ankreas,
paru, indung telur dan kandung kemih yang
telah bermetastasis. Diberikan sebagai infus
intravena.
Efek samping utamanya depresi sumsum
tulang.
A3. ANTIMITOTIKA
Zat-zat ini menghindari pembelahan sel pada
metafasis (tingkat kedua dari mitosis), berarti
merintangi pembelahan inti, seperti obat
encok kolkisin. Berlainan dengan zat alkilasi
–yang juga merintangi pembelahan inti me- lalui gangguan pembelahan kromosom-antimitotika mencegah masuknya belahan kromosom itu ke dalam anak inti. Obat-obat yang
sekarang dipakai yaitu hasil tumbuhan,
yakni alkaloid Vinca (vinblastin, vinkristin
dan derivat semi sintetiknya vindesin), podofilin (serta derivat-derivatnya etoposida dan
tenoposida) dan kelompok taksan(paklitaksel,
dosetaksel).
Alkaloid Vinca efektif terhadap kanker
darah (leukemia, limfoma), kanker payudara
dan paru, zat-zat taksan terhadap kanker
indung telur, payudara dan paru. Sejak
beberapa tahun ada kelompok senyawa baru yang dinamakan zat-zat epotilon
(iksabepilon), yang dipakai terhadap
kanker payudara yang telah bermetastasis.
A3a. Vinblastin: Erbablas, Velbe, Velban
Alkaloid ini, bersama derivatnya vinkristin, diperoleh dari Vinca rosea (Catharanthus
roseus atau periwinkle, sejenis kembang serdadu) (1960). Obat ini banyak digunakan pada berbagai limfoma (M. Hodgkin
dan non-Hodgkin) dengan efektivitas tinggi
(sampai 80%) dan sering kali menghasilkan
penyembuhan tuntas. Sebagai terapi kombinasi biasanya dengan bleomisin dan cisplatin terhadap tumor testis yang telah bermetastasis, atau dengan doksorubisin dan/atau
prednisolon terhadap penyakit Hodgkin).
Obat ini juga dipakai pada kanker payudara (vinorelbine) dan Kaposi sarkoma.
Efek samping terutama berdasar myelosupresi kuat, terutama leukopenia yang biasanya hilang sesudah satu minggu. Lagi pula
perasaan lelah, mual, muntah dan demam,
lebih jarang rontok rambut dan radang saraf
(neuritis) dengan kesemutan jari-jari tangan.
Dosis: i.v. 0,1-0,2 mg/kg (sebagai sulfat)
* Vinkristin (Krebin,Oncovin,Vincasar) (1963)
pada garis besarnya sama spektrum kerja dan
pemakaian nya dengan vinblastin, antara
kedua obat tidak ada resistensi silang.
Pada leukemia limfoblast obat ini lebih ampuh,
terutama bila dikombinasi dengan sitostatika
lain. Juga banyak dipakai pada M. nonHodgkin dan leukemia anak-anak.
Efek sampingnya sama dengan vinblastin,
myelosupresi lebih ringan, tetapi neurotoksisitasnya lebih kuat. Rontok rambut (alopecia)
dapat timbul pada ±20% penderita, tetapi
selalu reversibel.
Dosis: 1x seminggu 0,05-0,15 mg/kg (sulfat).
* Vindesin (Eldisine) yaitu derivat semisintetik dari vinblastin (1980) yang kurang
myelosupresif dan neurotoksik daripada
vinkristin. Obat ini hanya dipakai dalam
kombinasi dengan onkolitika lain.
Dosis: infus i.v. 3 mg/m2/hari setiap 7-10
hari.
* Vinorelbin (Navelbine) juga dipakai per
oral terhadap kanker paru.
Efek samping terutama granulositopenia dan
alergi sedangkan neurotoksisitasnya lebih
ringan dibanding alkaloid vinca lainnya.
A3b. Podofilin
Damar ini diperoleh dari akar tanaman
Amerika Podophyllum peltatum yang a.l. mengandung zat antimitotik podofilotoksin. Dua
glikosida semisintetiknya yaitu etoposida dan teniposida (VM-26, Vumon), yang
berkhasiat merintangi mitosis, mungkin
melalui penghambatan enzim topoisomerase-2 sehingga terjadi pemecahan DNA, lihat
juga 7e, topotekan. pemakaian podofilin
sudah obsolet, tetapi larutannya 25% dalam
alkohol sewaktu-waktu masih dipakai
pada sejenis kutil yang berbentuk “kembang
kol“ pada alat kelamin (condyloma acuminata).
Lihat Bab 12, Penyakit Menular Seksual.
* Etoposida (VP-16-213, Vepesid) (1981) terutama dipakai dalam kombinasi dengan
bleomisin, karboplatin dan sisplatin pada
kanker testis dan paru, juga pada kanker
payudara dan non-Hodgkin. Daya kerjanya
menghambat topoisomerase II, sehingga
sintesis dari DNA dan RNA terganggu (lihat
doksorubisin). Efek samping utama yaitu
leukopenia (reversibel), lebih sering juga trombositopenia. Begitu juga mual, muntah, hipotensi (kadangkala), leukemia sekunder dan
rontok rambut.
Dosis: i.v. 35-100 mg/m2
sehari selama 4-5
hari, dapat juga per oral (kapsul) dengan
dosis 50-150 mg/hari. Kur diulang sesudah
3-4 minggu.
*Tenoposida (Vumon) yaitu zat induk etoposida (1971) dengan khasiat sama, tetapi
5-10 kali lebih toksik.
A3c. Paclitaxel: Taxol.
Obat baru (pertama kali disintesis 1994) dari
kelompok taksan ini ada dalam jumlah
kecil sekali (1 : 13.500) di kulit pohon cemara
Taxus brevifolia. Dengan cara semi sintetik
telah diperoleh zat pelopornya (baccatine) dari
jarum-jarum Taxus baccata (Ing „Yew“), yang
lebih banyak ada di Eropa dan Amerika.
Berkhasiat sitotoksik melalui penghambatan
mitosis dan mengikat pada suatu protein
yang menghalangi apoptosis. Obat ini digunakan khusus pada kanker ovarium dan kanker
payudara yang bermetastasis, sesudah terapi
dengan cisplatin tidak memberikan hasil.
Ternyata sekarang bahwa efektivitasnya
tidak tinggi, ± 22%, dengan perpanjangan
hidup dari hanya ±3 bulan dibandingkan
dengan terapi standar. Kombinasi dengan
sisplatin atau karboplatin ternyata lebih
ampuh. Kombinasi dari kedua obat dengan
siklofosfamida ternyata juga lebih efektif dan
kini yaitu terapi pilihan pertama. Juga
kombinasi dengan obat baru penghambat
topo-isomerase-1 (topotekan) ternyata efektif. Sebagai premedikasi dianjurkan pemberian glukokortikoid (deksametason 16 mg sehari) bersama antagonis histamin-H1
(difenhidramin) dan H2
(simetidin) untuk menghindari retensi cairan, neurotoksisitas dan
reaksi hipersensitivitas serius. Sekarang ini
sedang dilakukan percobaan pada jenis kanker lain, antara lain kanker paru yang tersebar.
Plasma-t½-nya bifasis: 6,4-12,7 jam.
Efek samping utama yaitu gejala myelosupresi hebat, terutama neutropenia (reversibel),
juga alopecia total, neuropathie, reaksi hipersensitivitas, demam dan gejala-gejala umum
lainnya. Gejala mual dan muntah hanya
ringan.
Dosis: infus i.v. 135 mg/m2 sehari. Infus
ini terdiri dari larutan dalam campuran
etanol dan derivat minyak kastor (Cremophorsolubilized paclitaxel).
* Nab-paclitaxel (Abraxane, 2005). Karena sifat lipofilnya, paklitaksel tidak larut dalam
air, maka telah disolubilisasikan dengan suatu teknik khusus. Formulasi yang larut dalam air ini dapat dipakai tanpa diperlukan premedikasi dengan senyawa steroid
atau antihistamin.
Efek sampingnya keluhan jantung dan hipersensivitas.
* Dosetaksel (Taxotere) yaitu derivat semi
sintetik (1995) dengan efek dan mekanisme
kerja yang sama dan 2 kali lebih aktif daripada
paklitaksel. Kedua obat bersifat sangat lipofil
dan tidak larut dalam air. Plasma-t½-nya
±11 jam. Karena risiko retensi air dan untuk
meringankan reaksi hipersensitivitas, terapi
diawali dengan premedikasi deksametason
16 mg/hari selama 4-5 hari.
Dosis: infus i.v. 100 mg/m2
permukaan badan dari larutan 0,3-0,9 g/l setiap 3 minggu.
A3d. Epothilon.
Zat sitotoksik ini pertama kali diisolasi dari
sejenis jamur tanah, Sorangium cellulosum, dari
tepi sungai Zambezi di Afrika Selatan (1996).
Epothilon A dan F disintesis (2008) sebagai
turunan baru zat anti kanker yang bekerja
atas dasar blokade mitosis. Toksisitasnya
(neutropenia, diare, asthenia) menyerupai
senyawa taksan, tetapi lebih ringan dan kerjanya lebih efektif. Rumus kimianya lebih
sederhana, juga yaitu cincin besar
dengan gugus samping terdiri dari cincin
lima thiazol (dengan N dan S).
* Iksabepilon (Ixempra) yaitu analog
sintetik (2011) yang dipakai sebagai larutan
infus (pelarut etanol/senyawa minyak kastor,
Cremophor EL) terhadap kanker payudara
metastatik, dalam kombinasi dengan kapesitabin. Diperlukan premedikasi dengan
kortikosteroid/antihistamin terhadap reaksi
samping yang diakibatkan oleh pelarut Cremophor, sama halnya dengan paklitaksel.
Dosis: 40 mg/m2 tiap 3 minggu.
A3e. Camptothecin
Senyawa utama dari kelompok ini, camptothecin, di-isolasi (1966) dari pohon Camptotheca acuminata di negara Cina dan meng-
hasilkan zat-zat dengan kegiatan anti-neoplastik kuat melalui penghambatan aktivitas
enzim topoisomerase I. Juga memiliki toksisitas
hebat, terutama penekanan terhadap sumsum tulang dan timbulnya hemorrhagic cystitis. Penelitian mengenai sifat-sifat fisikokimianya telah menghasilkan analog-analog
yang lebih mudah larut dalam air dengan
tokisisitas lebih ringan.
Dua analognya yang dipakai dalam
pengobatan terhadap kanker kolorektal,
ovarium dan paru yaitu senyawa semisintetik topotekan (Hycamtin) dan irinotekan
(Camptosar) yang yaitu suatu prodrug.
Irinotekan yaitu pilihan pertama terhadap
kanker colorectal, a.l. dalam kombinasi dengan cetuximab.
Efek sampingnya terutama neutopenia serta
trombositopenia (topotekan) dan diare hebat
(irinotekan).
PRODRUG
Definisi: Prodrug yaitu suatu zat yang
didesign untuk mengatasi masalah-masalah
farmakokinetik atau farmakodinamik, yang
in vivo diubah menjadi molekul yang farmakologik aktif melalui cara enzimatik atau
kimiawi.
Prodrug dibuat melalui modifikasi kimiawi
dari suatu zat yang biologis aktif. Bagian aktif
tersebut baru dibebaskan dalam tubuh sesudah
penguraian enzimatik atau melalui suatu reaksi kimia.
Tujuan prodrug yaitu a.l.:
– untuk memperbaiki resorpsi dari zat-zat
yang sukar resorpsinya;
– untuk menghindari efek samping gastrointestinal, seperti rasa buruk, iritasi lokal;
– mengurangi rasa nyeri pada tempat injeksi;
– memperpanjang/mengubah efek depot;
– mempermudah transpor obat ke tempat
bekerjanya;
– memperbaiki stabilitas bagian aktifnya.
Obat-obat baru
* Regorafenib (Stivarga) yaitu suatu penghambat multikinase bermolekul kecil yang
memblokir berbagai enzim pendorong pertumbuhan kanker dan telah disetujui FDA
untuk terapi kanker kolorektal yang telah
bermetastasis.
Efek samping terhadap hati sangat serius
dan fatal, di samping reaksi kulit, diare, hiperbilirubinemia dan hipertensi.
Dosis: oral 160 mg selama 3 minggu, lalu
istirahat 1 minggu.
Sebelumnya juga telah diberikan “lampu
hijau” oleh FDA untuk pemakaian aflibercept (Zaltrap) dalam kombinasi dengan
asam folinat, fluorourasil dan irinotekan
(Folfiri) sebagai kemoterapi kanker kolorektal
yang resisten terhadap terapi dengan oksaliplatin.
Aflibercept (Eylea) sebagai larutan injeksi
intra-okuler 40 mg/ml dipakai pada degenerasi macula (bercak keruh pada selaput
bening mata)akibat usia.
A4. ANTIBIOTIKA (SITOTOKSIK)
Antibiotik pertama yang memiliki sifat sitostatik yaitu yang termasuk dalam kelompok aktinomisin yang diketemukan oleh
Waksman di tahun 1940. Yang terpenting
di antaranya yaitu aktinomisin D (daktinomisin, Cosmegen, Lyovac) yang dipakai
sebagai obat tunggal atau dikombinasi dengan vinkristin atau siklofosfamida terhadap sejenis kanker pada anak dan choriocarcinoma pada wanita dewasa. Sifat sitotoksiknya berdasar pengikatannya pada DNA
menjadi suatu kompleks, sehingga transkripsinya oleh RNA polimerase diblokir.
Beberapa antibiotik lain yang berasal dari
jenis jamur Streptomyces termasuk dalam kelompok antrasiklin dan juga berkhasiat sitostatik dan antibakteri. Zat-zat ini juga dapat
mengikat DNA sebagai kompleks, sehingga
sintesisnya terhenti. Yang terpenting yaitu
doksorubisin dan daunorubisinyang merupakan produk alamiah, serta analognya epirubisin dan idarubisin, mitoksantron, bleomisin dan mitomisin. Obat terakhir terutama
berkhasiat alkilasi. Onkolitika ini tidak digunakan sebagai antibiotika karena terlalu toksik.
A4a. Doksorubisin: Adriamycin RD, Adriblastina Derivat antrasiklin ini bersama daunorubisin, diperoleh dari biakan Streptomyces
peuticus (1971). Zat ini menghambat sintesis
dari DNA dan RNA, mungkin melalui efeknya
terhadap topoisomerase II. Biasanya obat ini
dipakai dalam kombinasi terutama pada
leukemia akut dan limfoma (non)-Hodgkin,
juga pada banyak tumor lainnya, misalnya
kanker ovarium, bronchus dan pada kanker
payudara yang tersebar (kombinasi CAF =
cyclofosfamida + adriamycin + fluoruracil).
Obat ini berkhasiat imunosupresif. Karena
plasma-t½-nya tinggi, daya kerjanya lama sekali, begitu juga turunan-turunannya. Merupakan salah satu sitostatikum yang paling
banyak dipakai .
Efek samping. Semua sitostatika antranilat
tersebut di atas bersifat sangat kardiotoksik,
yaitu dapat merusak otot jantung (efek kumulatif) dengan gagal jantung (dekompensasi
irreversibel!). Sifat ini mungkin diakibatkan oleh terbentuknya radikal bebas yang
di dalam jantung tidak diinaktivasi karena
tidak adanya enzim katalase dengan khasiat
antioksidan. Juga bersifat myelotoksik, sering
rontok rambut total (reversibel), mual dan
muntah-muntah, amenorroea dan neutropenia selewat. Selama terapi pada umumnya
dilakukan monitoring ECG dan darah. Urin
dapat berwarna merah, juga pada dauno-,
epi- dan idarubisin, pada mitoksantron urin
berwarna biru-hijau.
Dosis: infus i.v. 50-75 mg/m2 sehari setiap 3
minggu.
* Daunorubisin (Daunoblastina) yaitu derivat dengan khasiat dan efek samping sama
(1966). Obat ini terutama dipakai pada
leukemia akut, resistensi silang dengan
doksorubisin dapat terjadi.
Dosis: 30-60 mg/m2
permukaan badan sehari sebagai infus cepat selama 3-5 hari setiap
4-6 minggu.
* Epirubisin (FarmorubicinRD, Ellence) yaitu
stereoisomer dari doksorubisin dengan
indikasi sama (1984). Obat ini bersifat kurang
toksik bagi jantung dan sumsum tulang, juga
nausea dan muntah berkurang. Efek samping
lainnya juga sama. Untuk khasiat yang sama
pada kanker payudara tersebar diperlukan
dosis yang ±30% lebih tinggi.
Dosis: setiap 3 minggu 75-90 mg/m2
infus
i.v.
* Idarubisin (Zavedos) bersifat lebih lipofil,
maka absorpsinya ke dalam sel lebih baik
(1990). Obat ini terutama dipakai pada
leukemia akut sebagai monoterapi atau terapi kombinasi.
Dosis: selama 3 hari infus i.v. 12 mg/m2
permukaan badan.
* Valrubisin (Valstar) yaitu analog semi
sintetik dari doksorubisin dan khusus digunakan setempat (intravesicular) pada kanker
kandung kemih. Kurang dari 10% diabsorpsi
sistemik.
* Mitoksantron (Novantrone) yaitu derivat
doksorubisin yang kurang kardiotoksik
(1984), tetapi aktivitasnya juga lebih rendah.
Obat ini terutama dipakai pada kanker
prostat, kanker payudara yang tersebar dan
limfoma non-Hodgkin. Tidak ada resistensi silang dengan adriamisin.
Dosis: infus i.v. 12 mg/m2
setiap 3 minggu.
A4b. Bleomisin: Bleocin, Bleomycin
Obat ini yaitu campuran dari dua
senyawa, bleomisin A2
dan B2
, yang dihasilkan oleh Streptomyces verticillus (1966).
Efektif sekali untuk kanker testis, kombinasi
dengan cisplatin dan vinblastin atau etoposida dapat menyembuhkan dengan tuntas sebagian besar penderita. Obat ini juga
dipakai dalam kombinasi dengan doksorubisin dan vinblastin pada limfoma
Hodgkin dan kanker lain, khususnya di
daerah kepala dan leher. Efek sitotoksiknya
diperkirakan berkat dibentuknya kompleks
dengan DNA yang menghasilkan radikal
bebas dan merusak DNA. dipakai parenteral (subkutan, intramuskular, intravena)
atau langsung dimasukkan ke dalam kandung kemih terhadap kanker di daerah ini.
Efek samping yang paling serius yaitu toksisitasnya bagi paru-paru (pneumotoksis): batuk, radang dan fibrosis (fatal 1%). Oleh karena itu terapi perlu disertai monitoring fungsi
paru. Juga sering kali merusak kulit dan mah dengan meningkatkan respon imun tak
spesifik terhadap sel tumor. Banyak reaksi
imun dicetuskan prosesnya, seperti stimulasi
perbanyakan limfo-T4, NK-cells dan makrofag, sedangkan pelepasan interferon dan interleukin ditingkatkan. Sebagai efek akhir
dari berbagai reaksi kompleks itu, sel-sel
ganas dapat dikenali untuk kemudian dimusnahkan.
Yang sekarang dipakai yaitu sitokinsitokin dan levamisol, serta dalam terapi alternatif sediaan-sediaan timus (kelenjar kacangan) dan antioksidansia tertentu.
Sitokin atau limfokin (Yun. terbentuk oleh
masing-masing sel (cytos) dan limfosit) adalah protein kecil yang bertanggung jawab
atas efek berbagai reaksi imun seluler (lihat
juga Bab 49, Dasar-dasar Imunologi). Sebagai
contoh dapat disebut interferon (IFN), interleukin (IL) dan tumor necrosis factor
(TNF). Hingga kini IFN-alfa dan IL-2 sudah
mendapatkan tempat pada terapi kanker dan
kombinasi dari kedua sitokin juga dipakai .
B1a. Interferon-alfa: IFN-alfa 2, Roferon-A(2a),
Intron-A(2b).
Interferon-alfa, -beta dan -gama yaitu limfokin/sitoksin alamiah yang memicu respons
imunitas seluler serta humoral dan pada
umumnya dibentuk sebagai reaksi terhadap
infeksi viral. IFN-alfa terdiri dari 165 asam
amino yang melalui teknik rekombinan DNA
diperoleh dari kuman E. coli yang telah dimodifikasi (manipulated) genetik. Tambahan ‚2a‘
dan ‚2b‘ menunjukkan asam-asam amino di
posisi masing-masing 23 dan 34. Lihat selanjutnya Bab 7, Virustatika.
Di samping bersifat imunostimulasi dan
virustatik IFN-alfa juga berkhasiat antitumor
berdasar pengikatan kompleks secara
khusus pada reseptor di membran sel dan
menginduksi serangkaian reaksi intra sel.
Karena hambatan ini di berbagai stadia dari
replikasi virus, infeksi dihambat dan begitu juga perbanyakan sel tumor (aktivitas
antiproliferatif). Di lain pihak fagositosis dan
sitotoksisitas limfosit terhadap sel tumor ditingkatkan.
pemakaian nya pada infeksi viral antara
lain pada leukemia tertentu, sarcoma Kaposi
(pada AIDS) dan beberapa jenis kanker lain,
juga pada infeksi viral seperti sejenis kutil
kelamin (condyloma acuminata), hepatitis-B/C
dan beberapa jenis kanker a.l. melanoma,
kanker sel ginjal dan myeloid leukemia. Pada
kasus terakhir paling sedikit 50% dari penderita mengalami penurunan dari jumlah
sel dalam mana ada Philadelphia (Ph)
kromosom dan eliminasi total pada 10%
penderita. Philadelphia (Ph) kromosom merupakan kromosom abnormal yang ada
pada 97% penderita myeloid leukemia kronis
(CML). Walaupun jangka hidup penderita
dapat diperpanjang, tetapi interferon hanya
mempertahankan remisi dan tidak bersifat
menyembuhkan.
Efek samping diakibatkan oleh sifat interferon sebagai protein asing dan kerap kali
selama minggu pertama timbul gejala mirip
influenza dengan sakit kepala dan otot, rasa
letih dan demam, juga gangguan alat pencernaan dan kadangkala gatal-gatal, mulut kering, tremor dan rontok rambut. Begitu juga
gangguan darah dan efek-efek sentral (agitasi, mudah tersinggung, pikiran kacau). Tercatat efek psikiatris serius dengan depresi dan
psikosis, yang sembuh dengan sendirinya
sesudah pemberian IFN dihentikan (NTvG
1998; 142: 1618-21).
Obat ini harus diberikan sebagai injeksi s.c.
untuk jangka waktu lama yang frekuensinya
dapat dipersingkat bila dipakai dalam
bentuk senyawa konyugasi dengan polietilenglikol (peginterferon) yang juga bersifat
mengurangi keparahan efek sampingnya.
Dosis: i.m. atau s.c. 3 MUI sehari selama
16-24 minggu, infeksi hepatitis-B/C s.k. 3 x
seminggu 10 MUI.
B1b. Interleukin-2: IL-2, aldesleukin, Proleukin
Zat-zat interleukin dalam tubuh dibentuk
oleh limfosit-T, monosit, makrofag dan selsel endotel/epitel. Fungsinya sebagai molekul pesuruh (messenger) antara lekosit dan
berbagai sistem sel dan sistem organ. Obat
ini juga memegang peranan penting pada
regulasi berbagai respons imun. IL-2 dibuat
oleh kuman E. coli melalui teknik rekombinan DNA (1989) dan yaitu faktor
pertumbuhan penting bagi limfo-T, juga
menginduksi produksi dan pelepasan sitokin-sitokin lain. Di samping itu, obat ini
meningkatkan aktivitas dan perbanyakan
limfosit sistem lainnya hingga sistem imun
distimulasi dan sel-sel tumor dimusnahkan.
pemakaian nya sebagai lymphokine-activated killercells (LAK) pada imunterapi melanoma dan kanker ginjal yang tersebar. LAKcells yaitu limfo-T tertentu (natural killer cells
= NKc
) yang telah diaktivasi in vitro oleh IL-2.
Di samping terapi terarah (“targeted therapy“) juga imunterapi sekarang ini digunakan terhadap kanker, misalnya monoklonal
antibodi human ipilimumab (Yervoy) (2012)
yang memberikan harapan baik bagi pasien
melanoma bermetastasis, walaupun harganya sangat tinggi (sekitar 80.000 Euro untuk
terapi lengkap).
Efek samping yang sering terjadi yaitu
gejala influenza dan gangguan saluran cerna.
Adakalanya juga efek sentral (pikiran kacau,
halusinasi, desorientasi, termangu-mangu,
konvulsi) dan depresi sumsum tulang.
Dosis: infus i.v. 1 ml = 18 juta UI /m2
sehari
selama 5 hari. Kur diulang sesudah 2-6 hari.
B1c. Vaksin BCG: Oncotice
Sistem imun seluler yang yaitu senjata ampuh terhadap kanker dapat distimulasi
oleh vaksin BCG (Bacillus Calmette-Guérin).
Misalnya untuk kanker kandung kemih
aktivasi sistem imun ini telah memberikan
respons pada 60% dari penderita.
Vaksin ini dibuat dari basil hidup TB
sapi Mycobacterium bovis. Selain berkhasiat
imunstimulasi spesifik terhadap TB dan
kusta (lihat Bab 50, Sera dan Vaksin), juga
menstimulasi sistem imun secara tidak spesifik. Oleh karena itu dipakai sebagai
terapi tambahan sesudah pembedahan atau
radiasi untuk memusnahkan micrometastasis
dan meniadakan imunosupresi akibat penanganan penyakit. Karena eksperimen terhadap banyak jenis kanker tidak menghasilkan efek yang memuaskan, kini hanya digunakan intravesikal pada kanker kandung
kemih.
Akhir-akhir ini imunoterapi telah lebih dikembangkan dengan memanfaatkan antigen
yang spesifik terhadap jenis kanker tertentu
sebagai vaksin tumor.
* Vaksin „BCG-human“ yang dibuat dari
basil TB human (Mycobacterium tuberculosis)
dipakai di Jepang sebagai obat tidak resmi dengan khasiat yang cukup baik untuk
memperpanjang jangka hidup penderita sejumlah jenis tumor. Vaksin ini terkenal sebagai vaksin Prof. Maruyama (Nippon Medical
School, Tokyo).
B1d. Levamisol: tetramisol, Ascaridil, Ergamisol, Ketrax
Obat cacing ini (1969, lihat Bab 13) berkhasiat menstimulasi sistem imun seluler, yaitu
meningkatkan perbanyakan dan migrasi
limfo-T dan memperkuat fagositosis dan
kemotaksis dari makrofag. dipakai secara selang-seling terkombinasi dengan 5-FU
pada kanker usus besar sesudah pembedahan.
Ada indikasi bahwa levamisol dapat memperpanjang hidup dan mengurangi risiko
residif.
Efek samping berupa gangguan lambung
dan saraf. Jarang terjadi gangguan darah.
Dosis: bersama 5-FU oral 3 dd 50 mg selama 3 hari setiap 10 hari, total maksimal 52
minggu.
B2 IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresiva yaitu zat-zat yang justru menekan aktivitas sistem imun seperti
kebanyakan zat antitumor (kecuali asparaginase, bleomisin dan hormon-hormon). Pada
penyakit auto-imun, fungsi sistem imun
terganggu dengan adanya auto-antibodies,
sedangkan limfo-T dan NK-cells menyerang
jaringan/organ sendiri. Dalam keadaan ini
sering kali dipakai imunosupresiva untuk mengurangi aktivitas penyakit. Misalnya
pada rema dan penyakit radang usus (colitis
ulcerosa, M. Crohn) dipakai sitostatika
MTX, merkaptopurin dan azatioprin. Imunosupresiva lain yaitu siklosporin, talidomida dan sulfasalazin (lihat Bab 8, Sulfonamida).
Struktur imunoglobulin
Antibodi monoklonal yaitu imunoglobulin dan memiliki struktur molekul berbentuk huruf Y yang terdiri dari 2 pasang
Tyrosin kinase dan Tyrosin kinase Inhibitors
Banyak obat anti kanker berkhasiat memblokir mutasi-mutasi pada gen yang dapat memicu timbulnya
kanker, misalnya pada kanker usus seperti reseptor Growth Factor, jalur-jalur isyarat intrasel yang
defek, proses reparasi DNA yang rusak dan apoptosis, juga angiogenesis tumor. Senyawa-senyawa
untuk menghambat sasaran-sasaran baru ini yaitu monoclonal antibodies (MOABs) dan tirosin
kinase inhibitors (TKIs)
a. MOABs mematikan sel tumor melalui blokade fungsi satu reseptor spesifik dan mengikat pada
antigen-antibodi kompleks yang bersifat sitotoksik. Banyak dipakai sebagai obat rema dan
penyakit radang usus kronis. Lihat juga Bab 21 Analgetika Antiradang, Boks Biologicals.
Kebanyakan dari senyawa-senyawa ini diberi nama dengan akhiran –umab/imab. Misalnya
trastuzumab yaitu obat MOAB pertama yang dipakai terhadap kanker payudara (1978), disusul
oleh banyak senyawa lain seperti bevacizumab dan cetuximab untuk kanker kolorektal, alemtuzumab dan ofatumumab untuk CLL, rituximab untuk non-Hodgkin limfoma, lalu certolizumab,
adalimumab dan infliximab pada rema. Zat terakhir yaitu antagonis TNF-alfa, lihat di bawah.
b. TKIs bekerja dengan cara yang sama, tetapi juga melalui penetrasi ke dalam sel dan menghambat
terutama fungsi enzim tirosin kinase. Bersifat broadspectrum dan condong menjadi substrat bagi
enzim hati oksidatif cytochrom P 450. Masa paruhnya panjang, t1/2 12-24 jam dan diberikan oral
setiap hari. Disebut dengan akhiran -tinib, misalnya zat pertama yang disintesis sebagai molekul
sasaran/bidikan TKI yaitu imatinib (Gleevec), yang dipakai terhadap sejenis kanker darah lekosit
kronis CML (Chronic Myelogenic Leukemia). Lalu disusul oleh banyak TKIs lain, seperti dasatinib dan
nilotinib juga untuk CML, serta sorafenib dan sunitinib untuk kanker ginjal sesudah terapi dengan
IFN-alfa dan IL-2 tidak memberikan hasil.
*Tirosin kinase (TK) yaitu bagian dari kelompok besar protein kinase dengan kandungan asam
amino seperti treonin dan serin. TK mampu mentransfer gugus fosfat dari ATP kepada –OH dari
tirosin yang tertinggal di molekul-molekul isyarat. TK berfungsi sebagai on or off switch pada
banyak fungsi sel. Fosforilasi dari protein kinase yaitu mekanisme penting pada pemberian
isyarat dalam sel dan mengatur aktivitasnya, seperti pembelahan sel. Fungsinya dapat mudah
terhenti pada posisi ON yang berakibat pertumbuhan tak terkendali dan sel menjadi sangat besar.
Proses ini yaitu hanya suatu langkah pada terjadinya kanker. Perkembangan modern pada
sintesis sitostatika baru yaitu mencari obat dengan tirosin sebagai sasaran, yaitu tirosin kinase
inhibitor yang berkhasiat menghambat pertumbuhan sel tumor.
Genom manusia mengandung ±550 proteinkinase dan 130 fosfoprotein fosfatase, yang spesifik
melakukan fosforilasi dari sisa-sisa protein di molekul isyarat.
Di dekade yll banyak senyawa tirosin kinase inhibitor telah dilansir pada onkologi dan hematoonkologi. Dengan meningkatnya pemakaian kelompok obat baru ini, masalah interaksi antara
obat yaitu risiko meningkat dan kebanyakan berhubungan dengan perubahan bioavailabilitas
akibat perubahan pH lambung, metabolisme oleh isoenzim cytochrom P450 dan perpanjangan QT
interval. Lihat Bab 37, Obat-obat jantung, QT interval.
Ref. The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 8, Pages e315 - e326, July 2014
* Tumor necrosis factor (TNF-alfa). Sitokin ini dibebaskan oleh berbagai sel dari sistem imun
(makrofag, monosit, limfosit dan NKc
) sebagai reaksi terhadap antara lain infeksi kuman dan rangsangan
peradangan. Lalu TNF sendiri menstimulasi pelepasan sejumlah besar zat perantara (mediator) lain,
di antaranya IL-1 dan IL-6, prostaglandin, leukotriën-leukotriën, dan kortikotrofin. Dengan demikian
TNF sebagai pro-inflammatory cytokin bertanggung-jawab untuk banyak efek dari suatu infeksi atau
peradangan auto-imun kronis. Misalnya TNF yaitu mediator penting pada pathogenesis rema
( lihat Bab 21, Analgetika Antiradang), begitu juga pada penyakit Crohn,dengan jumlah TNF dalam
mukosa usus penderita sangat meningkat.
* Zat anti-TNF-alfa termasuk kelompok monoklonal antibodies human(MOABs) yang disintesis
melalui teknik DNA-rekombinan. Sekarang ada trastuzumab, adalimumab, etanercept (Enbrel)
dan infliximab, dengan kedua obat terakhir khusus dipakai pada terapi rema.
Breedveld FC. Antagonisten van tumornecrosisfactor: infliximab, adalimumab en etanercept. NTvG
2005;149:2273-7.
Efek samping yaitu peningkatan risiko kanker kulit non-melanoma, oleh karena itu pasien
dianjurkan untuk memeriksakan kulit secara teratur pada terapi dengan obat-obat perintang TNFalfa.
Ref. Amari W et al. Risk of non-melanoma skin cancer in a national cohort of veterans with rheumatoid
arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011;50:1431-9.
rangkaian panjang dan rangkaian pendek
protein yang identik (lihat gambar 14-1):
– Sepasang dengan rangkaian panjang
(“heavy chain” atau H-chain), dan
– Sepasang dengan rangkaian yang lebih
pendek (“light chain atau L-chain)
Rangkaian ini terikat melalui jembatan
sulfur (S).
Kedua “tangan” dari model ini terdiri dari
masing-masing rangkaian L dan sebagian
dari rangkaian H;
Sisa dari kedua rangkaian H membentuk
“kaki” dari molekul imunoglobulin.
Sifat-sifat pengikatan antigen (Fab) terletak
di “tangan”.B2a. Siklosporin (Sandimmun, Neoral)
Polipeptida siklis ini yang diisolasi dari
jamur Tolypocladium inflatum (1983) merupakan suatu imunosupresan kuat. Berkhasiat
menghambat secara selektif perbanyakan
T-helper dan T-killercells yang tergantung
dari IL-2. Selain itu, obat ini menstimulasi
produksiT-suppressorcells sehingga penolakan transplantat dihalangi. Tidak berkhasiat myelosupresif. Selain pemakaian utama ini, siklosporin juga dipakai pada
psoriasis dan colitis parah. Untuk mengurangi
nefrotoksisitasnya sering kali dikombinasi dengan imunosupresiva lain (azatioprin, prednisolon) atau dengan zat-zat yang meningkatkan kadarnya dalam darah, sehingga
dosisnya dapat dikurangi.
Efek sampingnya banyak, antara lain rasa
terbakar di kaki-tangan (selama minggu pertama), gangguan saluran cerna, hipertensi,
sakit kepala, tremor, hipertrichosis, parestesia
dan udema muka. Efek samping yang lebih
serius yaitu kelainan fungsi ginjal, hati
dan darah (reversibel), yang tergantung dari
dosis. Pada pemakaian lama risiko akan
kanker kulit dan limfoma sangat meningkat.
Dosis: oral permulaan 10-15 mg/kg selama 1-2 minggu, lalu berangsur-angsur diturunkan sampai 2-6 mg/kg sehari dalam 2
dosis.
B2b. Talidomida (Synovir) yaitu obat tidur
dengan efek teratogen sangat kuat (peristiwa
Softenon, 1962) yang juga berkhasiat imunosupresif, antiangiogenesis dan antiradang.
Sekarang ini obat tersebut hanya dipakai
antara lain untuk menekan reaksi lepra dan
pada aphtae hebat di mulut pasien AIDS (lihat Bab 10, Leprostatika dan Bab 49, Dasar-dasar
Imunologi, Imunosupresiva).
B2c. Trastuzumab (Herceptin, 1999), suatu
MOAB yang dipakai pada terapi kanker
payudara tersebar untuk memperpanjang
dan memperbaiki kualitas hidup. Hanya
efektif pada tipe tumor tertentu, di mana
faktor pertumbuhan (human epidermal growthfactor receptor type 2) HER-2 berperan. Faktor ini yaitu suatu peptida dari tipe tirosinkinase di permukaan sel tumor dan trastuzumab bekerja dengan menduduki reseptor HER-2 ini, sehingga pertumbuhan sel
tumor terganggu. Antibodi ini juga mampu
menandai sel kanker untuk dimusnahkan
oleh sistem imun tubuh, tetapi praktis tidak
memengaruhi sel normal, sehingga efek sampingnya relatif ringan, seperti panas dingin
pada awal pengobatan di samping sakit kepala dan mual.
Sekarang telah dipastikan bahwa terapi
dengan trastuzumab dapat menurunkan
mortalitas dengan 50%. Keberatannya yaitu
harganya yang sangat tinggi, ± $ 20.000 untuk
satu kur dari 4 kali infus. Namun demikian di
negeri Belanda trastuzumab akan dijadikan
terapi standar untuk kanker payudara.
dipakai sebagai infus i.v. 4 mg/kg berat
badan; biayanya sangat tinggi (±USD 600-
1200 sekalinya).
Ref.
1. Westerman E.M. Trastuzumab, Ph. Selecta
2001;17:14-17—
2. Hortobagyi GN, Developments in chemotherapy of breast cancer. Cancer
2000;88:3073-79).
B2d. Bevacizumab: Avastin
MOAB ini (2004) terikat pada suatu faktor
pertumbuhan (growth factor) dan menghambat
pembentukan dan pertumbuhan pembuluh
dalam tumor. dipakai dalam kombinasi
dengan 5-FU atau folinat pada kanker kolon atau rektum yang sudah menyebar.
Juga dalam kombinasi dengan paclitaxel
atau carboplatin terhadap kanker payudara
bermetastasis.
Dalam kombinasi dengan paclitaxel, topotecan atau doksorubisin dipakai pada kanker ovarium atau saluran telur yang resisten
terhadap sitostatikum platina.
Dosis: kanker kolon/rektum 1x per 2
minggu 7,5 /kg; kanker payudara 10 mg/kg
1x per 2 minggu; kanker ginjal 10 mg/kg 1x
per 2 minggu
B2e Rituximab: Mabthera
MOAB chimeris dari human-tikus (2004)
ini diberikan pada penderita limfoma nonHodgkin, juga pada rematik bersama MTX ,
bila DMARDs lain tidak efektif. T1/2 panjang,
pada pasien rema rata-rata 22 hari.
Efek samping demam, dingin dan kaku,
sering kali bronchospasme dan hipotensi,
nausea dan muntah, nyeri kepala dan tumor.
Pada gravida dan selama laktasi sebaiknya
jangan dipakai .
Dosis: per infus semula dengan kecepatan
50 mg/jam, sesudah 30 menit ditingkatkan
dengan 50 mg/jam setiap 30 menit.
B2f. Cetuximab: Erbitux
MOAB chimeris ini dipakai dalam
kombinasi dengan irinotekan pada kanker
kolorektal lanjut, sesudah terapi dengan irinotekan gagal. Efek sampingnya sering kali
reaksi kulit serius, dispneu khusus pada lansia. Juga radang konjunctiva mata dan reaksi
hipersensivitas sedang sampai hebat.
Dosis: Pada hipersensitivitas kecepatan infus sebaiknya dikurangi. Terhadap kanker
kolorektal lanjut irinotekan baru diberikan 1
jam sesudah infus cetuximab.
B2g. Alemtuzumab: MabCampath
MOAB human ini mengikat diri pada
limfosit sehingga sel darah ini dimusnahkan.
dipakai pada CLL, bila terapi dengan zat
alkilasi (fludarabin) tidak efektif.
Efek samping sangat sering terjadi pada
minggu pertama, seperti demam, hipotensi,
nyeri kepala, nausea dan muntah, rasa penat
dan malaise.
Dosis: per infus 2 jam dengan dosis meningkat, mulai dengan 3 mg pada hari pertama, 10 mg pada hari kedua dan 30 mg pada
hari ketiga.
B2h. Imatinib: Glivec, Gleevec
Proteinkinase inhibitor yang secara selektif
menghambat proliferasi dan memicu apop-tosis pada CML dan ALL (Acute Lymfatic Leukemia). PPP 95%, t1/2 18 jam, ekskresi dengan
feses 63% dan via urin 13 %.
Efek samping: depresi sumsum tulang dan
gangguan saluran cerna.
Dosis: pada kanker sangat individual.
B2i. Panitutumab: Vectibix
Monoklonal antibodi IgG2 mengikat dengan kuat dan spesifik pada reseptor faktor
pertumbuhan epidermal, mengakibatkan
penghambatan pertumbuhan sel, induksi
apoptosis dan pengurangan produksi interleukin-8. dipakai terhadap kanker colorektal yang sudah bermetastasis dalam kombinasi dengan FU, asam folat dan oksaliplatin
(FOLFOX) atau kombinasi dengan FU, asam
folat dan irinotecan (FOLFIRI).
Efek samping: sangat sering anemi, conjunctivitis, mual, muntah dan gangguan kulit.
Dosis: i.v. 6 mg/kg sekali dalam 2 minggu.
B2j. Dasatinib: Sprycel
Tirosin kinase inhibitor ini yaitu substrat
dan penghambat dari CYP 3A4, enzim oksidatif hati dari seri P450. dipakai pada
CML dalam fase kronis dan fase lain, yang
resisten terhadap imatinib 800 mg/hari.
Efek samping: sangat sering depresi sumsum tulang, anemi, trombopeni dan neutropeni, biasanya reversibel, juga udema paru,
nyeri kepala, diare, perasaan penat dan pendarahan.
Dosis: CML di fase kronis 1 dd 300 mg pagi
atau malam.
B2k. Erlotinib: Tarceva
HER 1-tirosinkinase inhibitor, menghambat fosforilasi intrasel dari reseptor faktor
pertumbuhan. dipakai pada kanker paru
non-sel kecil sebagai pilihan kedua sesudah
sitostika lain tidak memberikan hasil.
Tidak dianjurkan pada kehamilan dan selama laktasi, karena tidak ada data mengenai
keamanannya. Efek samping paling sering
yaitu ruam kulit.
Dosis: individual.
B2l. Lapatinib: Tyverb
Proteinkinase inhibitor yang menghambat
dua jenis aktivitas tirosinkinase dari HER 2
dan faktor pertumbuhan lain. dipakai (sejak 2007) pada kanker payudara tersebar
dengan overexpresi-HER 2, bersama kapesitabin sebagai pilihan kedua, sesudah terapi
dengan suatu antrasiklin, taksan dan trastuzumab tidak memberikan hasil.
Wanita hamil dan selama laktasi tidak dianjurkan menggunakan zat ini karena berkhasiat teratogen.
Dosis: 1 dd 1250 mg bersama kapesitabine
selama 21 hari.
B2m. Sorafenib: Nexavar
Tirosinkinase inhibitor, dengan khasiat
anti proliferasi dan anti angiogenesis. Menghambat berbagai kinase dalam sel tumor.
dipakai pada kanker ginjal lanjut, sesudah
terapi dengan interleukin-2 atau interferonalfa tidak berhasil, juga pada kanker hati.
Efek samping: paling sering depresi sumsum tulang dan retensi air. Wanita hamil dan
selama laktasi tidak dianjurkan menggunakan obat ini.
Dosis: individual.
C. HORMON
DAN ANTIHORMON
Kortikosteroida (hidrokortison, prednison
dan sebagainya) berkhasiat antara lain melarutkan limfosit (limfolitis) dan menekan
mitosis di lekosit. Oleh karena itu, obat ini
sangat penting pada terapi limfoma dan
leukemia akut pada anak-anak. Untuk pembahasan lebih lanjut, lihat Bab 46, Kortikosteroida.
Hormon kelamin. Pertumbuhan dari sejumlah tumor yang bersifat estrogen/androgen dependent, sebagian tergantung dari hormon-hormon kelamin, mis. kanker payudara
dan prostat yang masing-masing memiliki
reseptor estrogen/progesteron dan reseptor
testosteron. Proses pertumbuhan ini dapat
dihambat dengan pemberian hormon yang
berlawanan atau dengan mengeluarkan kelenjar yang memproduksi hormon bersangkutan, mis orchidectomy pada kanker prostat.
Tetapi daya kerja hormon biasanya hanya
temporer (selewat) karena sel-sel yang tidak tergantung pada hormon (hormone- independent cells) memegang peranan lebih
besar.
Zat-zat estrogen (etinilestradiol, fosfestrol)
dipakai pada kanker prostat yang bermetastasis. Progestativa (megestrol, medroksiprogesteron) dan zat-zat androgen (testosteron,
nandrolon) dapat dipakai pada kanker
payudara dan kanker endometrium yang
sudah tersebar.
Antihormon kelamin yaitu senyawa-senyawa yang merintangi hormon di jaringan
tujuan dan dengan demikian menghalangi
kerjanya. Yang dipakai yaitu zat anti estrogen dan zat anti androgen.
*Anti estrogen (oestrogen antagonis) seperti
tamoksifen (Nolvadex) bekerja melalui penempatan reseptor estrogen pada tumor
payudara yang bersifat estrogen-dependent.
Zat-zat penghambat aromatase aminoglutetimida (Orimeten) dan anastrozol (Arimidex) mengurangi kadar estrogen yang beredar dan menghambat sintesisnya dalam sel
tumor. Antihormon ini khusus dipakai
pada kanker payudara yang tersebar pada
wanita post-menopause dan akhir-akhir ini
ternyata bahwa khasiatnya lebih baik dibandingkan dengan tamoksifen. Lih. selanjutnya Bab 44, Hormon-hormon wanita.
Kanker endometrium memiliki reseptor
bagi estrogen maupun progesteron. Pemberian progestagen sintetik medroksiprogesteronasetat (lih. Bab 45, Antikonseptiva)
menghentikan (regress) ± 20% dari metastasis
dengan reseptor positif untuk jangka waktu
20 bulan, sedangkan tamoksifen praktis tidak
bermanfaat.
* Anti-androgen yang banyak dipakai
yaitu siproteron (Androcur), flutamida (Fugerel), bikalutamida (Casodex) dan nilutamida (Anandron) yang menghalangi pengikatan DHT (= dihidrotestosteron) aktif pada reseptornya dalam sel prostat sehingga
DHT tidak dapat berfungsi. Senyawa ini terutama dipakai pada kanker prostat yang
bermetastasis. Lihat selanjutnya Bab 43, Hormon-hormon Pria. Tidak tersedianya hormon
androgen pada kanker prostat yang berlanjut,
dapat mengakibatkan regresi pada ±70%
dari kasus selama 24 bulan. Efek yang sama
dapat ditimbulkan oleh agonis GnRH seperti
goserilin, tetapi perintang reseptor androgen
seperti flutamida tidak begitu efektif. Walaupun pada permulaan terapi kombinasi
dari flutamida dan goserilin dapat dipakai
untuk menghindari flare up dari penyakit
akibat efek agonis GnRH. Tetapi ternyata
bahwa pemakaian kombinasi ini dalam
jangka waktu panjang tidak lebih bermanfaat
daripada terapi tunggal dengan goserilin.
* Derivat-derivat LH-RH. LH-RH dibentuk
oleh hipotalamus yang mengatur pelepasan
hormon hipofisis FSH dan LH. Senyawa ini
dipakai pada terapi paliatif kanker prostat yang bermetastasis untuk menimbulkan
kastrasi hormonal/kimiawi, yakni menghentikan produksi testosteron dan androsteron
oleh testis. Mekanisme kerjanya melalui stimulasi sementara dari hipofisis dan testis,
kemudian menghambatnya sehingga kadar
testosteron darah menurun dengan ± 90%.
Sisanya masih diproduksi oleh anak ginjal.
Untuk merintangi produksi ini, sering kali
dilakukan terapi kombinasi dengan zat-zat anti
androgen flutamida dan nilutamida.
FDA Amerika telah mengidzinkan penggunaan derivat lain enzalutamida untuk
kanker prostat yang resisten terhadap kastrasi dan telah diobati dengan docetaxel. Derivat-derivat yang sekarang dipakai adalah goserilin (Zoladex), leuprorelin (Tapros,
Lucrin), buserelin (Suprefact) dan triptorelin (Decapeptyl). Lihat selanjutnya Bab 42,
Hormon-hormon. Hipofisis.
D. OBAT–OBAT LAINNYA
Sitostatika lain yang dipakai pada kanker
yaitu enzim asparaginase, senyawa-senyawa
platina sisplatin dan karboplatin, hidroksiurea
dan prokarbazin..
D1. l-Asparaginase: crisantaspase, Leunase,
Paronal, Erwinase
Enzim yang diperoleh dari pembiakan
bakteri E. coli ini (1969) mengkatalisasi perombakan hidrolisis levo-asparagin menjadi
asam aspartat dan amoniak. Dengan demikian sel-sel tumor tidak mendapati lagi asam
amino asparagin yang esensiil bagi sintesis
proteinnya dan terhenti perkembangannya.
Obat ini berkhasiat imunosupresif dan praktis
tidak myelosupresif atau merusak mukosa.
Terutama dipakai terhadap Acute Lymfatic Leukemia (ALL) pada anak-anak bila
obat-obat lain tidak efektif lagi. Biasanya
dikombinasi dengan MTX atau sitarabin,
yang memperkuat khasiatnya bila diberikan
7-14 hari sesudah pemberian asparaginase.
Efek samping: sering kali gangguan saluran
pencernaan, anoreksi, mual, muntah, juga
reaksi alergi urticaria, bronchospasme dan
hipotensi.
Dosis: i.m. 100-400 U/kg atau i.v. 200-2000
U/kg sehari selama 2-4 minggu.
D2. Cisplatin: Platamine RTU, Platinol
Senyawa diaminodiklor dari platina ini
(1979) bekerja sitostatik dengan menghambat
sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan mekanisme kerja zat-zat alkilasi, rantai-rantai
DNA saling disambung dengan jembatanjembatan platina (cross-linking). Obat ini
ter-utama dipakai terhadap kanker testis
dan ovarium yang sudah tersebar, biasanya
dikombinasi dengan bleomisin dan vinblastin/etoposida. Pada kanker ovarium, sekarang
ini kombinasi dari sisplatin + siklofosamida
+ paklitaksel dianggap sebagai pilihan pertama. Juga dipakai pada jenis-jenis tumor
lain, misalnya dari kepala dan leher, prostat
dan kandung kemih.
Efek samping yang sering terjadi yaitu
nausea dan muntah-muntah hebat, juga dapat
merusak fungsi ginjal dan telinga (nefro- dan
ototoksik). Oleh sebab itu, senyawa ini tidak
dapat dikombinasi dengan aminoglikosida.
Dosis: infus i.v. 50-200 mg/m2 setiap 3-4
minggu atau 15-20 mg/m2 selama 5 hari dengan istirahat 3-4 minggu.
* Karboplatin (Paraplatin) yaitu derivat
(1986) dengan cara kerja yang hampir sama;
pemakaian ya terutama pada kanker ovarium yang bermetastasis.
Efek sampingnya terhadap ginjal, telinga dan
lambung lebih ringan, tetapi depresi sumsum
tulang dengan risiko trombocytopenia.
Dosis: infus i.v. 300-400 mg/m2 sehari
setiap 4 minggu.
* Oxaliplatin (Eloxatin) yaitu derivat sikloheksan (1996) yang dipakai dalam kombinasi dengan 5 -FU dan folinat pada kanker
kolorektal yang tersebar.Mengikat pada eritrosit dan dari ikatan ini dibebaskan dengan
sangat lambat. Dimetabolisasi kuat menjadi
metabolit aktif dan inaktif, sebagian besar
diekskresi melalui urin.
Efek samping berupa depresi sumsum tulang dan reaksi saraf.
Dosis: infus intravena 85 mg/m2 permukaan tubuh setiap 2 minggu selama 2-6 jam,
sebelum pemberian 5-FU.
D3. Hidroksikarbamida: hidroksiurea, Hydrea
Derivat urea ini (1964) bekerja anti tumor
dengan merusak reduktase yang penting bagi
sintesis DNA. dipakai terhadap leukemia
kronis dan kanker di daerah kepala. Pada
Congres AIDS (Chicago, Januari 1998, dr F.
Lori) telah dilaporkan efektivitas kombinasi
Hydrea dengan triple therapy pada penderita
HIV positif: Pada 24 pasien percobaan virus
HIV hilang dari darah semua pasien dalam
beberapa bulan.
Efek sampingnya terutama berupa myelosupresi dan gangguan neurologik, karena
luas terapinya sangat sempit pada dosis
efektif.
Dosis: oral 1 dd 80 mg/kg setiap 3 hari.
D4. Prokarbazin: Natulan
Derivat metilhidrazin ini (1965) berkhasiat
sitostatik dengan mekanisme kerja yang
mirip zat-zat alkilasi. Khusus dipakai
pada limfoma Hodgkin bersama klormetin,
vinkristin dan prednison (kur MOPP). Obat
ini yaitu perintang enzim MAO lemah,
oleh karena itu tidak dapat dikombinasi
dengan antidepresiva trisiklis, juga tidak
dengan alkohol karena efek disulfiram (lihat
juga metronidazol, Bab 12, Obat-obat Amebiasis). .
Efek samping terpenting yaitu myelosupresi, hemolisis dan pendarahan, juga
gangguan saluran cerna dan reaksi neurologik. Bersifat karsinogen (leukemia). Dosis: oral dalam skema MOPP, 100 mg/
m2
sehari selama 14 hari dengan istirahat 4
minggu.
E. OBAT–OBAT ALTERNATIF
E1. Antioksidansia dan Free Radicals
Pada semua proses metabolisme tubuh,
terutama reaksi dengan oksigen, terbentuk
molekul-molekul dengan kehilangan elektron (tak berpasang, unpaired) di kulit luarnya.
Zat-zat ini yang dinamakan radikal bebas
(FR, Free Radicals), bersifat sangat reaktif
dan cenderung ‘menyerang‘ molekul-molekul yang dapat menyerahkan elektron padanya. Syukurlah tubuh memiliki suatu jaringan pelindung dari antioksidansia (AO)
alamiah yang mudah dioksidasi (menyerahkan elektron) dan dengan demikian menetralkan sebagian besar FR tersebut. Yang
terpenting yaitu vitamin A, C dan E, serta enzim-enzim alamiah glutationperoksidase (GPx),
superoksida dismutase (SOD) dan katalase.
Bila karena sesuatu sebab tubuh kekurangan AO alamiah, membran sel dan/atau
inti sel dapat dirusak oleh FR. Akibatnya
proses menua dari jaringan dipercepat di
samping terjadi cacat pada DNA. Bila tidak
direparasi atau dimusnahkan oleh sistem
imun, sel dapat memperbanyak diri menjadi
sel-sel ganas. Selain itu FR juga dianggap
turut bertanggung jawab untuk sejumlah
gangguan lain, seperti pengeruhan lensa mata
(staar, cataract) dan pengendapan oksi-LDL kolesterol pada dinding pembuluh dengan terjadinya aterosklerosis.
FR penting dalam tubuh yaitu radikal
hidroksil (OH-
), superoksida (O2
-
) dan peroksida
(H2
O2
-
). Lingkungan kita juga menghasilkan
FR, a.l. sinar UV dari matahari, asap rokok,
gas buangan kendaraan bermotor dan pabrik,
smog dan sebagainya. Pembebanan FR (stress
oksidatif) akibat polusi lingkungan tidak selalu
bisa dihindari dan sampai derajat tertentu
dapat ditanggulangi oleh orang sehat. Tetapi
bila pembebanan terlampau berat atau daya
tahan imun kurang baik, maka zat tersebut
dapat merugikan kesehatan.
Food supplement. Antioksidansia yang banyak dipakai sebagai food -supplement adalah vitamin A, C dan E, mineral selen (Se) dan
seng (Zn), kurkumin, genistein, quercetin,
ubikuinon (coenzim Q10), piknogenol (OPC)
dan asam-asam amino sistein dan metionin.
Semua sediaan ini dapat dibeli bebas sebagai
suplemen diet. Teoretis AO sebagai suplemen
mampu mematikan sel-sel tumor melalui
berbagai cara, tetapi dalam praktik sering
mengecewakan. Kegunaannya terutama meningkatkan daya tahan tubuh agar lebih
bertahan terhadap terapi dengan sitostatika.
Lihat juga Bab 53, Vitamin dan Mineral,
Radikal bebas dan antioksidansia.
* Vitamin E dalam membran sel memegang
peranan khusus, yaitu pada perlindungan
terhadap kerusakan otot pada waktu gerakan
tubuh dan olahraga. Vitamin A, C dan E, juga
AO enzimatik tersebut di atas melindungi
paru-paru terhadap oksidasi dan kerusakan
akibat FR. Bila perlindungan kurang sempurna, dapat terjadi kerusakan pada epitel
gelembung paru-paru yang menimbulkan
beberapa penyakit seperti bronchitis dan emfisema (COPD, lihat Bab 40, Obat Asma).
E2. Genistein
Genistein dengan metabolitnya daidzein
dan glisitein, yaitu isoflavon yang ada
dalam kedele (soya) dan produknya (tahu, tempe) sebagai aglukon dari glikosida genistin,
daidzin dan glisitin.
Fito-estrogen (Yun. Phyto- = tanaman). Secara kimiawi genistein yaitu derivat
dari masing-masing dihidro- dan monohidrobenzopiran,yang dalam usus diubah oleh flora
usus menjadi senyawa yang mirip estrogen
(Gnm Bull 2000;34:100-1). Zat-zat ini ada
dalam banyak tumbuhan dan memiliki
kurang lebih khasiat estrogen.
Zat-zat ini dapat dibagi dalam 3 kelompok
yaitu isoflavon (dalam kedele), coumestan
(dalam linseed/Semen Lini dan biji-bijian berminyak lain) dan lignan (dalam alfalfa, sejenis
tauge).
Mekanisme kerjanya melalui penempatan
reseptor estrogen. Tetapi efek estrogennya
hanya ±1000 kali lebih lemah. Pada dosis
rendah ternyata melindungi terhadap osteoporosis, tetapi menurut berita terakhir
isoflavon tidak berfungsi pada kehilangan
unsur tulang pada wanita pasca menopause.
Bijl, Isoflavonen niet werkzaam bij postmenopauzaal botverlies en overgangsklachten;
Ned Tijdschr Geneesk 11, 131-132; 2011
Dalam usus aglukon tersebut dibebaskan
dari glikosidanya dan diserap ke dalam darah. Zat-zat ini berkhasiat antitumor berdasarkan sifat antioksidan dan stimulasi sistem
imun secara aspesifik dan di samping itu juga
melalui beberapa mekanisme lain, yaitu:
* menghambat reseptor estrogenyang terutama
penting pada sejumlah kanker yang memiliki ‘estrogen-dependent receptors’, misalnya kanker pay
