foto Drosha dan Dicer, pemrosesan dan fungsi microRNA
(miRNA).1
foto Peran
berbagai miRNA
dan faktor
transkripsi pada
hematopoesis
normal.
foto Peran miRNA
dan faktor transkripsi pada
hematopoesis normal
MikroRNA berfungsi sebagai modulator translasi dan stabilitas mRNA ,MikroRNA mempengaruhi berbagai apoptosis sel, jalur proliferasi dan diferensiasi, MikroRNA atau miRNA adalah keluarga RNA yang tidak menyandi , MikroRNA mengatur ekspresi gen pada jalur transduksi sinyal seluler, MikroRNA dapat bersifat onkogen atau gen supresor tumor, tergantung mRNA sasarannya , Kelainan pada miRNA, baik ekspresi berlebihan maupun delesi, dapat berpengaruh pada berbagai proses seluler di atas dan berakibat transformasi ganas.berbagai jenis miRNA yang berperan terhadap keganasan telah diidentifikasi, diukur kadarnya dalam serum dan cairan tubuh lain sebagai circulating miRNA, sehingga dapat digunakan sebagai biomarker non-invasif untuk diagnosa prognosis dan pemantauan penyakit,bahwa sel manusia normal mengekspresikan RNA (mRNA) yang merupakan cetakan (template) bagi translasi gen menjadi protein, bahwa sel normal mengekspresikan RNA (mRNA) yang menyandi juga mengekspresikan jutaan molekul RNA fungsional yang tidak menyandi (non-coding RNA). RNA yang tidak menyandi ini ditranskripsikan dari sekuen RNA (yang karena merupakan molekul kecil dinamakan microRNA atau miRNA) , satu miRNA tunggal dapat berikatan dengan 200 gen sasaran, gen sasaran ini dapat berupa faktor faktor yang disekresikan maupun transporter, transkripsi, reseptor, sekuen RNA
berfungsi regulasi dalam sel normal, molekul miRNA berperan mengatur berbagai proses penting dalam pertumbuhan, diferensiasi, apoptosis, adhesi, ekspresi tidak normal miRNA memicu tumorigenesis, metastasis, miRNA mengendalikan ekspresi sepertiga dari seluruh mRNA manusia, miRNA
digolongkan sebagai kelompok regulator gen yang baru, miRNA dimasukkan dalam kelompok molekul yang berfungsi dalam jalur transduksi sinyal seluler, genom manusia menyandi sedikitnya 1000 miRNA yang berlokasi
di semua kromosom, kecuali kromosom Y dan molekul-molekul ini mempengaruhi berbagai jalur proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis sel,miRNA berfungsi sebagai modulator translasi dan stabilitas mRNA, banyak pola peningkatan ekspresi miRNA dikaitkan dengan subset sitogenetik dan subset
molekuler leukemia mielositik akut, miRNA mampu berfungsi sebagai gen supresor dan sebagian lagi berfungsi sebagai onkogen MiRNA berperan pada pengaturan siklus sel punca embrionik, MiRNA mengendalikan komitmen sel
punca untuk berdiferensiasi ke arah jalur lineage sel tertentu, perubahan
atau disregulasi ekspresi miRNA berperan dalam perubahan sel punca menjadi sel punca kanker dan berperan pada tumorigenesis, termasuk leukemo genesis,
MICRO-RNA PADA HEMATOPOESIS NORMAL
Faktor transkripsi mengatur berbagai ekspresi gen yang kemudian mengendalikan diferensiasi dan komitmen sel punca hemopoetik untuk menjadi lineage tertentu, ekspresi miRNA sebagian kecil adalah spesifik jaringan, sedang sebagian besar yang lain diekspresikan pada banyak
jaringan, MiRNA terlibat dalam berbagai tahap diferensiasi mieloid, mulai stadium dini diferensiasi sel progenitor hingga stadium terminal diferensiasi.
miRNA seperti miRNA 223 ,142, 181, lebih banyak diekspresikan pada jaringan hemopoetik. Melalui modifikasi pasca-transkripsi dan pascatranslasi, miRNA itu mengubah ekspresi faktor transkripsi dan kemudian mengatur lebih lanjut (fine tune) jalur regulasi hematopoesis, miRNA 146 dan miRNA 155/24a/17 masing masing menghambat diferensiasi progenitor multipoten menjadi common lymphoid progenitor dan common myeloid progenitor. MiRNA 181,17, 24, 146,155 dan 128, terlibat dalam mengatur transisi sel progenitor multipoten menjadi common myeloid progenitor dan common lymphoid progenitor. MiRNA 181,17, 24, 146, 155 dan 128, terlibat dalam mempertahankan stadium awal fenotip sel punca progenitor, miRNA 223
mempengaruhi granulopoesis dengan jalan meningkatkan ekspresi faktor transkripsi CEPBA yang merupakan regulator positif granulopoesis, GMP granulocyte macrophage progenitor; GP granulocyte progenitor; HSC hematopoetic stem cell; MEP macrophage erythroid progenitor; MP monocyte/macrophage progenitor. CLP common lymphoid progenitor; CMP common
myeloid progenitor; DP double positive; EP erythroid progenitor; G granulocyte, MicroRNA 107,16 dan 103, mem-blok komitmen progenitor myeloid menjadi makrofag dan granulosit , MiRNA 223 meningkatkan granulopoesis dengan memblok faktor transkripsi NF1-A , yang diketahui merupakan regulator negatif
dari granulopoesis, MiRNA 181 berperan pada perkembangan sel T. MiRNA 150 diekspresikan pada sel B dan sel T matang yang mengendalikan faktor transkripsi C-MYB yang terlibat dalam perkembangan multistep limfosit. Ekspresi ektopik miRNA dalam sel punca hematopoetik memicu berkurangnya pool sel B matur dengan cara menghambat pematangan pro-B menjadi pre-B ,
penurunan miRNA 221/222 secara progresif berakibat peningkatan protein
kit dan memicu ekspansi sel eritroid, MiRNA 150 menekan c-Myb dan meningkatkan megakarioporesis.MiRNA 223 meningkatkan granulopoesis dengan memblok faktor transkripsi NF1-A, Peran inhibisi dari miRNA 17-5P-20A-106A pada monositopoesis terjadi dengan menargetkan AML,
penelitian MicroRNA pertama kali oleh Lee tahun 1993 saat melakukan sekuen gen lin-4 , Pada penelitian itu diketahui bahwa gen ini terlibat dalam
menentukan waktu dan progresi siklus hidup nematoda dan perkembangan larva, bahwa lin-4 tidak menyandi protein, namun menghasilkan sepasang RNA kecil yang mengatur translasi lin-14 secara negatif melalui interaksi anti-sens antara RNA-RNA, dan peran penting interaksi RNA-RNA ini, pada 2001 miRNA diidentifikasi dan di-klon pada berbagai spesies dan mamalia , dimulainya penggunaan Istilah miRNA , Genom manusia menyandi sedikitnya
1000 miRNA yang berada pada semua kromosom, kecuali kromosom Y, MicroRNA merupakan keluarga RNA yang tidak menyandi yang tersusun atas 19-24 nukleotida yang mengatur stabilitas dan translasi mRNA,
miRNA berperan penting pada berbagai jalur proliferasi, diferensiasi dan apoptosis sel, miRNA terlibat dalam tingkat pascatranslasi dengan
mendegradasikan atau memblok translasi mRNA sasaran yang berakibat modifikasi ekspresi gen, miRNA mengatur ekspresi gen melalui pengikatan
pada elemen pengenalan (recognition elements) regio 3’ dari mRNA yang tidak ter-translasi, MiRNA mengikatkan diri (hybridize) pada regio 3’ dari mRNA yang tidak ter-translasi dan memicu represi dan atau degradasi pascatranskripsi
mRNA bersangkutan dalam sel yang berproliferasi, MicroRNA ditranskripsikan sebagai unit tunggal atau sebagai cluster.MicroRNA yang ditranskripsikan sebagai cluster dinamakan polycistronic miRNA ,MicroRNA dibentuk dari miRNA primer (atau pri-miRNA) yang ditranskripsikan oleh RNA polymerase II dengan ekor cap dan poly A. MicroRNA primer dipecah oleh ribonuklease III Drosha dan protein pengikat DNA untaian ganda (double stranded DNA)
Pasha/DCGR8 menjadi struktur pre-miRNA berbentuk seperti jepit rambut yang besarnya 70-100 nukleotida, kemudian diekspor ke sitoplasma oleh exportin/Ran GTP. kemudian , Dicer (enzim ribonuclease III)memproses pre-miRNA menjadi dupleks miRNA yang besarnya 19-24 nukleotida. Dicer juga mengawali
pembentukan RNA-induced silencing complex yangbertanggung jawab atas terjadinya gene silencing dengan cara mengikat dupleks miRNA, Dicer bersama-sama dengan Loqs-TRBP memotong kedua pada pre-miRNA untuk menghasilkan dupleks mi-RNA matang (mature miRNA). Dupleks ini kemudian
masuk ke dalam kompleks protein ketiga yang dinamakan
RNA-induced silencing complex (RISC), yang menghasilkan dan mengarahkan miRNA matang ke sasarannya, MiRNA matang kemudian berikatan pada regio , UTR dan regio penyandi mRNA sasaran, sasaran miRNA sebagian besar merupakan pasangan basa dalam untaian (sekuen) kecil. Untaian ini terdiri atas 7 nukleotida pada ujung , miRNA yang sekuen-nya cocok atau merupakan sekuen komplementer dari mRNA. kecocokan ini memberikan fleksibilitas
yang besar. Karena itu, miRNA dapat mengatur sepertiga dari semua gen penyandi dalam sel manusia, sehingga ada crosstalk yang nyata
antara miRNA dengan faktor pengatur siklus sel, bahwa sel kanker sering memodifikasi fungsi regulasi miRNA tersebut untuk keuntungan proliferasinya sendiri. miRNA mengenali sasarannya berdasarkan sekuen komplementer. Sebagian miRNA matang komplementer dengan satu atau lebih
mRNA. Pada manusia, situs komplementer ini berada pada regio 3, mRNA sasaran yang tidak tertranslasi, Agar supaya menjadi efektif, miRNA matang
membentuk kompleks dengan RNA-induced silencing complex. MiRNA yang terinkorporasi dalam silencing complex dapat berikatan dengan mRNA sasaran melalui pasangan basa (base pairing). Base pairing ini
memicu inhibisi translasi protein dan atau degradasi mRNA, Konsekuensinya adalah kadar protein gen sasaran berkurang, namun di lain pihak kadar
mRNA sendiri dapat berkurang atau tidak.
MICRO-RNA DAN PERANANNYA PADA PROGNOSIS KEGANASAN
perubahan ekspresi miRNA dapat dideteksi pada berbagai jenis keganasan , hubungan miRNA dengan dua jenis leukemia, yaitu AML dan CLL ini berkaitan erat,.faktor prognostik AMLadalah kelainan kromosom.yang ada pada sebagian besar AML, 49% AML tidak menunjukkan kelainan kromosom (CN-AML) dan dalam 15 tahun terakhir dapat dibuktikan bahwa kelompok CN-AML ini secara molekuler merupakan kelompok yang heterogen dengan mutasi dan perubahan ekspresi berbagai gen yang mempengaruhi clinical outcome atau
prognosis. Misalnya, mutasi FLT3-ITD yang berkorelasi dengan prognosis buruk, dan NPM1 yang berkorelasi dengan prognosis baik, terutama jika tidak dengan mutasi FLT3-ITD.
TABEL 2 memperlihatkan beberapa miRNA penting yang berkaitan dengan profil sitogenetik dan molekuler pada AML . Dari TABEL 2 ini tampak bahwa pada
kelainan kromosom tertentu, ekspresi miRNA yang satu dapat meningkat sedangkan miRNA yang lain menurun,
namun, pada kasus sitogenetik normal tampak kelainan ekspresi miRNA, baik meningkat atau menurun, ini berhubungan dengan kelainan molekuler yang
erat kaitannya dengan prognosis AML. Karena itu, di samping pemeriksaan kelainan sitogenetik saat ini dianjurkan untuk menyertakan pemeriksaan kelainan molekuler untuk menentukan prognosis.
miRNA telah diidentifikasi dapat membedakan CLL dari populasi sel B CD5+ normal, miRNA termasuk dalam golongan faktor prognostik dikaitkan dengan profilmolekuler CLL yang ditentukan dengan mutasi atau non mutasi IgVH dan kadar ZAP70 (prognosis CLL berhubungan dengan ada tidaknya mutasi IgVH dan kadar ZAP70). Ekspresi miRNA tertentu berkaitan erat dengan respons terapi -yang berarti juga menentukan prognosis- misalnya respons CLL terhadap terapi fludarabine. 53% pasien dengan CLL yang refrakter terhadap fludarabine menunjukkan kadar miR-34a yang rendah dibanding 9% CLL yang sensitif,MicroRNA seperti miR-21,miR- 222 dan miR-148a, diekspresikan berbeda di antara CLL yang sensitif dan CLL yang resistan terhadap fluradabine. yang berpengaruh pada strategi pengobatan CLL, ekspresi miRNA juga berpengaruh pada prognosis keganasan hematologik,juga berpengaruh pada prognosis tumor padat. Pada kanker paru bahwa ada kelainan biogenesis miRNA. Kanker paru jenis NSCLC dengan peningkatan ekspresi
miR-155 dan penurunan ekspresi miR-let7a-2 menunjukkan kerusakan,
MICRO-RNA PADA PERKEMBANGAN SEL PUNCA
Mekanisme self-renewal dan diferensiasi pada sel punca sangat rumit, Ciri sel punca yaitu bahwa sel-sel itu mampu self-renewal dan diferensiasi,
miRNA berperan pada self-renewal dan diferensiasi sel punca, miRNA yang
merupakan kelompok terbesar regulator pasca-transkripsi berperan pada berbagai proses biologi, sel punca dapat bersifat unipoten yang berarti hanya menghasilkan satu lineage. sel punca dapat bersifat pluripoten yang berarti dapat menghasilkan sel-sel semua lineage embrional, sel punca dapat bersifat multipoten yang berarti menghasilkan sel-sel berbagai (multipel) lineage,
Ada 2 ciri program self-renewal, yaitu specialized cell cycle profile dan self-reinforcing transcriptional network , Walaupun berpotensi seperti itu, semua sel
punca mampu menekan program self-renewal ketika diferensiasi. Program self-renewal merupakanintegrasi antara stimulus internal dan dengan stimulus
eksternal yang menghasilkan sel yang berproliferasi sambil mempertahankan potensi self-renewal-nya, Micro-RNA berperan dalam re-inforce atau menghambat program self-renewal sel punca dan dengan demikian
mengatur arah jalur diferensiasi sel, Gangguan fungsi enzim Dicer mempengaruhi proses yang terjadi dalam sel punca dan mengganggu
kemampuan untuk diferensiasi,miRNA yang dibutuhkan oleh sel punca, misalnya miR-124 dapat mengatur alternative splicing maupun jejaring
transkripsi untuk meningkatkan diferensiasi sel neuron. miR-302 menghambat atau menekan jalur cyclin E-CDK2 dan cyclin DCDK4/6 sehingga mampu
mencegah >70% transisi G1-S pada siklus sel, Beberapa jenis mi-RNA diekspresikan pada sel punca dan mengendalikan proses self-renewal sel
punca dan diferensiasinya melalui pengaturan secara negatif ekspresi gen-gen kunci dalam sel punca, contoh, pada manusia terdapat 4 lokus miRNA , yaitu miR-373*, miR- 371, miR-372 dan miR-373 yang terletak dalam regio 1050-bp kromosom 19 dan 8 lokus miRNA, yaitu miR-302d, miR-373*, miR- 302b, miR302b*, miR-302c, miR-302*, hsc-3 dan miR-302a*, yang berada dalam regio 700- bp kromosom 4, sehingga mungkin miRNA spesifik sel punca terlibat dalam mengatur diferensiasi sel punca dan self-renewal ,
cara memfungsikan fungsi gen supresor tumor p16ink4a sehingga menghambat proliferasi, Yang unik dari ekspresi miRNA pada sel
punca yaitu keterlibatannya dalam memeliharastemness yaitu kelompok (cluster) miR-520 , Cluster miR yang lain pada sel punca yaitu miR-125a
yang mengendalikan l besarnya populasi sel punca dengan mengatur apoptosis. Salah satu cara di antaranya yaitu menekan ekspresi gen pro-apoptotik Bak-1.14
MICRO-RNA DAN PERANANNYA PADA KEGANASAN
peran miRNA pada keganasan hematologik yang disebabkan miRNA yang
paling dahulu diidentifikasi pada C-elegans dan Drosophila mengatur proliferasi dan apoptosis sel, disregulasi miRNA memicu penyakit proliferatif seperti kanker;pada miRNA manusia , banyak gen miRNA yang terletak pada situs fragil genom atau regio yang biasanya diamplifikasi atau didelesi pada kanker,
tumor ganas dan cell line tumor menunjukkan disregulasi ekspresi miRNA yang lebih tersebar luas dibanding jaringan normal, fungsi miRNA, Dampak miRNA pada patologi dan fisiologi sel sangat kompleks karena Micro-RNA ber potensi sebagai onkogen maupun sebagai gen supresor tumor tergantung sasarannya, jika mRNA yang menjadi sasarannya adalah supresor tumor maka miRNA berfungsi sebagai onkogen sedang jika mRNA sasarannya adalah onkogen maka ia berfungsi sebagai supresor. setiap mRNA dapat dikendalikan oleh lebih dari satu miRNA, aktivitasnya berlangsung dalam bentuk satu-terhadap banyak yaitu tiap miRNA dapat mengendalikan translasi berpuluh bahkan beberapa ratus mRNA yang berbeda,
TABEL 1 peranan berbagai miRNA pada keganasan hematologik.
prognosis AML bergantung.pada berbagai kelainan sitogenetik dan molekuler.
Walaupun demikian, dalam kelompok prognostik sitogenetik dan molekuler yang sama terbukti masih tetap ada perbedaan dalam outcome klinik,
pertanda miRNA spesifik terkait dengan subtipe AML tertentu berperan dalam
menentukan outcome , Sama halnya dengan AML, profil ekspresi miRNA spesifik juga terdapat pada ALL dan berbeda untuk subtipe ALL yang satu dengan yang lain, sehingga profil ekspresi miRNA dapat digunakan untuk menentukan diagnosa dan prognosis keganasan hematologi.
miRNA berperan pada tumor padat dan sebagian besar dampak miRNA terjadi pada jalur transduksi sinyal, misalnya jalur Wnt, VEGF, TGF-β ,
miRNA berpotensi sebagai supresor atau sebagai onkogen, tergantung mRNA sasarannya. Keluarga let-7 merupakan golongan miRNA yang diketahui mengendalikan ekspresi protoonkogen RAS. Ekspresi berlebihan protein RAS pada jaringan kanker paru berkorelasi dengan penurunan ekspresi miRNA let-7, sehingga let-7 berfungsi sebagai supresor tumor,
17 Micro-RNA lain berfungsi sebagai supresor dengan menghambat
proliferasi adalah miR-148b. MiR-148b sering tidak diekspresikan pada kanker lambung yang berakibat terjadinya proliferasi tidak terkendali, miR-17,miR-125b, miR-195, miR-10b, let7c, yang bersifat
supresor mengatur ekspresi ADAM9,MEMO1,mRNA EZH2, CCND1,
yang sifatnya onkogenik, miR-182,miR-7, miR-93, miR-183, miR-181b, yang bersifat onkogenik mengendalikan ekspresi mRNA EGR1, CBX7,
HOXA9 yang bersifat supresor tumor, Disregulasi dari berbagai miRNA itu memicu perubahan ekspresi mRNA atau gen-gen itu pada stadium dini, khususnya delesi miR-125b dan amplifikasi miR-182 dan miR-183 merupakan pemicu kanker payudara, miRNA dikonservasi dan bertahan selama evolusi perkembangan sel, MiRNA ini dinamakan miR-10 dan terletak dalam cluster Hox yang merupakan regulator perkembangan. Ia merupakan regulator biogenesis ribosom dan produksi protein secara global. Dalam sistem hemopoetik, miR-10 diekspresikan pada sel CD34+, dan kadar miR-10 dalam sel punca hemopoetik lebih banyak dibanding dalam limfosit darah perifer. MiR-
10a, miR-10b, dan miR100 diekspresikan berlebihan pada AML yang mengandung mutasi NPM1, sehingga keluarga miR ini terkait kausal dengan
mutasi NPM1. Disregulasi miR-10 terdapat pada kanker payudara,hati, pankreas, kolon, Kadar miR-10 menentukan besarnya kemungkinan sel untuk transformasi onkogenik.
MICRO-RNA DALAM SIRKULASI SEBAGAI BIOMARKER KEGANASAN
Pada 2008 pertama kali nya miRNA dapat dideteksi dan diukur kadarnya dalam serum dan cairan tubuh lain sebagai cell-free-miRNA. meskipun
serum mengandung ribonuclease yang dapat merusak RNA, adanya miRNA dalam serum menunjukkan bahwa miRNA resistan terhadap perombakan oleh RNAse.,miRNA stabil pada suhu tinggi, ph tinggi atau rendah, tindakan
beku-cair berulang kali, ini disebabkan miRNA berada dalam partikel (kompleks lipid atau lipoprotein) atau microvesicle (exosome) yang melindunginya terhadap degradasi oleh RNAse. Karena microvesicle dan exosome juga terdapat dalam cairan tubuh lain selain serum, ekspresi miRNA menunjukkan ciri-ciri yang berkaitan dengan perjalanan penyakit,klasifikasi dan diagnosa, satu miRNA tunggal mampu mengatur beberapa mRNA, kelainan pada satu miRNA dapat mengganggu ekspresi beberapa mRNA dan protein sekaligus. Selain itu, sebagian besar miRNA adalah spesifik jaringan dan mengatur perkembangan lineage dan diferensiasi sel. Karena itu, profil ekspresi miRNA dapat digunakan untuk deteksi status lineage dan diferensiasi tumor tertentu dan asal jaringan kanker yang tumor primernya tidak diketahui, profil ekspresi miRNA dalam cairan tubuh seperti cairan amnion, cairan , pleura urin, saliva,
berbeda dengan profil ekspresinya dalam darah, yang membuktikan hipotesis bahwa profil microRNA dalam cairan tubuh merefleksikan fisiologi,
Dalam keadaan normal, kadar cell-free-miRNA dalam serum stabil dan profil-nya sesuai dengan sel-sel darah dalam sirkulasi. Karena itu, perubahan dalam kadar microRNA dapat digunakan sebagai indikator adanya,dengan spesifisitas 79% sensitivitas 73% , Identifikasi dan pengukuran kadar miRNA dapat digunakan untuk menunjang diagnosa dini kanker. pengukuran miRNA dalam sirkulasi dapat digunakan untuk membedakan orang sehat dari pasien dengan adenoma, perubahan fisiologis maupun patologis dan dapat digunakan sebagai biomarker non-invasif, analisa ekspresi miRNA dalam plasma perokok yang tidak menunjukkan gejala kanker 1-2 tahun sebelum munculnya gejala klinik kanker paru menghasilkan ciri-ciri perubahan miRNA dengan potensi prediktor molekuler dan agresivitas kanker paru,Pemeriksaan miRNA pada feses
menunjang diagnosa kanker kolorektal. miRNA dalam feses digunakan untuk membedakan kontrol sehat dari kolitis ulseratif, juga membedakan kanker
kolorektal berbagai stadium Duke’s. miR-326, miR-92,miR-21, miR-106a,
mioR-96, miR-203, miR-20a, diekspresikan lebih tinggi pada kanker kolorektal stadium Duke’s lanjut, ekspresi miR-145,,miR-125b ,miR-320, miR-126, miR-
143, pada stadium Duke’s lanjut lebih rendah. maka pemeriksaan miRNA
dalam feses dapat digunakan untuk diagnosa kanker kolorektal yang lebih sensitif dan spesifik dibanding fecal occult-blood-test (FOBT)
TABEL 3 memperlihatkan profil miRNA dalam sirkulasi pada berbagai jenis kanker
(dimodifikasi dari Brase.24 ) sebagian miRNA merupakan miRNA spesifik jaringan, namun sebagian lain ada pada jaringan-jaringan lain. contoh,
kanker kolorektal menunjukkan beberapa miRNA yang sama dengan kanker paru, misalnya miR-23a, miR-134, miR-146a, miR-221, miR-222, dan lain-lain. Keberadaan miRNA yang sama pada kedua jenis kanker ini konsisten
sehingga ada miRNA terkait tumor yang umum (common-tumor-related-miRNA), ekspresi masing-masing miRNA pada kanker tertentu dapat berbeda. Pada kanker kolorektal, kadar miR-17-3p dan miR-92 dalam serum meningkat sangat tinggi, dan menurun sangat drastis sesudah tumor diangkat. bahwa pengukuran kadar miRNA dalam serum dapat digunakan sebagai biomarker untuk memantau keganasan.Metode deteksi yang digunakan bermacam-macam, namun pada umumnya menggunakan RT-PCR kuantitatif, atau microarray,
tabel 1.Berbagai MicroRNA dan peranannya pada keganasan hematologi
4
MiRNA : 21
Lokus gen : FRA17b
Peran leukemogenesis: Meningkat pada CLL
Sasaran faktor transkripsi: Target PTEN dan BCL2
Efek/fungsi
: Onkogen
MiRNA : 143/145
Lokus gen : 5q32
Peran leukemogenesis: Ditekan pada CLL
Sasaran faktor transkripsi: Target ERKS
Efek/fungsi
: Supresor
MiRNA : 125b
Lokus gen : 11q24
Peran leukemogenesis: Translokasi pada B-ALL
Sasaran faktor transkripsi: kosong
Efek/fungsi
: Supresor
MiRNA : 382
Lokus gen : 17p13.1
Peran leukemogenesis: Meningkatpada AML
Sasaran faktor transkripsi: Target TP53
Efek/fungsi
: Onkogen
MiRNA : 10A
Lokus gen : 17q21
Peran leukemogenesis: Meningkat pada AML
Sasaran faktor transkripsi: Target HOX1A
Efek/fungsi
: Onkogen
MiRNA : 128A
Lokus gen : 2q21
Peran leukemogenesis: Meningkat pada ALL
Sasaran faktor transkripsi: kosong
Efek/fungsi
: Onkogen
MiRNA : 196A
Lokus gen : 17q21-22
Peran leukemogenesis: Meningkat pada ALL
Sasaran faktor transkripsi: Target HOXB
Efek/fungsi
: Onkogen
MiRNA : 32
Lokus gen : 12p12.1-p11.1
Peran leukemogenesis: Meningkat pada mieloma sel plasma
Sasaran faktor transkripsi: Target RAS
Efek/fungsi
: Supresor
MiRNA :
Lokus gen :
Peran leukemogenesis:
Sasaran faktor transkripsi:
Efek/fungsi
:
MiRNA : 204
Lokus gen : 9q21
Peran leukemogenesis: Ditekan pada AML dengan mutasi NPM1 dan AML dengan kariotip normal
Sasaran faktor transkripsi: Target HOXA-10
Efek/fungsi
: Supresor
MiRNA : 181a
Lokus gen : 1q31
Peran leukemogenesis: Ditekan pada AML dan CLL
Sasaran faktor transkripsi: Target TCL1, CD69, BCL2
Efek/fungsi
: Supresor
MiRNA : 155
Lokus gen : 21q21
Peran leukemogenesis: Meningkat pada CLL dan limfoma Burkitt
Sasaran faktor transkripsi: Proliferasi limfosit
Efek/fungsi
: Onkogen
MiRNA : 15-a,161
Lokus gen : 13q14(CLL)
Peran leukemogenesis: Ditekan pada CLL, meningkat pada APL
Sasaran faktor transkripsi: Target BCL2
Efek/fungsi
: Supresor
MiRNA : 29b
Lokus gen : 7q32
Peran leukemogenesis: Ditekan pada AML dan CLL
Sasaran faktor transkripsi: Target MCL1 dan TCL1
Efek/fungsi
: Onkogen
Tabel 2: MiRNA berkaitan dengan kelainan kromosom
dan molekuler pada AML7
kelainan kromosom: t(11q23)/MLL
MiRNA meningkat : miR-326 ,miR-219 ,miR-17-92 ,miR-196a
MiRNA menurun
: miR-29s
miR-34a
,,miR-16
,
kelainan kromosom: Trisomy 8
MiRNA meningkat : miR-124a
,miR-30d
,
MiRNA menurun
: kosong
kelainan kromosom: t(15;17)
MiRNA meningkat : miR-127 ,miR-299,miR-323
,miR-368
,miR-382
,
MiRNA menurun
: miR-17
,miR-126
kelainan kromosom: t(8;21) inv(16)
MiRNA meningkat : miR-126
MiRNA menurun
: miR-133
Sitogenetik normal
Kelainan gen
kelainan kromosom:Mutasi CEBPA
MiRNA meningkat : miR-181a ,miR-335
MiRNA menurun
: miR-34a
kelainan kromosom: BAALC overexpression
MiRNA meningkat : kosong
MiRNA menurun
: miR-148a
kelainan kromosom: MN1 overexpression
MiRNA meningkat : miR-126 miR-126* miR-424
MiRNA menurun
: miR-16
,miR-17-92
,miR-100
,miR-196a
kelainan kromosom: Mutasi NPM1
MiRNA meningkat : miR-10a/-10b,miR-196a ,miR-196b
MiRNA menurun
: miR-204
,miR-128
, miR-126
,miR-130a
,miR-451
kelainan kromosom: FLT3-ITD
MiRNA meningkat : miR-155
MiRNA menurun
: kosong
Tabel 3: Profil miRNA serum pada berbagai jenis kanker
(dimodifikasi dari Brase 24)
jenis tumor : Kanker pankreas
miRNA dalam sirkulasi: mi-RNA 201, miR-21, miR-210, miR-155, miR-196a
teknik pemeriksaan
: RT-PCR arrays
jenis tumor : Kanker prostat
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-141, miRNA-375
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif
jenis tumor : SCC
miRNA dalam sirkulasi: mi-RNA-184
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif arrays
jenis tumor: Limfoma sel B
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-155, miRNA-210, mi-RNA-21
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif
jenis tumor: Kanker payudara
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-195, let-7a
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-155
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif
jenis tumor: Kanker kolon
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-29, miRNA-92a
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif
miRNA dalam sirkulasi: miR-17-3p, miR-92
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif
jenis tumor: Kanker lambung
miRNA dalam sirkulasi: miR-17-5p, miR-21, miR-106a, miR-106b, let-7a
teknik pemeriksaan
: RT-PCr kuantitatif
jenis tumor:Leukemia
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-92a
teknik pemeriksaan
: Microarray microRNA
jenis tumor : Kanker paru
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-25, miRNA-223, miR-486, miR-30d, miR-1, miR-499
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif dan sekuensing
jenis tumor : Kanker mulut
miRNA dalam sirkulasi: miR-31
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif arrays
jenis tumor : Kanker ovarium
miRNA dalam sirkulasi: miRNA-21, miRNA-92, miRNA-93, miRNA-29a, miRNA-155, miRNA-127, miRNA-99b
teknik pemeriksaan
: RT-PCR kuantitatif arrays
