na mendesak arachidonat dari membran sel dan
membentuk prostaglandin “baik” (tipe E1
dan E3). Oleh karena itu dianjurkan untuk
beberapa kali seminggu mengonsumsi ikan
berlemak seperti kembung (makril India),
salem, herring, sardencis dan tongkol.
Sayuran dan buah-buahan mengandung
banyak zat alamiah dengan khasiat antioksidan yang memperkuat sistem imun dan
menghambat pertumbuhan tumor, misalnya
vitamin C, E, karoten, lycopen dan zat-zat
indol. Sangat dianjurkan mengonsumsi sayuran, seperti brokoli, kembang kol, kol
hijau/putih, bayem, wortel, alfalfa, bawang
putih dan bit. Buah-buahan yang dianjurkan
yaitu arbai, abrikos, nenas, kiwi, sitrun,
grapefruit, tomat, paprika, papaya dan semangka. Sayuran sebaiknya dimakan dalam
keadaan segar sebagai lalap.
Serat nabati dalam diet juga mempunyai
peranan penting, sebab kekurangan serat
(dalam sayur-mayur, katul dan tepung
„whole grain“) dapat meningkatkan risiko
kanker, terutama kanker usus. Serat di dalam
usus menghisap air dan mengembang, isi
usus membesar, peristaltik distimulasi dan
pengeluarannya (tinja) diperlancar. Zat-zat
perombak makanan yang bersifat karsinogen,
seperti nitrosamin dan metabolit-metabolit
kolesterol “terperangkap“ dalam gumpalan
serat, sehingga tidak dapat diserap atau melakukan kerja buruknya terhadap dinding
usus.
Diperkirakan sekitar 40% dari kanker
usus dapat dihindari dengan diet yang kaya
akan serat nabati. Sejak lama telah diketahui
bahwa kasus kanker pada orang vegetarian
tidak begitu banyak.
Penanganan
Ada berbagai cara penanganan kanker, antara lain pembedahan, penyinaran, kemoterapi, hormon terapi, imuno terapi dan hipertermi. Sering kali cara-cara ini dikombinasi,
yaitu penanganan secara lokal dan sistemik
pada saat terdeteksi penyakit. Pembedahan
dan radiasi dapat mencapai penyembuhan lengkap (kuratif) bila dilakukan sedini
mungkin dan bila belum terjadi metastasis.
Kemoterapi dengan sitostatika dapat menyembuhkan hanya sejumlah kecil jenis
kanker, lihat uraian di bawah ini bagian c.
Pengobatan kanker yang sudah menyebar
pada umumnya hanya bersifat paliatif, yaitu
meringankan gejala tanpa dapat menyembuhkan penyakit.
Sitostatika, yaitu kelompok obat yang digunakan terhadap kanker didasarkan atas
penghentian mekanisme proliferasi sel, sehingga bersifat toksik bagi sel tumor maupun
sel normal, terutama sel sumsum tulang,
epitel saluran pencernaan dan folikel rambut
(rambut rontok). Selektivitas dari sitostatika
berdasar kenyataan bahwa sel kanker
membelah jauh lebih intensif daripada sel
jaringan normal.
Sebagian obat hanya efektif pada fase
tertentu dari siklus pembelahan sel (phasespecific drug), seperti zat anti metabolit, alkaloid vinca dan senyawa taksan. Sebagian
lain efektif pada seluruh siklus pembelahan
sel (cycle-specific drug), seperti penghambat
DNA, senyawa alkilasi, antibiotika dan hormon steroid.
Penerapan terapi hormone replacement di
Amerika menurun dengan drastis sesudah
diketahui ada risiko kanker payudara
yang meningkat.
a. Pembedahan untuk mengeluarkan tumor
secara radikal hanya dapat dilakukan
pada tumor tunggal yang belum menyebar, misalnya pada kanker kulit atau
payudara. Risikonya yaitu penyebaran
sel-sel tumor ke jaringan dan pembuluh
sekitarnya akibat pemotongan. Untuk
mengurangi kemungkinan ini adakalanya pre-operatif dilakukan radiasi untuk
sekadar merusak sel-sel kanker dan memperlunak keganasannya. Pasca bedah sering kali dilakukan radiasi atau kemoterapi untuk membasmi sisa-sisa sel
tumor yang mungkin masih tertinggal.
Di AS pembedahan demikian yaitu
prosedur standar.
b. Radiasi dengan sinar radioaktif (radioterapi) “membakar“ dan memusnahkan
sel-sel tumor dan bisa bersifat kuratif (a.l.
kanker kulit, oropharynx, cervix, vagina
dan prostat) atau paliatif (a.l. mengurangi rasa sakit misalnya pada metastasis
tulang, mengurangi sakit kepala akibat
meningkatnya tekanan intra-kranial pada
metastasis CNS). Sekarang ini pelaksanaannya dengan alat megavolt (linear
accelerator) 4-25MV, SL-25 dan yang termutakhir yaitu Racetrack Microtron
MM50, yang menggunakan sinar dengan
energi sangat tinggi (foton atau elektron). Alat-alat yang menggunakan kobal dari akhir tahun 1970-an sudah jarang dipakai lagi. Alat-alat modern
bersifat kurang merusak jaringan sehat
dan lebih efektif, karena dapat menembus tubuh lebih dalam. Lagi pula dengan perantaraan komputer bentuk dan
intensitas sinar dapat diubah secara terpimpin. Dosis radiasi dinyatakan dalam
satuan Gray (Gy). 1 Gray = 1 joule yang
diabsorpsi per kg jaringan; 1 centigray =
1 rad.
Radioterapi (dengan foton) yang konvensional, walaupun relatif murah diban-dingkan dengan pembedahan dan kemoterapi, tidak optimal karena dosis penyinaran untuk membunuh sel-sel tumor
terlalu merusak jaringan dan organ sehat
di sekitarnya. Perkembangan mutakhir
lainnya untuk terapi kanker didasarkan
atas pemakaian partikel-partikel proton
(terutama) dan ion (charged particle therapy) pada mana distribusi penyinaran
dapat diatur lebih cermat, yakni dosis
penyinaran rendah sebelum mengenai
tumor, lalu dosis tinggi terhadap sel-sel
tumor dan praktis nihil penyinaran di
belakang tumor. Dengan cara ini kerja
samping juga dapat dikurangi.43
* Radiasi intern (brachyterapi, IBU) menggunakan sumber radioaktif dua radioisotop:
iridium (192Ir) dan cesium (137Cs). Cara ini
memungkinkan radiasi di daerah tumor secara langsung “dari dalam“ dengan dosis
tinggi tanpa merugikan jaringan sekitarnya.
Ke dalam tumor dimasukkan (dengan pembiusan) tabung kecil yang lalu diisi dengan
elemen radioaktif tersebut. Brachyterapi sering kali dikombinasi dengan radiasi MM50.
c. Kemoterapi dengan sitostatika, juga bersama radioterapi, sering kali dilakukan
dengan berbagai tujuan, yaitu:
1. kuratif, untuk mencapai penyembuhan penyakit pada tumor-tumor yang
sangat peka bagi sitostatika. Untuk
meningkatkan efektivitas dan memperlambat terjadinya resistensi, biasanya dipakai kombiterapi dari tiga
onkolitika. Jenis-jenis tumor yang sekarang bisa disembuhkan masih belum banyak dan meliputi p. Hodgkin,
leukemia limfatis akut, limfoma nonHodgkin, kanker testis, chorion, retina
dan ginjal pada anak-anak(Wilms-tumor).
2. paliatif, untuk mengurangi keluhan
dan gejala yang berkaitan dengan stadium lanjut dari kanker tanpa menghambat proses penyakit. Untuk sementara massa tumor dapat diperkecil. Cara ini a.l. dipakai pada
pasien dengan kanker yang sudah
menyebar ke organ-organ lain (metastasis), misalnya pada kanker payudara dan paru (sel kecil), penyakit
Kahler dan leukemia kronis.
Pada anak-anak kemoterapi digunakan sebagai terapi primer karena radioterapi membawa risiko terhambatnya
pertumbuhan jaringan dan tulang. Keberatan terhadap semua sitostatika adalah sifatnya yang sangat toksik dan efek
sampingnya yang hebat.
d. Terapi hormon. Hormon dan antihormon
tertentu dipakai pada kanker yang
pertumbuhannya tergantung dari hormon, terutama senyawa-senyawa anti
estrogen (tamoksifen) pada kanker payudara dan endometrium, serta senyawa
anti androgen (flutamida, nilutamida)
pada kanker prostat..
e. Imunoterapi yaitu pengobatan gangguan maligne dengan stimulator sistem
imun, antara lain interferon, interleukine-2
atau LAK-cells. Zat-zat ini dinamakan
Biological Respons Modifiers (BRM)
dan berefek menstimulasi limfosit sitotoksik (natural killer cells = NKc) dan meningkatkan ekspresi antigen-antigen tertentu pada permukaan sel tumor. Cara
lain menggunakan vaksin, seperti vaksin
BCG dan antibodi monoklonal (MOABs)
terhadap tumor tertentu, yaitu kopi
identik dari suatu antibodi yang dibuat
in vitro. Lihat Bab 21, Obat rema, boks
Biologicals.
NK-cells termasuk kelompok limfosit
yang langsung dapat memusnahkan selsel asing tanpa reaksi antigen antibodi.
NK-cells dianggap sebagai sel-sel efektor
penting dalam ketahanan imun terhadap
tumor. Lihat selanjutnya Bab 49, Dasardasar imunologi.
f. Hipertermi yaitu penanganan tumor
dengan kalor sebagai terapi tambahan
(additional, adjuvant therapy) untuk memperkuat efek radiasi. Kalor dari 43°–44°
C bekerja mematikan langsung sel-sel
tumor, terutama dalam lingkungan asam
dan bila ada kekurangan oksigen (hypoxia), seperti halnya di lokasi tumor.
Karena teknis pemanasan saksama dalam waktu lama sulit sekali, hingga kini
khusus dipakai pada tumor di permukaan (kulit, payudara, kelenjar leher).
Penanganan melalui hipertermi sebelumnya kemoterapi membuat tumor lebih
rentan bagi obat kemo.
g. Genterapi. Inaktivasi dari gen-gen tertentu (misalnya gen supresor tumor p53)
berperan penting terhadap pertumbuhan
liar dari tumor. Pada hewan percobaan,
gen p53 sudah dapat dimasukkan ke
dalam sel-sel tumor dengan efek terhentinya pertumbuhan. Sekarang ini genterapi sedang dikembangkan di banyak
Pusat Riset Kanker dan yaitu pendekatan mutakhir penanganan kanker.
Dari kanker dibuat profil-DNAnya dan
ditentukan mutasi genetik mana yang
memicu sel kanker. Kemudian pasien
dapat diberi obat terhadap mutasi spesifik
itu. Sekarang ini sudah dipakai lebih
dari sepuluh obat yang semuanya khusus
bekerja terhadap mutasi kanker tertentu
dan beratus-ratus obat baru sedang
diselidiki. Obat-obat baru ini disebut
Monoclonal Antibodies (MOABs) dan
Tirosin kinase inhibitors (TKIs).
h. Terapi sel batang (stemcell therapy) masih
berada dalam tingkat eksperimental.
Prinsip dari penanganan regeneratif ini
terdiri atas menggantikan gen-gen cacat
yang menyebabkan tumor dengan gengen sehat melalui cara-cara khusus. Di
A.S. sedang dilakukan banyak riset di
bidang ini yang sampai saat ini belum
membuahkan hasil konkret. Banyak ilmuwan percaya bahwa terapi ini dalam
rentang waktu 10-30 tahun menjadi cara
penanganan kanker yang sangat penting.
Di bidang kardiovaskuler sudah diperoleh hasil baik dengan implantasi sel
batang sesudah infark jantung. Sumsum
tulang penderita disuntikkan ke dalam
arteri jantung, kemudian sel-sel batang
berkembang menjadi jaringan jantung
untuk menggantikan sel-sel mati (Orlando, 2003).
i. CAM (= Complementary & Alternative
Medicine)
Terapi komplementer & alternative, juga disebut NTTT (Non Toxic Tumor Therapy). Cara ini ditujukan untuk memusnahkan sel ganas dan terhadap metastasis
mikroskopis yang belum dapat dideteksi
dengan metode biasa. Terapi ini juga
untuk meniadakan atau mengurangi efek
samping dari terapi regular. Misalnya sebagai penanganan tambahan pada terapi
dengan sitostatika atau sebagai followup pembedahan dan radioterapi untuk
mengeliminasi sisa-sisa sel tumor yang
mungkin lolos (mikro-metastasis tersembunyi). Ternyata prosedur ini sangat berguna
sesudah pembedahan kanker payudara
dan kolon. Pada hakikatnya cara ini merupakan terapi diet, yang berdasar
diet dasar sehat seperti dianjurkan oleh
Dewan Gizi Nasional. Di samping itu juga
diberikan food supplement seperti vitamin dan mineral dalam dosis tinggi dan
zat-zat penghambat tumor yang terutama
ada dalam sayuran dan buah-buahan. Zat-zat alternatif ini terdiri dari zatzat yang memiliki sifat antioksidan kuat,
seperti senyawa-senyawa polifenol, indol,
monoterpen, katechin, enzim, flavonoida
dan karotenoida. ada banyak publikasi mengenai hasil penanganan ini untuk
meringankan gejala penyakit dan memperbaiki
kualitas hidup, dalam sejumlah kasus bahkan dengan efek menyembuhkan. Tetapi
secara resmi belum diterima oleh dunia
kedokteran, karena banyak prasangka
dan secara ilmiah belum dapat dibuktikan
dengan tuntas.
pemakaian obat-obat alternatif, termasuk rempah-rempah oleh penderita
kanker pada umumnya dianggap aman
dan tidak toksik. Tetapi beberapa suplemen ini dapat memengaruhi enzim sitokrom-P450 dan distribusi obat-obat, seperti P-glikoprotein.
Goey AK et al.; Herb-drug interactions
in oncology. Clin Pharmacol Ther.2014
apr;95(4)354-5.
Dasar-dasar terapi tambahan
Penanganan alternatif juga disebut metoda biologis, karena menggunakan zat-zat
alamiah (tumbuhan, enzim, vitamin) dan
sering kali bersifat empiris atau tradisional berdasar pengalaman rakyat. Cara
yang paling sering dipakai yaitu terapi
ortomolekular, terapi enzim dan fitoterapi
(terapi dengan tumbuhan)..
Terapi alternatif bertolak dari fakta bahwa
pasien kanker, yang kebanyakan sudah
berusia agak lanjut (di atas 55 tahun), sering
kali menderita kelemaham sistem imun. Hal
ini disebabkan oleh proses menua, pada saat
mana banyak fungsi organ semakin mundur
dan banyak proses berlangsung semakin
lambat. Misalnya aktivitas limfo-T dan NKcells sudah berkurang sehingga tidak mampu lagi mereparasi atau membasmi sel prekarsinom. Sel ini yaitu benih-benih sel
tumor yang DNA-nya cacat akibat berbagai sebab. Antioksidansia tubuh lansia untuk melindungi sel terhadap serangan radikal bebas juga berkurang (lihat Bab 53,
Vitamin-vitamin, boks Terapi ortomolekular
& antioksidansia). Begitu juga produksi enzim
(proteinase) tertentu yang berefek menghambat
perkembangan sel-sel pre-tumor berkurang.
* Suplemen diet. Untuk memperkuat sistem imun dan daya tahan, maka pada
terapi orthomolekular banyak dipakai
antioksidansia, yaitu dosis tinggi dari vitamin,
mineral dan bioflavonoida alamiah yang berefek
menetralisasi radikal bebas. Zat-zat ini tidak
termasuk golongan obat, tetapi yaitu
suplemen diet. Food supplements ini, juga
disebut “health food”, dapat dibeli bebas tanpa resep di semua negara, terkecuali sediaan
injeksinya.
Antioksidansia yang banyak dipakai
yaitu vitamin A, C dan E, mineral selenium
dan seng, flavon (kurkumin, genistein, ubikuinon, lycopen) dan sejumlah enzim (papain, bromelain, pankreatin). Yang lebih
jarang dipakai yaitu ekstrak timus dan
ekstrak Viscum album.
Di samping efek menstimulasi imunitas,
suplemen sering kali berefek menghilangkan
atau mengurangi gejala penyakit atau efek
samping obat, seperti rasa nyeri, mual dan
perasaan letih (efek paliatif). Kebaikan lain
yaitu senyawa-senyawa ini dalam dosis
yang dianjurkan hampir tidak menimbulkan
efek samping.
Perhatian! Perlu digarisbawahi bahwa
terapi alternatif kanker dengan antioksidansia tidak boleh dipakai tersendiri,tetapi
sebagai penanganan tambahan (suplemen)
di samping pengobatan regular oleh dokter
(onkolog/internis).
Juga dianjurkan untuk hanya menggunakan
suplemen dari pabrik terkenal, karena tidak
jarang isi kemasan tidak sesuai dengan
deklarasinya di atas etiket, khusus mengenai
zat aktif atau kadarnya
Diet. Di samping food supplement tersebut
di atas juga penting sekali bagi pasien kanker untuk mengikuti suatu diet tertentu.
Diet ini semula dikembangkan oleh seorang
dokter Belanda (dr.Moerman) dan kemudian
dimutakhirkan oleh internis Dr Houtsmuller.
Dua aturan terpenting dari diet ini yaitu
larangan makan daging dan banyak makan
sayuran.
a. Daging semua hewan menyusui dan
unggas serta produk-produknya, juga
ikan (yang tidak berlemak) dilarang, karena mengandung asam arachidonat, lihat
di atas (Pencegahan). Ikan berlemak
(kembung, makril, bandeng, salem, sardencis) tidak dilarang karena mengandung asam lemak tak-jenuh (omega3 =
n3). Kacang tanah dan minyaknya (oleum
arachidis) perlu dihindari karena kandungan arachidonatnya.
b. Sayuran dan buah-buahan dalam jumlah
besar, masing-masing sampai 200 g sehari dianjurkan. Juga makanan yang mengandung zat-zat alamiah dengan sifat
antioksidan, seperti flavonoida, polifenol,
karotenoida, terpenoida, protease-inhibitor dan enzim-enzim yang bekerja antitumor kuat
SEL-SEL BATANG DAN PENANGANAN REGENERATIF
Sel batang (stemcell) yaitu sel-sel muda (belum masak) yang ada dalam sumsum tulang dan
lain-lain organ/jaringan tubuh, juga ada dalam tali pusat. Sel-sel ini disebut adult stemcells (sel
batang dewasa) dan dapat dibedakan dengan embryonic stemcells yang diperoleh dari embryo. Sel
batang dewasa memiliki kemampuan terbatas, mis. sel batang otak dapat berkembang menjadi
sel-sel saraf, tetapi tidak menjadi misalnya sel hati, sedangkan sel-sel sumsum tulang hanya dapat
berkembang menjadi sel-sel darah.
Sebaliknya sel batang embrionik dapat diarahkan untuk berkembang menjadi hampir setiap tipe sel
(pluripotent). Proses pengarahan inilah yang menjadi tantangan besar bagi para ilmuwan, bagaimana
melalui kombinasi rumit dari faktor-faktor pertumbuhan, isyarat-isyarat kimia dan genetik,
mengarahkan diferensiasi dari sel-sel batang embrionik untuk berkembang menjadi misalnya sel
darah, sel otot jantung, tulang, jaringan hati atau kulit. Kesulitan besar yaitu kurang tersedianya
stemcells embrionik ini, yang sekarang hanya tersedia dari “sisa-sisa“ proses pembuahan tabung
reaksi (IVF, in vitro fertilization).
Penanganan regeneratif. Potensi dari sel-sel batang inilah yang yaitu dasar dari terapi
regeneratif, suatu revolusi medis, di mana organ dan jaringan yang sakit dapat direparasi atau diganti
dengan pengganti alamiah yang khusus dikembangkan untuk tujuannya (custommade), bukannya
dengan alat-alat mekanis seperti sendi-sendi dari logam titanium. Stemcells batang dapat membuka
era baru kedokteran di mana penyakit-penyakit yang mematikan dapat disembuhkan dengan
jaringan dan organ yang dibuat secara “sintetik”. Di kemudian hari sel-sel batang embrionik dapat
membantu para dokter untuk menangani misalnya diabetes tipe I dan kelumpuhan akibat cedera
tulang belakang (spina bifida).
Sumsum tulang dan darah dari tali pusat mengandung banyak sel batang yang dapat berkembang
menjadi sel-sel darah merah, sel-sel darah putih dan unsur-unsur sistem imun. Bila tranfusi
darah memberikan sel-sel darah yang hanya hidup untuk beberapa bulan, sel-sel batang ini dapat
“ditempatkan“ (settle) dalam tulang penderita yang membentuk sel-sel darah dan sel-sel imun untuk
sepanjang hidup. Sama halnya dengan implantasi organ, jaringan stemcell donor (patron) secara genetik
harus identik dengan sipenerima untuk menghindari penolakan oleh tubuh.
Terapi dengan sel batang di kemudian hari dapat ditujukan untuk beberapa jenis penyakit seperti
berikut:
— penyakit jantung: sel batang dari sumsum tulang yang di-injeksikan ke dalam arteri jantung
diperkirakan dapat memperbaiki fungsi jantung penderita serangan jantung dan gagal jantung;
— leukemia dan kanker: sel batang dari sumsum tulang dan darah tali pusat dapat dipakai terhadap
leukemia dan limfoma non-Hodgkin, kanker pankreas dan kanker ovarium;
— rheumatoid arthritis: sel batang dapat membantu memperbaiki tulang rawan yang aus;
— penyakit Parkinson: sel batang saraf dari pasien dapat diarahkan untuk menjadi sel-sel dewasa
yang memproduksi dopamin yang dibutuhkan bagi penyakit ini.
— diabetes tipe I: riset ditujukan cara bagaimana mengarahkan sel-sel batang embrionik untuk
menjadi sel-sel pulau Langerhans di pankreas untuk memproduksi insulin.
Pengetahuan dan riset mengenai sel batang embrionik telah dipelopori di Amerika Serikat, tetapi
berdasar pertimbangan keagamaan, etik dan moral telah menghambat perkembangannya, a.l.
ditentang keras oleh Presiden Bush. Di negeri Belanda berlaku suatu Hukum Embryo sejak tahun
2002 yang memperbolehkan riset dengan stemcells embrionik manusia hanya bila diperkirakan ada
harapan besar untuk mencapai penemuan-penemuan baru di bidang ilmu kedokteran yang tidak
dapat dicapai melalui cara lain.
Sebaliknya negara-negara seperti Inggeris dan beberapa negara Asia termasuk China, Korea dan
terutama Singapura berlomba-lomba untuk menjadi epicenter utama dari riset mengenai sel batang.
Banyak cara penanganan gangguan di dunia kedokteran didasarkan atas kelenturan
dan daya pemulihan dari tubuh sendiri.
Tetapi bila kerusakan suatu organ demikian
parahnya sehingga daya pemulihan sendiri
maupun obat-obat tidak dapat mengatasinya, maka transplantasi organ dapat menjadi
solusinya. Walaupun teknik pencangkokan
dan cara mengatasi penolakan (rejection)
sudah banyak kemajuan, tetapi prosedur ini
masih tetap yaitu penanganan yang
penuh risiko di samping langkanya organ
untuk transplantasi.
Oleh karena itu ditemukannya sel batang
(sel punca, stemcell) untuk dapat dipakai
dalam terapi membuat kita tidak lagi tergantung pada regenerasi tubuh sendiri, tetapi
kita memiliki alat pemulihannya di tangan
sendiri. Bila sel-sel ini dapat diarahkan dan
dimanipulasi untuk terapi regeneratif, banyak gangguan yang dewasa ini tidak dapat
ditangani, sekarang mendapatkan solusinya.
Ref. Vries, RGJ, Organen uit stamcellen?, Ned
Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A7096
B. SITOSTATIKA
Sitostatica atau onkolitica (Yun. kytos = sel,
stasis = berhenti, ongkos = benjolan, lysis = melarut) yaitu senyawa-senyawa yang dapat
menghentikan pertumbuhan yang pesat dari
sel-sel ganas (maligne).
Prinsip pemakaian nya yaitu untuk langsung merusak DNA (dan RNA) dari sel.
Senyawa-senyawa ini mematikan sel-sel dengan menstimulasi apoptosis.
Dosis dan jadwal kemoterapi terbatas pada daya tahan jaringan normal, terutama
jaringan yang berkembang pesat seperti sumsum tulang dan mukosa saluran cerna. Juga
tergantung dari farmakokinetika obat yang
dipakai dan afinitasnya terhadap jaringan
tertentu. Mekanisme khasiat terapeutik dari
obat-obat ini yaitu mencari dan memanfaatkan perbedaan antara sel normal dan
sel kanker serta khusus diarahkan pada
defek-defek genetik dari sel kanker (biologi
molekular). Dalam beberapa kasus sifat toksiknya terhadap sel normal dapat dikurangi
dengan misalnya pemberian faktor pertumbuhan (growth factor) seperti granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF).
Karena kebanyakan tumor dengan cepat
menimbulkan resistensi terhadap obat tunggal, maka dikembangkan prinsip kemoterapeutika intermiten dengan multi-drug, khususnya obat dengan mekanisme kerja yang
berlainan tanpa toksisitas yang tumpangtindih.
Siklus kemoterapi. Obat-obat ini diberikan
selama beberapa hari dan diseling dengan
istirahat beberapa minggu untuk memberi
kesempatan bagi jaringan normal tumbuh
kembali. Dengan demikian ada jarak antara
dua siklus kemoterapi untuk memberi waktu
restorasi jaringan normal.
Kombinasi dari tiga atau lebih sitostatika
sering kali dipakai , pada umumnya obat
dengan mekanisme dan titik kerja pada siklus
pertumbuhan sel tumor yang berlainan. Dengan demikian, mekanisme kerjanya saling
dipotensiasi dan timbulnya resistensi dihindari atau diperlambat. Begitu juga dosis masing-masing obat dapat dikurangi sehingga
efek toksik seluruhnya menjadi kurang
parah.
Misalnya terapi dengan kombinasi obat
MOPP (lih. di bawah) menghasilkan remisi
pada 80% dari penderita penyakit Hodgkin
dibandingkan dengan kurang dari 40% bila
masing-masing obat dipakai tersendiri.
Beberapa kombinasi terkenal yaitu :
• MOPP = mustin, oncovin (=vinkristin), prokarbazin dan prednisolon pada limfoma
non-Hodgkin yang bermetastasis;
• VMCP = vinkristin, melfelan, cisplatin dan
prednisolon pada myeloma;
• FAM = fluorurasil, adriamisin dan mitomisin
pada kanker lambung;
• CAF = siklofosfamida, adriamisin dan fluorourasilpada kanker payudara yang sudah
menyebar. Dahulu sering kali dipakai
CMF, dengan metotreksat sebagai pengganti adriamisin (= doksorubisin), tetapi
CAF ternyata lebih efektif;
• VAD = vinkristin , adriamisin dan deksametason pada penyakit Kahler (multiple myeloma).
* Terapi intermitten (selang seling) dari kom -
binasi beberapa obat dengan dosis tinggi
kerap kali memberikan hasil yang lebih
baik daripada terapi terus-menerus dengan
hanya satu obat. Lagipula mengurangi efek
imunosupresif dan toksisitas. Antara dua
kur diadakan istirahat 2-3 minggu untuk
memungkinkan penyembuhan sel normal
dan sistem imun yang telah tertekan. Sebaliknya, selama masa itu kebanyakan sel
tumor yang membelah agak lambat, belum
menjadi normal kembali.
Efek samping umum berupa gejala-gejala
akibat dihambatnya fungsi sel normal yang
tumbuh pesat, seperti juga kebanyakan jenis
sel tumor, yaitu:
a. myelosupresi, depresi sumsum tulang
dengan efek gangguan darah (leukopenia,
agranulositosis, anemia, trombositopenia dan
lain-lain). Penekanan pembentukan sel
darah merah, sel darah putih dan pelat
darah timbul sebagai efek samping dari
kebanyakan sitostatika yang juga tergantung dari dosisnya, Transfusi darah
atau pelat darah dapat dilakukan untuk
mengatasi anemia dan trombositopenia,
walaupun transfusi lekosit belum berhasil
dengan baik.
b. mukositis, perusakan mukosa mulut
(luka-luka, stomatitis) dan lambung-usus
(mual, muntah, diare). Mual dan muntah
terutama timbul sebagai efek samping
dari sitostatika senyawa platina dan doksorubisin. Untuk mengatasi efek-efek
ini dapat dipakai antiemetika seperti
metoklopramida, domperidon atau 5-HT3
antagonis-serotonin (ondansetron, granisetron), sering kali dikombinasi dengan
deksametason.
c. rontok rambut reversibel akibat perusakan kandung/folikel rambut oleh kebanyakan sitostatika, yang sedapat mungkin dihindari dengan pemilihan obat
tertentu.
d. imunosupresi, penekanan sistem imun
yang berakibat peningkatan risiko bagi
berbagai jenis infeksi terutama bakteri
dan jamur yang sering kali bersumber
dari flora lambung-usus. Pada keadaan
gawat perlu segera ditangani intravena
dengan antibiotika berspektrum luas.
e. karsinogen, yaitu obat sendiri dapat
mengakibatkan kanker pada waktu jangka panjang, akibat sifat mutagen terhadap
DNA, khususnya leukemia akut akibat
obat-obat alkilasi. Sifat mutagenik dari
sitostatika dapat menimbulkan kanker
sekunder, terutama leukemia akut, walaupun efek samping jangka panjang
ini jarang timbul. Sitostatika yang dapat
menimbulkan kanker sekunder yaitu
zat-zat alkilasi (siklofosfamida), penghambat topoisomerase II (epipodofilotoksin-induced leukemia), antrasiklin (doksorubisin) dan antrasendion (mitoksantron).
f. nefrotoksik, yaitu kerusakan ginjal akibat pengendapan kristal asam urat. Pada
pemusnahan sel tumor dalam jumlah
besar dengan pesat, dibebaskan zat-zat
purin dan pirimidin yang dirombak menjadi asam urat. Pengendapan dapat dihindari dengan obat pencegah encok
alopurinol, yang menghambat pembentukan asam urat, juga dengan membuat urin alkalis dengan natriumbikarbonat di samping minum banyak air.
Nefrotoksisitas ini terutama dapat ditimbulkan oleh sitostatika senyawa platina
(terkecuali karboplatin), metotreksat dan
ifosfamida.
g. gonadotoksik, yaitu mengurangi jumlah
sel kelenjar kelamin (gameto-genesis) dengan akibat hilangnya libido, kemandulan permanen pada pria dan keguguran.
Sterilitas dengan kemungkinan permanen dapat disebabkan oleh terutama zatzat alkilasi.
Oleh karena efek-efek samping yang dahsyat
itu, selama terapi selalu dilakukan pemantauan
darah setiap minggu dan pasien harus waspada
terhadap infeksi.
Selainnya efek samping umum tersebut
di atas, ada juga efek samping yang
berkaitan dengan masing-masing obat (drugspecific) yang akan dibicarakan pada zat-zat
tersendiri, tetapi secara singkat dapat disebutkan sebagai berikut.
– kardiotoksik, mis. antrasiklin (doksorubisin, daunorubisin)
pulmonary toksik, misalnya bleomisin
– neurotoksik, misalnya senyawa platina,
alkaloid vinca, taksan (paklitaksel, dosetaksel)
– dermatoksik, misalnya 5-fluorourasil dapat menimbulkan dermatitis
Wanita hamil muda tidak boleh diberikan
sitostatika, karena bersifat mutagen dan
teratogen.
Resistensi. Salah satu hambatan utama
dari terapi kanker dengan sitostatika yaitu
timbulnya resistensi. Beberapa jenis tumor,
seperti penyakit Hodgkin dan leukemia
akut anak-anak, memiliki kecenderungan
resistensi rendah terhadap sitostatika dan
biasanya dapat disembuhkan. Tetapi ada
pula jenis kanker, seperti melanoma (kanker
kulit ganas) yang sejak semula sudah resisten
terhadap kemoterapi. Diperkirakan bahwa
kebanyakan timbulnya resistensi disebabkan
oleh mutasi genetik dan menjadi lebih nyata
dengan meningkatnya jumlah sel tumor.
Ternyata bahwa sitostatika sendiri dapat
meningkatkan kecenderungan resistensi
tersebut.
Seperti telah disinggung di atas, resistensi
dapat dihindari dengan menggunakan kombinasi dari 2 sampai 4 sitostatika.
Obat-obat tambahan. Untuk menunjang
efek sitostatika sering kali diberikan suatu
kortikoid, biasanya prednison atau deksametason. Untuk menghindari efek samping
mual dan muntah yang sering kali menyertai terapi, sebagai prosedur standar diberikan
juga suatu obat antiemetik.
Antiemetika digolongkan sesuai afinitasnya terhadap letaknya reseptor-reseptor dari
neurotransmitter. Misalnya metoklopramid
suatu antagonis dopamin, bermanfaat terhadap mual dan muntah akibat stasis di bagian
atas saluran pencernaan atau pada metastasis
kanker hati. Tetapi obat ini harus dihindari
bila ada penyumbatan di usus karena
akan memacu peristaltik.
Antiemetika pilihan pertama terhadap
muntah akibat obat-obat atau gangguan metabolisme yaitu yang bekerja sentral seperti senyawa fenotiazin (prokhlorperazin, siklizin) atau antagonis dopamin (butirofenon,
haloperidol). Sebaiknya dan jauh lebih efektif
bila anti emetika (seperti juga analgetika)
diberikan sesuai jadwal tertentu, daripada
menurut kebutuhan.
Perkembangan baru
Dalam 25 tahun terakhir telah dicapai banyak
kemajuan dalam pengetahuan tentang proses
timbulnya kanker, khususnya mengenai dasar
molekular dari terbentuknya sel-sel kanker,
yang berkaitan dengan kerusakan-kerusakan
DNA. Pengetahuan baru mengenai biologi
kanker menjurus diketemukannya sasaransasaran (targets) spesifik yang sama sekali
baru pada sel kanker, misalnya reseptor Faktor Pertumbuhan, defek pada reparasi DNA
dan jalurnya kematian sel. Hal ini yaitu
dasar strategi pencarian dan pengembangan
obat-obat baru terhadap cancer-specific targets.
Walaupun obat yang diarahkan secara molekular (molecularly targeted drugs) ini memberikan hasil memuaskan pada jenis-jenis
kanker tertentu, pemakaian kombinasi dari
obat-obat ini dan sitostatika masih diperlukan. Alasannya yaitu bahwa targeted drugs
yang yaitu antibodi monoklonal bila
diberikan sebagai obat tunggal memberikan
hasil kurang efektif terhadap solid tumors.
Tetapi bila dikombinasi dengan obat-obat
sitotoksik dan diberikan pada fase dini dari
penyakit, hasilnya sangat baik, misalnya
trastuzumab (Herceptin) dan bevacizumab
(Avastin) (Romond et al.)44. Alasan lain ialah bahwa targeted drugs bantu mengatasi
resistensi terhadap sitostatika dengan memperbaiki aliran darah melalui penghambatan angiogenesis dan menunjang apoptosis
(Batchelor et al.; 2007)45. Di Amerika sedang
dilakukan percobaan klinik terhadap ± 400
obat kanker dari 178 perusahaan farmasi.
Banyak obat baru di delapan tahun terakhir
telah dikembangkan antara lain temsirolimus dan sunitinib terhadap kanker ginjal
terminal dan lapatinib terhadap kanker payudara lanjut(NTvG 2006;150:1473).
Akhir-akhir ini telah dikembangkan sistem carrier koloidal bagi obat-obat tumor
untuk meningkatkan efektivitas sambil mengurangi efek sampingnya, yang disebut
nano-medicines (nanobullets). Lain keuntungan dari nano-medicals yaitu dapat
melindungi jaringan sehat terhadap obat,
mengurangi interaksi dengan protein plasma
untuk memperbaiki waktu sirkulasi obat dan
kemungkinan untuk memberikan beberapa
obat pada saat yang bersamaan sebagai terapi
kombinasi dan dikembangkannya sistem
yang mengandung bahan kontras disamping
obat untuk dapat mengikuti jalannya obat
melalui teknik imaging (theranostics).
Jain RK et al., Delivering nanomedicines
to solid tumors. Nat Rev Clin Oncol. 2010
nov.7(11):653-4
Davis ME et al., Nanoparticle therapeutics: an
emerging treatment modality for cancer. Nat
Rev Drug Discov. 2008 sep.7(9):77182.
Bertrand M. et al., Cancer nanotechnology:The
impact of passive and active targeting in the
area of modern cancer biologyl. Adv Drug
Deliv Rev. 2014 feb.66C:2-25
“Targeted therapy” strategy
Untuk tujuan ini dikembangkan molekulmolekul biologik besar yang dikenal sebagai
antibodi monoklonal atau Mabs-protein untuk mengikat pada sasaran tertentu dengan
kekhususan (specificity) yang tinggi. Dengan
demikian sistem imun pasien akan dipicu
untuk menyerang kanker atau menghindari
perkembangan tumor melalui perintangan/
blokade reseptor–reseptor sel inti. Lihat Bab
21 Analgetika Antiradang, Boks Biologicals.
Obat pertama yang disintesis melalui
bioengineering demikian yaitu Herceptin
(trastuzumab, 1998) terhadap kanker buah dada yang bekerja melalui perintangan reseptor human epidermal growth factor (HER2)
yang mengatur pertumbuhan sel. Protein ini
menjadi biomarker penting bagi penyakit
tersebut.
Obat monoklonal antibodi manusia lain
yang mencapai “blockbuster status” yaitu
Humira (adalimumab) terhadap artritis rematoid.
Cara lain (komplementer) yaitu penggunaan senyawa-senyawa sintetik kecil yang
diarahkan terhadap protein spesifik penyebab kanker sebagai akibat dari gen yang menyimpang (“oncogenes”). Sebagai contoh
dari molekul demikian yaitu Gleevec (imatinib mesylate) terhadap kanker leukemia
myeloid kronik (CML) dan kanker gastrointestinal (GIST). Gleevec yaitu obat pertama (2001) dalam kelompoknya yang bekerja melalui perintangan enzim tertentu
yang menyebabkan proliferasi sel.
Pengertian mengenai siklus hidup sel kanker juga yaitu hal penting pada penggunaan sitostatika yang rasional, khususnya mengenai efek merusak DNA yang merupakan mekanisme kerja dari kebanyakan
sitostatika. Stadium mitosis pada siklus
kehidupan sel yaitu saat yang paling
rentan terhadap kemoterapeutika, misalnya
limfoma dan leukemia memiliki persentase
tinggi dari sel-sel yang bermitosis dan oleh
karena itu sangat peka terhadap sitostatika.
Hal yang sama berlaku bagi jaringan normal yang berproliferasi dengan cepat, seperti folikel rambut dan sumsum tulang.
Sebaliknya tumor yang tumbuh lambat kurang responsif terhadap obat-obat yang cyclespecific, misalnya kanker kolon dan non-small
cel lung cancer.
Banyak sitostatika baru telah dikembangkan dengan mekanisme kerja yang berlainan, seperti topoisomerase-inhibitors (etoposida, topotecan, irinotecan) dan zat antimetabolit (gemsitabin, kapesitabin). Topoisomerase
yaitu enzim yang dibutuhkan untuk membuka gulungan molekul DNA.
Sejak beberapa tahun telah diselidiki zatzat antiangiogenesik, yaitu zat-zat yang berkhasiat mencegah sel-sel tumor membentuk pembuluh darah baru untuk memberikannya oksigen dan zat gizi. Talidomida
berkhasiat demikian, tetapi terlampau toksik.
Dua obat alternatif yang juga memiliki sifat
ini yaitu genistein dari kedelai dan turahiu
(tulang rawan ikan hiu).
Juga diketemukan antiemetika yang lebih
efektif misalnya ondansetron dan epoietin
di samping faktor-faktor pertumbuhan
darah yang memungkinkan pentakaran
sitostatika lebih tinggi.Tetapi sayang sekali
bahwa semua ikhtiar dari 25 tahun lalu tidak
menghasilkan lebih banyak penyembuhan
dan penurunan mortalitas penyakit kanker, berlainan dengan hasil penelitian terhadap
penyakit jantung.
Penggolongan
berdasar mekanisme kerjanya, obat-obat
anti tumor pada umumnya dibagi dalam
empat golongan besar sebagai berikut, yang
berturut-turut akan dibahas lebih mendalam.
A. Sitostatika
1. Zat alkilasi: nitrogen-mustard, prokarbazin, tiotepa, busulfan
2. Antimetabolit: antagonis folat, antagonis
pirimidin dan antagonis purin
3. Antimitotika: alkaloid vinka, taksan dan
epotilones
4. Antibiotika: derivat antrasiklin, bleomisin, mitomisin
5. Topo-isomerase inhibitors: irinotekan
dan etoposida
6. Lainnya: asparaginase, cisplatin, hidroksikarbamida
B. Imunomodulansia
C. Hormon dan antihormon
D. Obat alternatif (CAM)
A. SITOSTATIKA
A1. ZAT ALKILASI
Berkhasiat kuat terhadap sel-sel yang sedang
membelah. Efek ini berdasar gugus alkil,
yang sangat reaktif dan menyebabkan crosslinking (saling mengikat) antara rantai-rantai DNA di dalam inti sel. Dengan demikian penggandaan DNA terganggu dan pembelahan sel dihambat. Khasiat sitotoksik dan
mutagen ini terutama ditujukan terhadap sel
yang membelah dengan pesat, seperti sel-sel
kanker di sistem limfe. Namun, obat-obat ini
juga “merugikan” sumsum tulang, mukosa
dari saluran pencernaan, sel-sel kelamin (sterilitas pria) dan janin muda (abortus). Selain itu, obat-obat ini pada prinsipnya juga
bersifat karsinogen dan dapat mengakibatkan leukemia (non-lymphocytic) akut!
Obat-obat terpenting dari golongan ini
yaitu klormetin (nitrogen-mustard) dan turunannya klorambusil, melfelan, siklofosfamida dan ifosfamida. Di dalam tubuh semuanya diubah menjadi senyawa etilenimin
(lihat rumus bangun), yang membentuk
ion-karbonium dengan muatan positif dan
mengalkilasi DNA. Busulfan dan thiotepa
(Ledertepa) juga termasuk kelompok ini.
A1a. Klormetin: mustin, nitrogen-mustard.
Sitostatikum pertama ini (1946) terutama
dipakai pada limfoma akut (penyakit
Hodgkin) dengan efek cepat sekali. Kerjanya
sangat singkat karena di dalam darah akan
terurai dalam beberapa menit.
Efek samping muntah-muntah hebat (lamanya sampai 8 jam) juga diare, pusing, nyeri
kepala dan produksi ludah berlebihan. Karena obat bersifat sangat merangsang pada
tempat injeksi dapat terjadi peradangan
hebat dengan lepuh-lepuh. Efek penekanan
pada sumsum tulang biasanya baru nyata
sesudah 2-3 minggu.
Dosis: i.v. 0,1-0,4 mg/kg bobot badan selama 4 hari (garam HCl).
A1b. Klorambusil (Leukeran) yaitu derivat
aromatik dengan khasiat dan pemakaian
sama, tetapi dapat dipakai per oral. Efeknya lebih lambat dan efek samping lebih
ringan. Khusus dipakai terhadap Chronic
Lymfocytic Leukemia (CLL), tetapi penggunaannya sudah terdesak oleh fludarabin dan
siklofosfamid. Obat ini juga dipakai pada
kanker payudara, ovarium dan testis, sering
kali dalam kombinasi dengan sitostatika lain.
Dosis: oral 5 - 20 mg sehari selama 2-3 minggu
dan diselang istirahat 4 minggu.
A1c. Melfalan (Alkeran) yaitu derivat fenilalanin yang efek kerjanya jauh lebih panjang,
±6 jam. Obat ini banyak dipakai pada
suatu jenis kanker sumsum (myeloma, penyakit
Kahler).
Efek samping terutama bersifat hematologik,
antara lain leukemia akut dan yang terpenting yaitu depresi sumsum tulang. Mual
dan muntah lebih jarang terjadi, begitu juga
rontok rambut berkurang.
Karena absorpsinya pada pemakaian peroral tidak konsisten, maka kebanyakan kali
diberikan melalui infus intravena.Dosis: oral 0,2-10 mg/kg selama 4-6 hari,
sesudah 6 minggu kur diulang. Biasanya dikombinasi dengan deksamethason atau talidomid.
A1d. Siklofosfamid (Endoxan, Cytoxan) merupakan turunan dengan cincin fosfat (1957)
yang baru menjadi aktif sesudah dioksidasi
di hati menjadi metabolitnya a.l. akrolein,
yang dapat mengakibatkan haemorrhagic
cystitis serius. Obat ini juga dipakai pada
myeloma dan leukemia limfatis, biasanya dalam
kombinasi dengan vinkristin dan prednisolon
(kur COP) atau bersama adriamisin/MTX
dan fluorurasil (kur CAF/CMF) pada kanker
payudara dan ovarium. Atau dapat juga
dikombinasi dengan cisplatin pada kanker
ovarium. Siklofosfamid juga yaitu
komponen penting dari kombinasi yang efektif terhadap penyakit non-Hodgkin. Efeknya
mulai tampak sesudah beberapa minggu.
Siklofosfamid juga berkhasiat imunosupresif
kuat, artinya dapat menekan sistem imun
tubuh, antara lain pembentukan antibodies
(lihat Bab 50, Sera dan Vaksin). Oleh karena
itu, obat ini juga dipakai pada transplantasi organ untuk menghindari penolakan
oleh tubuh dan pada penyakit auto-imun
seperti rheumatoid arthritis. Pada pemakaian
terhadap penyakit-penyakit non-neoplastik
harus diwaspadai toksisitas akutnya serta
kemungkinan timbulnya sterilitas, efek teratogen dan leukemia.
Efek samping. Selain supresi sumsum, obat
ini hampir selalu menimbulkan rontoknya
rambut (reversibel). Kadang-kadang terjadi
radang mukosa kandung kemih dengan perdarahan (akibat metabolitnya). Untuk menghindari hal itu pasien perlu minum banyak
air pada pagi hari agar metabolit nefrotoksik
tersebut sudah diekskresi sebelum malam
hari, tetapi intoksikasi air harus diwaspadai
juga karena hidratasi yang kuat ini.
Dosis: oral 50 - 200 mg sehari setiap 7-14
hari, i.v. 10-15 mg/kg/hari setiap 3-7 hari.
A1e. Ifosfamida (Holoxan, Ifex) yaitu analog
dari siklofosfamida dengan khasiat dan
pemakaian sama (1970). Juga dipakai
terhadap kanker buah zakar.
Efek samping yang parah yaitu toksisitas
terhadap susunan saraf pusat (halusinasi,
koma) dan terhadap kandung kemih, sama
dengan siklofosfamida dengan penanggulangan yang juga sama.
Dosis: i.v. 50-60 mg/kg/hari selama 2-3
hari, kur diulang sesudah 3-4 minggu.
A1f. Busulfan (Myleran)
Senyawa alkilsulfonat ini berkhasiat
myelo-selektif (terhadap sel sumsum tulang) dan sebelum adanya imatinib mesilat
(Gleevec) yaitu obat pilihan pertama
untuk menekan produksi lekosit pada leukemia myeloid kronis (CML).Tercatat kasus
remisi 80-90%.
Efek samping terpentingnya supresi sumsum yang hebat dan berlangsung lama.
Dosis: oral 3-4 mg/hari selama 12-20 minggu, pemeliharaan 0,5-2 mg sehari.
A1g. Klorambusil
Khusus dipakai terhadap limfositik leukemia kronis (CLL), tetapi sudah terdesak
oleh fludarabin dan siklofosfamida. Sitotoksisitasnya terhadap a.l. sumsum tulang sama
dengan senyawa nitrogen mustard lainnya,
Dosis: permulaan sehari 0,1-0,2 mg/kg selama 3-6 minggu.
A1h. Bendamustin
dipakai terhadap limfositik leukemia kronis (CLL) dan limfoma non-Hodgkin.
A2. ANTI METABOLIT
Dapat dibagi dalam 3 kelompok, yaitu:
– antagonis asam folat: metotreksat, merkaptopurin
– antagonis pirimidin: 5-fluorourasil, sitarabin, gemsitabin dan kapesitabin
– antagonis purin: 6-merkaptopurin dan
6-tioguanin, yang kedua-duanya khusus
dipakai terhadap leukemia akut.
Obat-obat ini juga mengintervensi sintesis
DNA, tetapi dengan jalan antagonisme saingan. Rumus kimiawinya mirip sekali rumus
beberapa metabolit tertentu yang penting
bagi fisiologi sel, yaitu asam folat, purin
dan pirimidin. Dalam sistem enzim obat- obat ini menduduki tempat metabolit tersebut tanpa mengambil alih fungsinya, sehingga sintesis DNA atau RNA gagal dan
perbanyakan sel terhenti. Obatnya sendiri
tidak bersifat sitotoksik. Semua obat ini juga
berkhasiat imunosupresif dan khususnya
azatioprin banyak dipakai pada transplantasi organ (bersama sikloserin). Semua
obat ini yaitu pro-drugs, yang baru
menjadi metabolit aktif sesudah diubah di
dalam hati.
Gemsitabin (Gemzar, 1995) dipakai pada kanker paru (non-sel kecil) dan pankreas
yang sudah menyebar. Kapesitabin (Xeloda,
1998) terutama dipakai intravena atau
oral pada kanker kolon, dikombinasi dengan
5-FU dan asam folinat. Juga per oral pada
kanker payudara dengan metastasis, sebagai
zat tunggal atau bersama docetaxol, dengan
dosis 2 dd 150 – 500 mg ½ jam a.c. selama
2 minggu dan istirahat 1 minggu (Ph Wkbl
2002;137:705,709). Obat tumor kolorektal
(i.v.) lainnya yaitu irinotekan.
A2a. Metotreksat: MTX, Farmitrexat, Ledertrexat
Derivat pteridin ini (1954), suatu antagonis
folat, menghambat reduksi asam folat menjadi tetrahydrofolic acid (THFA) melalui pengikatan pada enzim reduktase. THFA penting
sekali bagi sintesis DNA dan pembelahan
sel. Metotreksat yaitu sitostatikum pertama
(antifolat kemoterapi) yang efektif pada leukemia limfe akut dan kanker korion yang
sudah tersebar dengan sekitar 80% penyembuhan. Selain itu, metotreksat dalam dosis
tinggi juga banyak dipakai pada berbagai jenis kanker lainnya sebagai terapi kombinasi dengan asam folinat untuk menghindari efek-efek sampingnya yang hebat (lihat Bab 39, Hemopoietika). Karena asam
folat dan turunannya bersifat polar, maka
sulit menembus sawar darah-otak (bloodbrain barrier). Oleh karena itu telah disintesis senyawa yang lipid soluble seperti
trimetreksat (Neutrexin) terhadap Pneumocystis carinii, suatu penyakit infeksi hebat
pada penderita AIDS.
Mekanisme kerja dari antagonis folat terutama efektif terhadap sel-sel yang berproliferasi cepat, seperti epitel saluran cerna dan
sumsum tulang.Oleh karena itu efektivitasnya
hanya parsial terhadap sel tumor, sama
seperti kebanyakan anti metabolit lainnya.
Antagonis folat bersifat toksik terhadap
janin yang sedang berkembang. Sangat efektif sebagai abortivum pada trimester pertama
kehamilan, bila dipakai bersamaan dengan
misoprostol, suatu analog prostaglandin
(Hausknecht, 1995)46.
Di samping khasiat sitostatik, dalam dosis rendah MTX juga bersifat antiradang.
Oleh karena itu obat ini dipakai pada
terapi psoriasis (kulit bersisik) yang ditandai
pertumbuhan abnormal pesat dari sel-sel epidermis kulit. Juga dipakai pada rematik
parah yang tidak dapat dikendalikan oleh
obat slow-acting (lihat Bab 21, Analgetika anti
radang). Adakalanya obat ini juga digunakan sebagai terapi pemeliharaan pada penyakit radang usus kronis, seperti colitis dan
penyakit Crohn.
Efek samping utamanya depresi sumsum
tulang (leukopenia, trombositopenia), yang terutama hebat pada dosis di atas 25-30 mg.
Selain itu juga timbul kerusakan mukosa
mulut (stomatitis) dan saluran pencernaan,
tetapi jarang timbul perasaan lelah, rontok
rambut dan demam. Efek toksiknya, terkecuali neurotoksisitas, dapat diatasi dengan
leukovorin, suatu koenzim folat.
Dosis: pada kanker tergantung dari jenisnya
dan keadaan pasien: oral 5-30 mg sehari
selama 5 hari. sesudah istirahat 2-3 minggu
kur dapat diulang 3-5 kali. Tablet tidak boleh
diminum bersamaan dengan susu.
Psoriasis dan rema: oral, i.m. atau i.v. 15-25
mg seminggu. Imunosupresi pada dosis rendah ini bersifat ringan, tetapi perlu monitoring darah secara teratur. pemakaian kronis
terhadap psoriasis atau rema dapat menimbulkan keracunan hati, sehingga pemberiannya harus dihentikan.
A2b. Merkaptopurin: Puri-Nethol.
Derivat thiol dari purin ini (1953) berkhasiat
sitostatik berdasar penghambatan sintesis
purin dan DNA di sel-sel yang tumbuh pesat.
Terutama dipakai terhadap leukemia akut
pada anak-anak, juga apabila MTX atau zat
alkilasi tidak aktif (lagi). Resorpsi dari usus ±50% dengan BA 5-37%.
Di dalam sel merkaptopurin diubah menjadi
dua metabolit aktif, yang dalam hati sebagian
diuraikan oleh enzim ksantinoksidase menjadi
tiourat inaktif. Penguraian ini diperlambat
oleh perintang enzim obat encok allopurinol
sehingga daya kerjanya diperpanjang. Masa
paruhnya ±90 menit.
Efek sampingnya sama dengan MTX, juga
merusak hati (icterus). Monitoring darah juga
perlu dilakukan.
Dosis: anak-anak oral 2,5 mg/kg sehari.
* Azathiopri (Imuran) yaitu derivat imidazolil purin (1963) yang dalam tubuh dirombak
menjadi merkaptopurin. Obat ini banyak
dipakai sebagai obat imunosupresif pada transplantasi organ untuk memperkecil
risiko penolakan oleh sistem imun penerima.
Begitu pula pada penyakit auto-imun, ketika
sistem imun kacau dan antibodi menyerang
jaringan dan organ sendiri. Contoh penyakit
ini antara lain rema, diabetes pada anak-anak,
lupus erythematodes (LE), multiple sclerosis
(MS), myasthenia gravis (MG), sindrom Syögren,
sclerodermia, colitis dan M. Crohn.
Dosis: oral 1-4 mg/kg sehari, terhadap rema
1-3 mg/kg sehari.
A2c. Fluorurasil: 5-FU, Efudix.
Derivat pirimidin ini (1962) merintangi
sintesis DNA melalui proses saingan dengan pirimidin. Karena absorpsinya pada
pemberian oral tidak lengkap, maka diberikan parenteral. Banyak dipakai sebagai
antagonis pirimidin terhadap metastasis
tumor payudara, usus besar dan poros
usus (rektum), juga dari lambung, hati dan
pankreas. Efektivitasnya diperkuat (20-30%)
bila terapi dikombinasi dengan misalnya
siklofosfamid dan adriamisin/MTX (kur CAF/
CMF) atau dengan adriamisin dan mitomisin
(kurFAM). Kombinasi dengan leukovorin
dan oksaliplatin atau irinotekan bagi penderita kanker kolorektal. pemakaian dermal
sebagai krem 5% pada kanker kulit dan
pertandukan abnormal (keratosis, Efudix).
Efek sampingnya hampir sama dengan MTX
dan merkaptopurin, bercirikan myelosupresi,
anoreksia, mual dan diare.
Dosis: 10-15 mg/kg intravena selama 4-6
hari.
* Cytarabine (Cytosar-U, Alexan, Ara-C) adalah derivat obat virus idoksuridin yang berkhasiat virustatik di samping efek sitostatik
(1969).
Obat ini yaitu satu-satunya obat
terpenting dan paling efektif untuk menginduksi dan mempertahankan remisi pada
leukemia akut tertentu (AML). Kerjanya
hanja singkat ±20 menit (t1/2= 10 menit).
Efek samping terdiri dari depresi kuat
sumsum tulang yang berakibat leukopenia,
trombositopenia dan anemia serius akut.
Dosis: infus intravena 100-200 mg setiap
5 hari, biasanya dikombinasi dengan suatu
antagonis pirimidin lain, misalnya tioguanin(Lanvis).
* Capecitabine (Xeloda) yaitu prodrug
dari 5-FU dan diberikan peroral terhadap
kanker payudara dan kolorektal yang sudah
bermetastasis. Terapi kombinasi memberikan
hasil lebih efektif, misalnya dengan oksaliplatin atau irinotekan terhadap kanker
kolorektal dan yaitu terapi standar
pilihan pertama.
Efek samping khusus dari capecitabine disebut “hand-foot” sindrom dan bercirikan eritema, nyeri dan peka pada kaki tangan bila
disentuh, sehingga dosisnya harus dikurangi
atau pemakaian nya dihentikan. Efek
samping lainnya sama dengan 5-FU, yaitu
diare dan depresi sumsum tulang.
* Gemcitabine (Gemzar, dFdC) yaitu obat
kanker penting terhadap kanker p
