pada reseptor
tersebut. Efeknya yaitu potensiasi penghambatan neurotransmisi oleh GABA (gamma-aminobutyric acid) di sinaps semua saraf
otak dan blokade pelepasan muatan listrik.
GABA yaitu salah satu neurotransmitterinhibisi otak, yang juga berperan pada timbulnya serangan epilepsi, lihat Bab 27, Antiepileptika.
Neurodepresi oleh benzodiazepin bersifat
self-limiting, karena tergantung pada pelepasan GABA endogen. Sebaliknya, pada dosis
lebih besar, barbiturat berefek meniru efek
inhibisi dari GABA dan dengan demikian
dapat mengakibatkan depresi SSP kuat. Perbedaan ini bertanggungjawab atas keamanan
benzodiazepin pada overdosis. Lagipula efek
barbiturat lebih umum, yaitu merintangi
proses-proses lain di otak hingga lebih cepat
menyebabkan penurunan kesadaran.
Meprobamat, senyawa alkohol, aldehida dan
sedativa lainnya tidak bekerja melalui pendudukan reseptor spesifik, tetapi langsung terhadap membran sel.
*Peristiwa talidomid (Softenon)
Pada awal tahun 1960-an timbul kehebohan besar yang diakibatkan oleh suatu obat
tidur baru (akhir 1950), yaitu talidomid.
Obat tidur ini yang semula dianggap tidak
toksik, dipakai oleh ribuan wanita dari
lebih dari 40 negara pada permulaan masa
kehamilannya terhadap morning sickness
dan sebagai obat penenang. Namun ternyata
obat ini yang terburu-buru dipasarkan tanpa
testing yang adekuat, bersifat teratogen (Yun.
teratos = monster; genesis = produksi) akibat
khasiat anti-angiogenesis, yaitu merintangi
pembentukan pembuluh baru (Yun. angio =
pembuluh). Akibatnya yaitu lahirnya di
seluruh dunia 8000 sampai 12000 bayi cacat,
terutama pada tangan dan kaki, yang disebut
phocomelia atau seal extremities (kaki tangan
singa laut).
Di Amerika obat ini dihindari penyalurannya berkat tindakan ketat dari F.O. Kelsey,
pejabat FDA. Peristiwa tragik ini memberikan pelajaran
betapa kita harus berhati-hati dalam penggunaan obat-obat (paten) baru, walaupun
pihak fabrik menyatakan obatnya „tidak
toksik“ dan aman. Dengan S.K. Menteri Kesehatan R.I. No. 682/Ph/63/b per 1 Januari
1963 obat-obat yang mengandung talidomid,
meklizin (Travel-on, Postafene) dan fenmetrazin
(Preludin) dilarang pemakaian nya di seluruh wilayah negara kita . Obat-obat yang mengandung siklizin dan buklizin (S.K. Men.
Kes. R.I. No. 4890/Dir.Jen/SK/68) juga telah
dilarang. Namun di banyak negara lain, termasuk Belanda, siklizin dan meklizin dianggap aman dan masih tetap dipakai .
Sejak tahun 1990-an talidomid telah tersedia lagi tetapi untuk indikasi lain, yaitu gangguan kulit tertentu berkat khasiat imunosupresif dan antiradangnya, antara lain pada reaksi lepra, sindroma dari Behcet dan
penyakit auto-imun S.L.E., lihat juga Bab 10.
Obat-obat lepra.
1. BARBITURAT
Barbiturat sejak lama dipakai sebagai
hipnotika dan sedativa, tetapi pemakaian nya sejak tahun 1980-an telah sangat menurun karena tesedianya obat-obat dari kelompok benzodiazepin yang lebih aman. Yang
yaitu pengecualian yaitu fenobarbital, yang memiliki sifat antikonvulsif dan
tiopental, yang masih banyak dipakai sebagai anestetikum i.v.
Dosis sedativa-hipnotika. Barbital digunakan sebagai obat pereda untuk siang hari
dalam dosis yang lebih rendah dari dosisnya
sebagai obat tidur, yakni ½ - 1
/6 kalinya.
Misalnya fenobarbital dalam dosis 15-30 mg
bekerja sebagai sedativum dan 100 mg atau
lebih sebagai obat tidur.
Keberatan. Faktor-faktor yang membatasi
pemakaian barbiturat dan menyebabkan
pemakaian nya terdesak oleh benzodiazepin,
yaitu :
– toleransi dan ketergantungan yang cepat
timbul; bila pemakaian dilanjutkan untuk jangka waktu panjang, sifat toleransinya diperkuat oleh induksi-enzim
– stadium REM (dengan mimpi) dipersingkat, yang berefek pasien mengalami tidur
kurang nyaman
– efek paradoksal dapat terjadi dengan dosis
rendah pada keadaan nyeri; yaitu justru
eksitasi dan kegelisahan
– overdosis barbital menimbulkan depresi
sentral, dengan penghambatan pernapasan yang berbahaya, koma dan kematian.
Interaksi. Akibat induksi-enzim barbital juga mempercepat perombakan obat-obat lain, yang metabolisasinya berlangsung oleh
sistem enzim yang sama, misalnya derivat
kumarin, antikonseptiva oral dan siklosporin.
Sebaliknya, efek barbital diperkuat oleh asam
valproat, lihat Bab 27. Antiepileptika.
Selanjutnya dapat dibaca Obat-obat Penting, Edisi ke-4, p 254-7.
2. BENZODIAZEPIN
Pada hakikatnya, semua senyawa benzodiazepin memiliki empat daya kerja tersebut
di atas, yaitu khasiat anksiolitik, sedatifhipnotik, antikonvulsif dan relaksasi otot.
Setiap efek ini dapat berbeda-beda kekuatannya pada setiap derivat, yang juga memperlihatkan perbedaan jelas mengenai kecepatan resorpsi dan eliminasinya.
pemakaian . Pada umumnya benzodiazepin menimbulkan hasrat tidur bila diberikan dalam dosis tinggi pada malam hari
dan memberikan efek menenangkan (sedasi)
dan mengurangi kecemasan pada pemberian
dalam dosis rendah pada siang hari. Empat
jenis daya kerja benzodiazepin berdasar
pengaruh GABA pada SSP.
Zat-zat yang bersifat sedatif-hipnotik relatif
lebih kuat dibandingkan sifat-sifat lainnya,
dipakai terutama sebagai obat tidur. Sebaliknya, zat-zat yang sifat anksiolitiknya menonjol lebih cocok dipakai sebagai tranquillizer pada keadaan takut dan tegang.
pemakaian lainnya yaitu sebagai spasmolitikum (zat pelepas kejang), misalnya pada
tetanus (khususnya klonazepam dan diazepam) dan sebagai premedikasi sebelum pembedahan (khususnya midazolam), di mana sifat
amnesianya bermanfaat sekali (lihat Efek samping), karena pasien tidak mengingat
lagi kesan-kesan mencemaskan sewaktu
pembedahan. Beberapa zat dengan efek
antikonvulsif kuat dipakai pada epilepsi,
khususnya klonazepam, juga diazepam dan
nitrazepam. Benzodiazepin juga bermanfaat
pada pengobatan alkoholisme yaitu terhadap
gejala abstinensi.
Keuntungan obat-obat ini dibandingkan
dengan barbital dan obat tidur lainnya yaitu
tidak atau hampir tidak merintangi tidurREM. Dahulu obat ini diperkirakan tidak
menimbulkan toleransi, tetapi ternyata bahwa
efek hipnotiknya semakin berkurang sesudah
pemakaian 1-2 minggu, seperti kecepatan
menidurkan, juga panjang dan dalamnya
tidur berkurang. Lagi pula toksisitasnya rendah
sekali (dosis letal sangat tinggi), hingga sukar
sekali disalahgunakan untuk bunuh diri.
Namun jika dipakai terus-menerus untuk
jangka waktu lama (lebih dari 2-4 minggu)
dapat pula mengakibatkan ketergantungan
fisik dan psikis, bahkan adiksi. Oleh karena
itu, di beberapa negara, termasuk Belanda,
semua senyawa benzodiazepin dimasukkan
ke dalam Undang-undang Narkotik (Opium
Wet).
Namun demikian benzodiazepin bila digunakan untuk hanya beberapa minggu, oleh banyak ahli dianggap sebagai obat tidur yang
relatif aman dan yaitu hipnotika pilihan pertama.
Farmakokinetik. Berkat sifat lipofilnya, resorpsi di usus berlangsung baik (80-90%)
dan cepat, sedangkan kadar maksimal dalam
plasma tercapai dalam waktu 1/2 - 2 jam.
Klordiazepoksida, oksazepam dan lorazepam bersifat kurang lipofil, sehingga baru mencapai
puncaknya dalam plasma sesudah 1-4 jam.
Distribusi dalam tubuh juga baik, terutama
di otak, hati, otot jantung dan lemak. PP
tinggi (80-90%) dan beberapa di antaranya
mengalami siklus enterohepatik, misalnya diazepam, nitrazepam dan bromazepam. Resorpsi
melalui suppositoria agak lambat, misalnya
baru sesudah 2 jam (oral ±1/2 jam). Tetapi
bila diberikan sebagai larutan dalam bentuk
rektal khusus (rektiole), penyerapannya cepat sekali, yaitu ±10 menit. Oleh karena itu
rektiole banyak dipakai untuk keadaan
darurat, misalnya pada kejang anak (stuip,
fever seizures), lihat Bab 27. Antiepileptika.
Penggolongan benzodiazepin
berdasar kecepatan metabolismenya dapat dibedakan tiga kelompok, yaitu zat-zat
long-acting, short-acting dan ultra short-acting.
a. Zat long-acting: a.l. klordiazepoksida, diazepam, nitrazepam dan flurazepam, dengan t1/2
masing-masing 5-30 (-200), 20-54 (42-120),
18-34 dan (47-100) jam (dalam kurung yaitu
t
1/2 dari metabolit-metabolit aktifnya). Obatobat ini dirombak a.l. dengan jalan demetilasi
dan hidroksilasi menjadi metabolit aktif
desmetildiazepam dan hidroksidiazepam. Kedua
metabolit kemudian dirombak lagi menjadi
oksazepam yang akhirnya dikonyugasi dan
menghasilkan glukuronida tak aktif. Zat ini
mudah melarut dan diekskresi lewat urin. Lihat Gambar Skema biotransformasi benzodiazepin.
Diazepam memiliki plasma-t½ dari 20-54 jam,
sedangkan t½ derivat desmetilnya sampai 120
jam, sehingga efeknya sangat diperpanjang.
Oleh karena itu zat ini lebih layak dipakai
sebagai obat anksiolitik daripada sebagai
obat tidur. Pertimbangan ini juga berlaku
bagi klordiazepoksida. Ternyata bahwa pada umumnya semua derivat desmetil khusus bersifat anksiolitik, walaupun pada zat
induknya khasiat sedatif-hipnotik yang berkuasa. Bahaya kumulasi juga sangat diperbesar olehnya.
* Nitrazepam (Mogadon) dan flurazepam (Dal
madorm), meskipun masa paruhnya panjang,
lama kerjanya hanja 6-8 jam. Flurazepam
lebih sering menimbulkan hang-over.
* Flunitrazepam (Rohypnol), lama kerjanya
juga hanya ±8 jam. Hal ini dapat dijelaskan
oleh distribusinya yang berlangsung pesat
sekali, sedangkan pada pemakaian berturutturut hanya berkumulasi secara tidak berarti.
Namun obat ini tidak dianjurkan berhubung
risiko besar akan penyalahgunaan sebagai
‚drug‘, serta efek psikiatris dan intoksikasi
hebat pada overdosis.
b. Zat short-acting: oksazepam (t½: 5-15 jam),
lorazepam (12-16), lormetazepam (10), temaze-pam (7-11), loprazolam(Dormonoct, 12-16) dan
zopiclon (5 jam). Obat-obat ini dimetabolisasi
tanpa menghasilkan metabolit aktif yang
memiliki kerja panjang. Obat ini layak digunakan sebagai obat tidur karena tidak berkumulasi saat pemakaian berulang kali dan
jarang menimbulkan efek-sisa (hang-over). Sebaliknya, risiko yang lebih besar yaitu rebound-insomnia serta lebih cepat menimbulkan gejala abstinensi.
c. Zat ultra-short acting: triazolam (t½: 1,5-
5,5 jam), midazolam (Dormicum, 2,1-3,5) dan
estazolam. Risiko akan efek abstinensi dan
rebound-insomnia lebih besar lagi pada obatobat ini, sehingga sebaiknya jangan digunakan lebih lama dari 2 minggu. Lagi pula
triazolam dan midazolam lebih condong
menimbulkan amnesia anterograde, lihat Efek
samping. Triazolam juga dihubungkan dengan reaksi paradoksal dan psikis yang hebat.
* Afinitas untuk reseptor turut menentukan lama kerjanya suatu benzodiazepin, misalnya lormetazepam, flunitrazepam, diazepam
dan flurazepam; obat ini berafinitas lebih kuat pada reseptor daripada nitrazepam dan
Gambar 24-2: Biotransformasi beberapa senyawa benzodiazepin
dengan demikian akan lebih lama ada
dalam cairan serebro-spinal. Lama kerjanya
bisa lebih panjang pula daripada yang diperkirakan atas dasar plasma- t½-nya.
Antara kadar plasma dan efek sedatifhipnotik dari benzodiazepin tidak ada
hubungan langsung. Ternyata bahwa pada
umumnya sesudah 6-8 jam rasa kantuk
z
praktis hilang sama sekali meskipun kadar
plasma belum atau hanya sedikit menurun.
Hal ini mungkin disebabkan terjadinya toleransi yang pesat, karena kepekaan reseptor
menurun.
Antagonis benzodiazepin
Pada tahun 1987 dipasarkan flumazenil
(Anexate), yang berkhasiat meniadakan efek
sentral dari benzodiazepin dengan jalan
mendesaknya secara bersaingan dari reseptornya di otak. Obat ini juga bersifat antagonis terhadap daya kerja obat-obat lain
yang menstimulasi transmisi impuls GABAerg via reseptor benzodiazepin, misalnya
zopiklon. Flumazenil a.l. dipakai pada
intoksikasi oleh benzodiazepin dan untuk
mempersingkat efek benzodiazepin sesudah
pembedahan selesai.
Efek samping
Pada permulaan terapi dapat terjadi efek
samping, tetapi biasanya hilang dengan sendirinya sesudah beberapa waktu.
Yang sering terjadi yaitu rasa kantuk,
ataksia, letih-lesu dan reaksi psikis (pikiran kacau, daya reaksi diperlambat). Efek samping
lainnya yaitu pusing-pusing dan nyeri
kepala, mulut kering, rasa pahit di mulut,
gangguan lambung-usus dan penglihatan
berganda karena otot mata mengendur. Pusing dan kelemahan otot dapat menyebabkan jalan kurang stabil, terjatuh dan patah
tulang, khususnya pada lansia. Adakalanya
berat badan bertambah karena meningkatnya
selera makan, juga hilangnya libido.
Efek samping penting lainnya berupa:
a. hangover sebagai akibat sisa-sisa metabolit
di dalam darah dengan kerja panjang, yang
diperkuat oleh kumulasi pada pemakaian
yang berulang. Gejalanya yaitu termangumangu dan berkurangnya daya konsentrasi,
daya reaksi, kewaspadaan serta koordinasi
antara mata dan tangan, terutama pada lansia. Pengemudi kendaraan bermotor yang
menggunakan benzodiazepin mempunyai
risiko 5 kali lebih besar untuk mengalami
kecelakaan.
b. amnesia anterograde yaitu hilangnya
ingatan (sementara) pada hal-hal yang terjadi sesudah menderita penyakit penyebab
amnesia, khusus pada lansia, serta berkurangnya fungsi belajar dan daya memahami sesuatu. Obat long-acting seperti diazepam dan flunitrazepam, lebih sering menimbulkan efek ini daripada derivatnya dengan
kerja singkat, kecuali triazolam, midazolam dan lorazepam, yang juga dapat mengakibatkannya!
c. gejala paradoksal adakala dapat terjadi
pada anak-anak serta lansia dan dapat berupa eksitasi, gelisah, marah-marah, mudah
terangsang dan kejang-kejang. Kadangkala
timbul pada nitrazepam dan flurazepam.
d. toleransi dan ketergantungan. Pada umumnya benzodiazepin kurang menimbulkan induksi-enzim, meskipun demikian toleransi untuk efek hipnotis sudah timbul setelah 1-2 minggu. Toleransi untuk efek anksiolitisnya mungkin baru terjadi sesudah beberapa bulan dan bersifat lebih ringan.
e. sindrom abstinensi (gejala penarikan). Pada
pemakaian benzodiazepin diperkirakan produksi endogen dari zat-zat yang mirip benzodiazepin - yang biasanya menempati reseptorreseptor di otak - akan tertekan, seperti yang
terjadi pada pemakaian hormon. Bila penggunaannya dihentikan dengan mendadak, maka
produksi endogen tidak dapat memenuhi
dengan sekaligus kekurangan yang terjadi
sampai tingkat semula. Pada derivat shortacting, kadar plasma menurun lebih cepat dibandingkan senyawa efek-panjang, yang metabolit aktifnya masih bersirkulasi selama 3-5
hari. Akibatnya yaitu timbul efek penarikan
(“withdrawal effects”) 1-5 hari sesudah penghentian obat, tergantung pada besarnya dosis dan
jangka waktu pemakaian . Inilah sebabnya
mengapa efek abstinensi lebih mudah timbul
pada obat-obat short-acting.
Gejala abstinensi berupa keluhan yang mirip sebelum obat diberikan, tetapi bersifat
lebih kuat, misalnya sukar tidur dengan bermimpi buruk (“nightmares”), perasaan takut,
cemas dan ketegangan yang hebat, sedangkan tidur-REM dapat meningkat. Di samping
“rebound insomnia” ini dapat terjadi gejala
somatis ringan selewat, misalnya berkeringat,
gemetar dan jantung berdebar. Karena efek
inilah pasien cenderung meneruskan medikasi tanpa bisa menghentikannya, sehingga
timbul ketergantungan. Ada beberapa indikasi bahwa gejala abstinensi bersifat lebih
hebat pada triazolam, midazolam, lorazepam dan flunitrazepam.
Kehamilan dan laktasi
pemakaian kronis selama kehamilan dapat
menimbulkan sindroma “floppy infant” yang
bergejala hipotonia, hipothermia dan gangguan pernapasan, juga ketergantungan fisik
dan efek penarikan pada neonatus. Oleh
karena itu, obat ini jangan diberikan secara
kontinu, melainkan dengan selang-seling dan sebaiknya dipilih obat dengan masa paruh
singkat, bersifat lipofil ringan dan tanpa
metabolit aktif, misalnya oksazepam. Begitu
pula agar dihindarkan selama laktasi, karena
obat-obat lipofil kuat (diazepam)mencapai
kadar tinggi dalam air susu ibu.
Interaksi. Pil antihamil dan simetidin merintangi enzim-enzim hati, sehingga perombakan diazepam dan derivat long-acting
lainnya diperlambat dan efeknya berlangsung lebih lama. Sebaliknya karena induksi
enzim, bio-transformasinya berjalan lebih
cepat pada orang yang banyak merokok.
Diazepam juga mengurangi atau meniadakan
efek disulfiram, suatu obat anti-alkohol yang
menghentikan perombakan alkohol pada
tingkat asetaldehida. Zat-zat short-acting tanpa perombakan enzimatik tidak memperlihatkan interaksi tersebut.
Akhirnya semua benzodiazepin memperkuat efek barbiturat, alkohol, opiat dan zatzat lain yang menekan SSP, sehingga penggunaan kombinasi dengan zat-zat demikian
harus dilakukan dengan hati-hati.
Pilihan hipnotikum
Obat penidur. Pilihan utama yaitu zat shortacting yang resorpsi dan mulai kerjanya cepat,
antara 20 menit dan 1 jam, yaitu estazolam,
triazolam dan temazepam (sebagai larutan
dalam kapsul lunak). Obat medium-acting
nitrazepam, flurazepam, lorazepam dan lormetazepam dapat dipakai untuk waktu
singkat, maksimal 2 minggu. Pada keesokan
harinya separuh dari kadar di dalam plasma
sudah diekskresikan. Sisanya mencegah
kemungkinan akan efek penarikan, tetapi
kadarnya terlalu rendah untuk menimbulkan
kumulasi dan hang-over.
Obat memperpanjang tidur. Untuk memperpanjang dan memperdalam masa tidur,
tersedia oksazepam dan lorazepam. Obatobat ini lebih lambat resorpsinya dan hanya
cocok untuk memperpanjang masa tidur,
tidak untuk mempercepatnya.
pemakaian
Pentakaran. Lansia dan anak-anak adakalanya sangat peka terhadap dosis rendah
sekali, sehingga sebagai obat tidur sebaiknya
dimulai dengan dosis serendah mungkin
dan hendaknya untuk maksimal 2 minggu.
Bila dipakai sebagai tranquillizer, sebaiknya
jangan diberikan 3 x sehari berhubung sifat
long-acting dari banyak obat. Pada umumnya
1 atau 2 x sehari sudah bisa memberikan efek
baik dan maksimal untuk 1-2 bulan lamanya.
Penghentian. Untuk menurunkan risiko akan
sindrom abstinensi, sebaiknya terapi jangan
dihentikan mendadak sesudah pemakaian
lama, tetapi dengan mengurangi dosisnya
sedikit demi sedikit selama 1-2 minggu. Bagi
pasien baru dianjurkan agar benzodiazepin
sebagai obat tidur jangan diberikan lebih lama
dari 2 minggu, sebagai tranquillizer maksimal
selama 8 minggu. sesudah masa-masa tersebut, sebaiknya pengobatan dilanjutkan secara
intermiten (selang-seling) bila masih diperlukan.
Kontra-indikasi. Benzodiazepin tidak boleh diberikan pada pasien myasthenia gravis
(MS, penyakit lemah otot). Walaupun (praktis) tidak mendepresi pernapasan, pasien
CARA (asma, bronchitis dan sebagainya)
hendaknya menggunakan obat-obat ini dengan hati-hati. Efek hang-over disebabkan
oleh pembentukan metabolit dengan kerja
panjang, sedangkan pemakaian yang berulang dapat menimbulkan efek kumulatif.
Di bawah ini diberikan beberapa data dari
zat-zat benzodiazepin yang dipakai sebagai obat tidur.
MONOGRAFI
A. SENYAWA BENZODIAZEPIN
1. Nitrazepam: Mogadon, Dumolid
Senyawa nitro ini (1965) di samping berkhasiat hipnotik-sedatif, juga memiliki kerja
antikonvulsif (anti-kejang) dan meredakan
otot (relaksans) yang baik, sehingga berguna
sebagai obat epilepsi, lihat Bab 27.
Nitrazepam menyebabkan perintangan tidur-REM dan REM-rebound yang ringan,
sedangkan efektivitasnya agak berkurang
sesudah dipakai beberapa minggu. Pada
pemakaian lama dapat terjadi kumulasi
dengan efek sisa (hang-over) dan efek sam-ping sentral seperti gangguan koordinasi
dan melantur, yang terutama sering kali
terjadi pada orang-orang di atas 65 tahun.
Pada beberapa pasien, secara paradoksal dapat
terjadi ketegangan dan agresi. Tidur dapat
timbul dalam waktu 30 menit, plasma- t½-nya
panjang (30 - 40 jam), namun pada gangguan
tidur efeknya hanya selama 6-8 jam. Pada
dosis rendah (2,5-5 mg) dan pemakaian
sesekali, zat ini tidak mengganggu kewaspadaan dan daya konsentrasi pada keesokan
harinya. Untuk lansia dosis dari 2,5 mg sering
kali sudah mencukupi.
Dosis: 2,5-10 mg setengah jam sebelum
tidur, pada epilepsi dimulai dengan 1 dd 5
mg, lambat-laun dinaikkan sampai 10-30 mg
sehari.
* Flunitrazepam (Rohypnol) yaitu derivat
fluor dan -metil yang berkhasiat hipnotik
sangat kuat (1974), afinitasnya terhadap reseptor benzodiazepin hampir sekuat lormetazepam. Mulai kerjanya juga sama cepatnya,
kurang dari 1/2 jam. Pada dosis biasa praktis
tidak mengganggu tidur-REM dan tidak hilang efektivitasnya sesudah dipakai beberapa minggu. Walaupun t½-nya panjang
(16-35 jam), distribusi dan ekskresinya cepat
sekali, sehingga kumulasi dapat diabaikan.
Pada dosis lebih dari 2 mg sering kali timbul
amnesia anterograde, yakni hilangnya ingatan
mengenai hal-hal dan peristiwa yang terjadi
sesudah minum obat.
Senyawa ini sering kali disalahgunakan
oleh pecandu narkotika (drug addicts) dan
keracunan serius telah dilaporkan bila dikombinasi dengan alkohol atau obat psikotrop
lainnya yang meningkatkan efek sedatifnya.
Dosis sebagai obat tidur 1-2 mg 1/2 jam a.n.
2. Flurazepam: Dalmadorm
Derivat klor-fluor ini (1968) juga tidak
memengaruhi tidur-REM dan masih aktif
sesudah beberapa minggu. Plasma- t½-nya
sangat singkat (1 jam), tetapi dari metabolit
aktifnya sangat panjang, yaitu 40-100 jam.
Oleh karena ini, risiko kumulasi dan efek
hang-overnya besar sekali. Lama kerjanya
7-8 jam. Sebaliknya pada penghentian terapi
jarang menimbulkan rebound insomnia. Sebaiknya jangan dipakai secara terus-menerus,
tetapi secara intermiten. Karena efeknya yang
panjang, sebaiknya jangan diberikan pada
pasien non-ambulan atau lansia.
Dosis: 15-30 mg 1 jam sebelum tidur.
3. Triazolam: Halcion
Derivat triazolo ini (1978) mungkin memiliki daya hipnotik yang terkuat dari semua
benzodiazepin dan kerjanya paling singkat
(t½ 3-4 jam), dari metabolitnya lebih kurang
8 jam, tetapi aktivitasnya sangat lemah.
Oleh karena itu tidak berkumulasi dan tidak
menimbulkan efek-sisa, seperti menurunnya
daya prestasi dan kewaspadaan. Terapi hendaknya dihentikan sesudah pemakaian 2 minggu dan sebaiknya dosis diturunkan secara bertahap untuk menghindari efek rebound.
Dosis: 0,25-1 mg sebelum tidur.
* Estazolam (Esilgan) yaitu juga derivat
triazolo yang relatif lebih lemah khasiatnya,
karena hilangnya atom klor dan gugusan
metil. Sifat-sifat lainnya mirip triazolam.
Dosis: 1-2 mg sebelum tidur.
* Midazolam (Dormicum) yaitu derivat
dengan gugusan triazolo diganti oleh gugusan
oksi-imidazol (1982). Mulai kerjanya cepat,
yaitu dalam 30 menit dan bertahan sampai
5-7 jam. Plasma- t½-nya sangat singkat, ±2
jam, dari derivat aktifnya 60-80 menit. Zat ini
berguna sebagai premedikasi pada operasiTHT kecil yang singkat berhubung timbulnya
sedasi, anksiolysis dan amnesia anterograde
yang menguntungkan.
Dosis: sebagai obat tidur 7,5-15 mg (maleat)
a.n.; premedikasi anestesia lokal oral 25 mg 45
menit sebelumnya, i.m. 5 mg (klorida). Lihat
selanjutnya Bab 25, Anestetika Umum.
* Loprazolam (Dormonoct) yaitu juga derivat imidazol (1983). Khasiat hipnotiknya
kuat dengan afinitas besar untuk reseptor
benzodiazepin di otak. Efeknya singkat (t½
7 jam), sehingga tidak berkumulasi dan kemungkinan timbulnya hang-over juga berkurang. Dosis: malam hari 1 mg (mesilat).
4. Oksazepam: desmetilhidroksidiazepam, Seresta
Metabolit diazepam ini (1964) bersifat agak
poler (hidrofil), maka resorpsinya di usus
agak lambat. Puncak plasma baru tercapai
sesudah 2-4 jam, sehingga tidak begitu cocok
sebagai obat penidur. Senyawa ini banyak
dipakai sebagai tranquillizer karena efek
anksiolitiknya yang baik. Plasma-t½ relatif
singkat, rata-rata 10 jam, karena enzimatik
tidak dirombak seperti derivat-derivat tersebut di atas. Risiko kumulasi dan hang-over
hampir tidak ada, tetapi risiko efek reboundnya lebih besar, seperti pada zat-zat shortacting lainnya.
Dosis: malam hari 20-30 mg; sebagai tranquillizer 2-3 dd 10-50 mg.
* Temazepam (metiloksazepam, Normison) adalah turunan metil (1969), yang resorpsi dan
mulai kerjanya cepat sekali (kurang dari 30
menit) bila diberikan sebagai larutan dalam
kapsul lunak. Sebagai serbuk dalam kapsul
keras (Levanxol), mulai kerjanya lebih lambat
dan dipakai untuk efek anksiolitiknya.
Dosis: 10-30 mg sebelum tidur; sebagai
tranquillizer 3 dd 5-10 mg. Dosis untuk lansia
separuhnya.
* Lorazepam (kloroksazepam, Ativan, Temesta)
lebih kuat daya kerjanya karena adanya
atom klor yang meningkatkan afinitasnya
untuk reseptor otak. Zat ini bersifat kurang
lipofil, sehingga resorpsinya agak lambat
dan kecepatan melintasi membran juga
berkurang. Oleh karena itu mulai kerjanya
baru sesudah ±1 jam. Khasiat anksiolitiknya
setaraf dengan diazepam dan lebih kuat
daripada benzodiazepin lainnya. Plasma-t½
rata-rata 14 jam.
Dosis: sebagai tranquillizer 2-3 dd 0,5-1 mg,
sebagai obat tidur malam hari 1-2,5 mg a.n.
Dosis untuk lansia separonya.
* Lormetazepam (metillorazepam, Loramet,
Noctamid) lebih kuat lagi aktivitasnya berkat
masuknya gugusan metil pada posisi N1
(1980). Zat ini juga lebih lipofil dengan resorpsi dan mulai kerja yang cepat sekali
(kurang dari 30 menit). Pada dosis di atas 2,5
mg dapat timbul efek rebound. Plasma- t½
±10 jam. Dosis: 1-2 mg ½ jam sebelum tidur,
lansia 0,5-1 mg.
* Medazepam (Nobrium) yaitu derivat yang
masa paruhnya singkat (±2 jam) dengan
banyak metabolit aktif, a.l. diazepam dan
oksazepam (1968).
Dosis: 2-3 dd 5-10 mg
5. Klordiazepoksid: Cetabrium, Librium, *Librax
Khasiat anksiolitik benzodiazepin tertua ini
(1961) tidak sekuat diazepam, kurang lebih
setaraf dengan oksazepam. Tetapi khasiat
sedatifnya lemah, hingga bahaya efek sisanya
juga ringan. Zat ini termasuk tranquillizer
yang paling banyak dipakai di seluruh
dunia. pemakaian nya selain pada keadaan takut dan tegang, juga pada keadaan eksitasi
akut dan terhadap efek abstinensi alkohol.
Resorpsi di usus baik dan cepat dengan
mencapai kadar darah maksimal sesudah 1
jam. PP ±95%, plasma-t½ 5-30 jam. Dalam
hati diubah menjadi metabolit desmetil dan
demoksepam aktif dengan masa paruh pajang,
sampai 200 jam.
Dosis: 3-4 dd 5-10 mg, pada kasus serius
sampai 100 mg sehari.
B. OBAT LAINNYA
6. Kloralhidrat
Secara kimiawi zat ini (1869) yaitu aldehida (kloral) yang di dalam tubuh terikat dengan air dan membentuk trikloretanol yang
yaitu obat tidur sintetik pertama yang
efektif, sesuai persamaan reaksi berikut:
Efektif bagi pasien yang gelisah, juga sebagai obat pereda pada penyakit saraf hysteria. Berhubung cepat terjadinya toleransi dan risiko akan ketergantungan fisik dan
psikis (serupa barbital), obat ini hanya digunakan untuk waktu singkat (1-2 minggu). Penggunaannya kini sudah sangat berkurang.
Resorpsi di usus cepat, mulai kerjanya pesat
dan bertahan agak singkat, ±5-6 jam. Dalam
darah dan hati zat ini diubah oleh enzim
alkoholdehidrogenase menjadi a.l. trikloretanol
aktif. Metabolit ini berkhasiat hipnotik panjang (t½ 8 jam) dan akhirnya dirombak dalam hati dan ginjal menjadi triklorasetat inaktif dan diekskresi melalui ginjal sebagai
glukuronida. [alkoholdehidrogenase yaitu
enzim yang memegang peranan pada perombakan alkohol menjadi asetaldehida].
Efek samping ringan, a.l. reaksi kulit alergi,
ataksia dan eksitasi. Hampir tidak merintangi
tidur-REM dan tidak menimbulkan REMrebound, juga efek sisa pada keesokan harinya (hang-over) tidak parah. Keberatannya
yaitu sifat merangsangnya terhadap mukosa saluran cerna serta rasanya yang sangat
buruk. Obat ini memperkuat efek antikoagulansia berdasar penggeseran ikatan
proteinnya.
Dosis: oral 0,25-1 g sebelum tidur sebagai
larutan (zat padat bersifat terbang!), atau
rektal dalam basis hidrofil (misalnya Carbowax). Sebagai sedativum 3 dd 250 mg. Hatihati terhadap overdosis, 10 g sudah bisa fatal!
7. Zopiclon: Imovane
Derivat cyclopyrrolon ini (1985) yaitu
hipnotikum yang berkhasiat anksiolitik, antiagresi, antikonvulsif dan merelaksasi otot.
Zat ini terikat pada reseptor benzodiazepin
dengan memperlancar neurotransmisi oleh
GABA, tetapi mekanisme kerjanya berlainan
dengan benzodiazepin. Praktis tidak memengaruhi tidur-REM atau kedalaman tidur.
Plasma -t½-nya singkat, ±5 jam. Rasa obat ini
pahit sekali.
Efek samping yang paling serius berupa
sejumlah reaksi neuropsikiatrik yang agak
hebat (halusinasi, hilang ingatan dan gangguan perilaku). Risiko akan amnesia dan efek
rebound lebih ringan daripada benzodiazepin
(Fava GA. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50: 509).
Harus diperhatikan bahwa obat ini dapat
memengaruhi kewaspadaan berkendaraan
sampai 14 jam (efek residual).
Dosis: 7,5 mg malam hari, maks. 15 mg
Ref. Tijdink, Z.; Zopiclon in het verkeer. NTvG
2014;158:A7623
8. Prometazin: Phenergan
Antihistaminikum ini memiliki khasiat
sedatif dan hipnotik dan sering kali digunakan sebagai pereda bagi anak-anak yang
gelisah dan batuk. Efek sampingnya a.l. mulut kering dan penglihatan kabur. Lihat juga
Bab 51, Antihistaminika.
Dosis: 15-20 mg untuk anak-anak dari 1-5
tahun.9. Meprobamat
Derivat propandiol ini (1955) yaitu
tranquillizer pertama yang dipakai dalam
terapi. Zat ini berkhasiat anksiolitik, sedatif
dan antikonvulsif; khasiat hipnotik dan
merelaksasi ototnya ringan sekali. Plasma-t½
rata-rata 10 jam, pada pemakaian kronis
dapat meningkat sampai 24-48 jam. Sering
kali menimbulkan efek samping umum dan
ketergantungan, serta koma pada overdosis,
sehingga tidak banyak dipakai lagi pada
ketegangan dan perasaan takut.
Dosis: 3-4 dd 200 -400 mg, maks. 2,4 g sehari
dengan minum banyak air.
10. Buspiron: Buspar
Derivat piperazinil ini (1985) memiliki khasiat anksiolitik selektif tanpa kegiatan sedatif, hipnotik, antikonvulsif atau merelaksasi otot. Mekanisme kerjanya belum diketahui, obat tidak terikat pada reseptor benzodiazepin, tetapi pada reseptor serotonin
(5HT) di otak, juga bersifat anti dopamin .
Obat ini untuk jangka waktu agak singkat
khusus dipakai terhadap kecemasan, tetapi efek anksiolitiknya lambat, baru sesudah 2-
4 minggu.
Resorpsi di usus cepat dan tuntas, tetapi BAnya hanya 5% akibat FPE tinggi. PP ±95%, t½
antara 2 - 33 jam. Dalam hati dirombak oleh
enzim CYP3A4 menjadi a.l. metabolit aktif
pirimidinil-piperazin dengan t½ rata-rata 8 jam.
Ekskresi melalui urin dan feses, terutama
dalam bentuk metabolitnya.
Efek samping dapat berupa pusing, sakit
kepala, mual, nervositas dan eksitasi, pada
dosis lebih tinggi juga sedasi, perasaan tidak
nyaman dan peningkatan kadar prolaktin dan
GH dalam darah. Bila dipakai bersama
obat yang juga dirombak oleh CYP3A4, kadar
darah buspiron bisa meningkat dengan kuat.
Oleh karena itu pada pemakaian serentak
dengan ketokonazol, eritromisin, protease inhibitor atau zat penghambat CYP3A4 lain-nya,
dianjurkan untuk menurunkan dosis buspiron. Kombinasi dengan (sari) grapefruit harus dihindari, karena merintangai enzim CYP.
Dosis: permulaan 3 dd 5 mg, bila perlu
dinaikkan setiap 2-3 hari dengan 5 mg, maks.
50 mg sehari.
11. Brotizolam: Lendormin
Memiliki efek sama seperti benzodiazepin
dengan sifat anksiolitik, sedatif dan relaksansia otot. PP 90%, T1/2 3-8 jam dan dimetabolisasi dalam hati menjadi metabolit dengan
aktivitas lemah. Ekskresi 2/3 via urin dan
sisanya melalui feses.
pemakaian sebagai obat tidur singkat.
Efek samping pada permulaan terapi mengantuk pada siang hari, kelemahan otot,
pusing, bingung, perasaan letih dan gangguan penglihatan. Juga gangguan alat pencernaan, sakit kepala dan gangguan fungsi
hati. Pada anak-anak dan lansia timbul reaksi
paradoksal seperti kegelisahan dan perasaan
kacau. Untuk menghindari gejala penarikan
atau rebound, dosis harus dikurangi secara
bertahap pada waktu penghentian pengobatan.
Dosis: 0,25 mg sehari sebelum tidur.
12. Zolpidem: Stilnoct
Senyawa imidazolpiridin ini mirip benzodiazepin dan memiliki khasiat sedatif pada
dosis rendah. Efeknya cepat dan selama 6
jam.
PP 92% dan dimetabolisasi menjadi metabolit tidak aktif. Ekskresi 56% melalui urin
dan 37% via feses. T1/2 sampai 10 jam. Digunakan sebagai obat tidur dengan efek singkat.
Efek samping pada awal terapi mengantuk,
lalu sakit kepala, lemah otot, gangguan koordinasi gerakan (ataksia), pusing, gangguan
penglihatan dan alat cerna, serta gangguan
kulit. Gejala paradoksal sama seperti brotazolam. Lansia harus hati-hati jangan sampai
terjatuh bila minum obat ini. Dalam 8 jam
sesudah minum obat ini dianjurkan untuk
tidak mengendarai mobil atau melakukan
kegiatan yang memerlukan perhatian mental.
Dosis: maks. 10 mg sehari sebelum tidur
dan dosis agar dikurangi sampai 5 mg sehari
bagi lansia dan yang fungsi hatinya menurun.
Dianjurkan untuk menggunakan dosis paling rendah yang masih efektif sekali sehari
sebelum tidur.
13. Valerian: Valdispert, Nerviplant
yaitu ekstrak kering dari akar tumbuhan valerian dengan sifat menenang-kan,
dapat memperbaiki waktu menidurkan dan
kwalitas tidur. Bekerja dalam waktu 30 menit
selama 4 jam.
dipakai terhadap nervositas, ketegangan dan gangguan tidur.
Jangan dipakai oleh wanita hamil dan
yang menyusui maupun oleh anak-anak di
bawah usia 12 tahun.
Efek samping: mual dan kejang perut.
Dosis: untuk gejala ketegangan 3 dd 1-3
tablet Valdispert; untuk gangguan tidur 1
tablet Nerviplant ½-1 jam sebelum tidur.
maks. 4 tablet sehari.
14. Melatonin: Circadin
Hanya memiliki efek terbatas pada lansia
di atas 55 tahun.
Lihat Bab 30 Antidepresiva, Bab 42 Hormon-hormon hipofisis dan Bab 54 Dasardasar diet sehat
