.jpeg)
.jpeg)
GLOSARIUM
8-OHdG (8-Hidroksi-2-
Deoksiguanosin)
marker terhadap genotoksisitas DNA karena
logam
Alloy bahan yang terdiri dari campuran dua atau lebih
unsur logam
Alloy Ni-Cr
(Nickel-Chromium)
bahan yang memiliki kandungan terbesar
campuran logam nikel dan kromium disertai
kandungan kecil logam lainnya
Alloy Co-Cr
(Cobalt-Chromium)
bahan yang memiliki kandungan terbesar
campuran logam nikel dan kromium disertai
kandungan kecil logam lainnya
Antioksidan senyawa atau zat yang dapat menghambat,
menunda, mencegah atau memperlambat reaksi
oksidasi dari radikal bebas
Chromium (Cr) suatu unsur kimia dalam tabel periodik dan
nomor atom 24 dengan berat atom sebesar 51,99
g/mol
Cobalt (Co) suatu unsur kimia dalam tabel periodik dan
nomor atom 27 dengan berat atom sebesar 58,93
g/mol
Dermatitis alergi peradangan kulit yang terjadi setelah kulit
terpajan dengan bahan alergen
Detoksifikasi proses pengeluaran racun dari dalam tubuh
Dosis kadar dari sesuatu (kimiawi, fisik, biologis) yang
dapat memengaruhi suatu organisme secara
biologis
DNA (Deoxyribonucleic
Acid)
sejenis biomolekul yang menyimpan dan menyandi
instruksi-instruksi genetika setiap organisme
yang berperan penting dalam pertumbuhan,
perkembangan, dan fungsi organisme tersebut
122 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
Ekskresi pengeluaran zat-zat sisa pada ginjal manusia yang
dilakukan melalui pembentukan urine
Ekosistem penggabungan dari setiap unit biosistem
yang melibatkan interaksi timbel balik antara
organisme dan lingkungan fisik
High noble alloy bahan dengan campuran logam sangat mulia ≥
60% wt dan kandungan emas ≥ 40% wt
Kanker penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan
sel secara tidak terkendali, yang memiliki
kemampuan untuk menyusup dan merusak sel-
sel sehat
Karsinogenik zat yang menyebabkan penyakit kanker
Kariolisis ciri kematian sel berupa hilangnya materi sel
Karioreksis ciri kematian sel berupa fragmentasi kromosom
Kematian sel peristiwa penting dalam perkembangan dan
pertumbuhan homeostasis dan jaringan
organisme multiseluler
Keracunan masuknya suatu zat ke dalam tubuh kita yang
dapat mengganggu kesehatan
Komunitas sebuah kelompok sosial dari beberapa organisme
yang berbagi lingkungan, umumnya memiliki
ketertarikan dan habitat yang sama
Malondialdehyde ( MDA) metabolit hasil peroksidasi lipid oleh radikal
bebas
Metabolit setiap zat yang terlibat dalam metabolisme (baik
sebagai produk metabolisme maupun diperlukan
untuk proses metabolisme)
Metabolisme pertukaran zat antara suatu sel atau suatu
organisme secara keseluruhan dengan zat antara
suatu sel atau organisme secara keseluruhan
dengan lingkungannya
Metastasis penyebaran kanker dari suatu organ tubuh ke
organ tubuh lain
Mutagen agen alam atau buatan manusia (fisik atau kimia)
yang dapat mengubah struktur atau urutan
DNA
123Glosarium
Nickel ( Ni) suatu unsur kimia dalam tabel periodik dan
nomor atom 28 dengan berat atom sebesar 58,71
g/mol
Noble Alloy (N) campuran logam mulia dengan komposisi logam
mulia ≥ 25% wt
Organisme segala jenis makhluk hidup (tumbuhan, hewan,
dan sebagainya).
Penyakit Parkinson degenerasi sel saraf secara bertahap pada
otak bagian tengah yang berfungsi mengatur
pergerakan tubuh
Piknosis ciri kematian sel berupa inti sel yang mengecil
Polutan bahan/benda yang menyebabkan pencemaran,
baik secara langsung maupun tidak langsung.
Populasi sekumpulan individu dengan ciri-ciri yang sama
(spesies) yang hidup di tempat yang sama dan
memiliki kemampuan bereproduksi di antara
sesamanya
Racun zat (gas) yang dapat menyebabkan sakit atau
mati
Radikal bebas molekul yang kehilangan satu buah elektron dari
pasangan elektron bebasnya
Reactive Oxygen
Species ( ROS)
radikal bebas yang berupa oksigen dan
turunannya yang sangat reaktif
Reaksi Fenton dan
Haber-Weis
reaksi kimia dalam proses pembentukan radikal
bebas hidroksil (•OH) dari molekul oksigen dalam
proses respirasi dengan bantuan katalis logam
Respons istilah yang digunakan oleh psikologi untuk
menamakan reaksi terhadap rangsang yang
diterima oleh panca indra.
Spektrofotometri salah satu metode untuk menentukan komposisi
suatu sampel baik secara kuantitatif dan
kualitatif berdasarkan interaksi antara materi
dengan cahaya
Stres oksidatif keadaan di mana jumlah radikal bebas di
dalam tubuh melebihi kapasitas tubuh untuk
menetralkannya.
124 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
Substantia nigra sekelompok sel berwarna gelap mereka yang
terletak di otak tengah yang memproduksi
dopamin.
Teknisi Gigi seorang profesional dalam bidang kedokteran
gigi yang dapat membuat alat termasuk gigi
palsu, mahkota selubung, gigi tiruan jembatan
yang merupakan perintah dari dokter gigi atau
teknisi gigi klinis.
Teratogen setiap pengaruh lingkungan buruk yang
memengaruhi perkembangan normal janin tanpa
harus mengubah struktur genetik organisme
Toksik zat yang bila dapat memasuki tubuh dalam
keadaan cukup dan secara konsisten dapat
menyebabkan fungsi tubuh menjadi tidak
normal
Toksikologi ilmu pengetahuan yang mempelajari efek
merugikan dari bahan kimia dalam hal ini
paparan bahan kimia seperti Cr, Ni, dan Co ( racun)
terhadap organisme hidup.
Xenobiotik senyawa-senyawa asing yang tidak terdapat
secara alami di lingkungan tertentu
Restorasi yang berbahan dasar logam di bidang kedokteran gigi sejak
tahun 1949 hingga saat ini, lebih banyak menggunakan logam campuran
atau alloy NiCr dan CoCr (± 80%). Tuangan dengan bahan dasar alloy dalam
bidang prostetik gigi secara ekstensif digunakan pada beberapa aplikasi
karena sangat dapat diterima atau biokompatibel, berkekuatan tinggi, cukup
tarnish dan resisten terhadap korosi (Ferracane, 2001; Von Fraunhofer,
2013; McCabe dan Walls, 2008). Akan tetapi, sejalan dengan keuntungan
yang didapat, alloy secara konstan menghasilkan paparan dari bahan-bahan
yang berbahaya yang digunakan dan dilepaskan seperti, pelarut, asam non
organik, alloy, keramik, dan metakrilat, serta dari ketidaktepatan kondisi
kerja dan pelindung pada pekerja (Asharani et al., 2008).
Studi yang dilakukan oleh Hariyani et al. (2015) menunjukkan nilai
yang melebihi baku mutu untuk kromium (chromium/Cr), nikel (nickel/ Ni),
dan kobalt (cobalt/Co) pada darah para teknisi gigi di Surabaya. Hasil studi
melaporkan adanya prosedur kerja yang tidak memenuhi standar keamanan
dan keselamatan kerja. Teknisi gigi hanya menggunakan sarung tangan
dan masker yang tidak direkomendasi mampu berfungsi sebagai pelindung
terhadap paparan debu yang berasal dari Cr, Ni, dan Co pada saat bekerja.
Kenyataan lain yang terjadi pada beberapa tahun terakhir ini, 22% teknisi
gigi di suatu institusi di Surabaya meninggal akibat kanker paru-paru dan
gagal ginjal kronis, yang diduga merupakan penyakit akibat paparan Cr.
Menumpuknya logam di dalam tubuh tidak dapat dihancurkan, sedangkan
ekskresi membutuhkan waktu bertahun-tahun.
Rongga mulut memiliki hubungan yang erat dengan rongga hidung
sebagai kesatuan jalur mekanisme pernapasan dalam menjalankan
fungsinya, rongga hidung yang terpapar oleh suatu substansi genotoksik
juga akan menyebabkan rongga mulut terpapar. Penumpukan substansi
genotoksik yang mengendap di rongga mulut oleh karena paparan yang
2 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
terjadi dalam waktu yang lama dapat menyebabkan adanya perubahan
struktur DNA
Cr, Ni, dan Co memiliki potensi karsinogenik pada manusia dan hewan
coba. Paparan Ni secara inhalasi terbukti menyebabkan tumor pada saluran
pernapasan hewan coba dan manusia melaporkan efek karsinogenik pada hewan coba yang dipapar
oleh logam Co selama 2 tahun, selain itu logam Co juga menimbulkan efek
genotoksik. Paparan logam genotoksik dapat meningkatkan jumlah Reactive
Oxygen Species ( ROS) endogen. Ion logam Cr, Ni, Co, dan vanadium dapat
menghasilkan radikal hidroksil (–OH) melalui reaksi Fenton dan Haber-Weis.
Radikal hidroksil tersebut dapat menyebabkan terjadinya kerusakan DNA
(Valko et al., 2005). Kerusakan oksidatif DNA yang diperantarai oleh ROS
berperan penting dalam berbagai penyakit termasuk kanker
Radikal bebas memiliki sifat yang sangat reaktif sehingga dapat
menyebabkan oksidasi lebih lanjut pada molekul di sekitarnya. Jika radikal
bebas dan hasil oksidasi bereaksi dengan kompleks molekul di dalam sel
terutama kromosom, maka rantai kromosom menjadi terputus dan susunan
basa nukleotida berubah. Perubahan tersebut mengakibatkan terjadinya
kerusakan pada Deoxyribonucleic Acid ( DNA). Kerusakan lebih lanjut akibat
dari kerusakan DNA adalah dapat mengakibatkan pembelahan sel tertunda,
modifikasi, dan perubahan sel secara permanen, serta peningkatan
kecepatan pembelahan sel sehingga dapat menginduksi terjadinya tumor
(Shantiningsih dan Diba, 2015).
Penelitian yang dilakukan oleh Hariyani et al. (2015) menunjukkan
bahwa Malondyaldhehide ( MDA) yang dihasilkan pada penelitian ini cukup
tinggi dengan nilai rata-rata dan simpangan baku sebesar 8,34±6,81.
Hal ini menggambarkan bahwa aktivitas radikal bebas di dalam sel
merupakan salah satu petunjuk terjadinya stres oksidatif akibat radikal
bebas (Asni et al., 2009). Uji beda antara akumulasi paparan logam dengan
MDA menunjukkan nilai berbeda sangat signifikan sedangkan pada uji
hubungan yang dilakukan antara akumulasi paparan logam berat dan
MDA, didapatkan korelasi yang kuat dalam bentuk linier positif dengan
koefisien korelasi sebesar 0,80. Kadar MDA diukur dengan menggunakan
spektrofotometer dapat diperiksa baik di dalam plasma, jaringan, maupun
urine. Pada orang normal, kadar MDA kurang dari 1,03 nmol/ml dan 2
3Pendahuluan
kali nilai tersebut merupakan suatu patologis. Akumulasi paparan pada
penelitian ini menghasilkan radikal bebas reaktif, seperti radikal • OH dan
singlet oxygen yang mampu menginisiasi terjadinya peroksidasi lemak.
Tingginya konsentrasi logam sangat terkait dengan pembentukan
radikal bebas. Radikal bebas memiliki sifat yang sangat reaktif sehingga
dapat menyebabkan oksidasi lebih lanjut pada molekul di sekitarnya.
Pembentukan secara langsung maupun tidak langsung pada organisme
hidup, mampu menginduksi produksi Reactive Oxygen Species ( ROS). ROS
terdiri dari superoksida (O2
-), radikal bebas hidroksil (OH2
-), dan hidrogen
peroksida ( H2O2) serta radikal peroksil (RCOO-). ROS terus menerus
dibentuk dalam jumlah besar di dalam sel melalui jalur metabolik tubuh yang
merupakan proses biologis normal karena berbagai rangsangan, misalnya
logam, radiasi, tekanan parsial oksigen (PO2) tinggi, dan paparan zat-zat
kimia tertentu, serta infeksi maupun inflamasi. Semua ROS merupakan
oksidan kuat dengan derajat berbeda-beda.
Akumulasi ROS menyebabkan stres oksidasi dan akan menginduksi
ketidakseimbangan sel redoks. Ketidakseimbangan antara terbentuknya
ROS dengan kapasitas pertahanan antioksidan dapat memengaruhi
komponen sel utama, yaitu “ lemak”. Radikal hidroksil (OH-) merupakan
molekul yang paling reaktif dan dapat bereaksi dengan protein, asam
nukleat, dan lipid, serta molekul lain sehingga dapat mengubah struktur
serta menimbulkan kerusakan jaringan. ROS bereaksi dengan komponen
asam lemak dari membran sel sehingga terjadi reaksi berantai yang dikenal
dengan peroksidasi lemak yang mengarah pada terbentuknya MDA. MDA
merupakan metabolit dari salah satu indikator yang paling sering digunakan
sebagai indikasi peroksidasi lemak (Nielsen et al., 1997).
MDA merupakan salah satu produk final dari peroksidasi lipid. Senyawa
ini terbentuk akibat degradasi radikal bebas OH terhadap asam lemak tak
jenuh yang nantinya ditransformasi menjadi radikal yang sangat reaktif.
Proses terbentuknya MDA dapat dijelaskan sebagai berikut, radikal bebas
oksigen (O2
-) diproduksi melalui proses enzimatik dan non enzimatik. Sel-
sel tubuh yang dapat membentuk radikal bebas oksigen dan H2O2 adalah sel
polimorfonuklir, monosit, dan makrofag.
Radikal bebas yang terbentuk akan bereaksi dengan Superoxide
Dismutase ( SOD) dan ion Cu2+ menjadi H2O2. H2O2 ini banyak diproduksi
di mitokondria dan mikrosom dan dapat menembus membran sel. SOD
4 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
adalah enzim yang mengatalisis superoksida dismutasi menjadi oksigen
dan peroksida hidrogen. SOD merupakan enzim penting dalam pertahanan
sel terhadap paparan oksigen. Oksigen diperlukan untuk mempertahankan
hidup, namun proses metabolisme oksigen dalam sel akan menciptakan
unsur-unsur destruktif yang disebut radikal bebas. Radikal bebas atau
oksidan, secara kimia tidak seimbang, membawa elektron bebas yang
dapat merusak molekul dalam sel kita ketika mencoba untuk mencapai
keseimbangan–berpotensi merusak sel itu sendiri.
Pada stres oksidatif radikal bebas, oksigen yang terbentuk tentu
berlebihan begitu juga dengan H2O2 yang terbentuk banyak, sehingga
sistem proteksi tubuh seperti enzim katalase dan Glutathione peroxidase
tidak dapat lagi menetralkan semua radikal bebas oksigen yang terbentuk.
Selanjutnya, jika H2O2 bereaksi dengan ion Fe2+ dan Cu2+, maka terbentuklah
radikal bebas hidroksil melalui reaksi Fenton dan Haber-Weiss. Radikal
hidroksil adalah spesies yang sangat reaktif. Membran sel terdiri atas banyak
komponen penting yaitu fosfolipid, glikolipid, (keduanya mengandung asam
lemak tak jenuh), dan kolesterol. Asam lemak tak jenuh ini sangat peka
terhadap radikal hidroksil.
Kemampuan radikal hidroksil ini akan membentuk reaksi rantai
dengan satu atom hidrogen dari membran sel dan terbentuk peroksida lipid.
Kelanjutan dari reaksi ini adalah terputusnya rantai asam lemah menjadi
senyawa aldehida yang memiliki daya perusak yang tinggi terhadap sel-sel
tubuh antara lain Malondyaldhehide, 4-hidroksinenal, etana, dan pentana.
Demikian pula dengan DNA dan protein juga mengalami kerusakan yang
seringkali cukup hebat (Yoshikawa dan Naito, 2002). Selain itu juga akan
menghasilkan berbagai produk akhir yang bersifat radikal dan juga merusak
makromolekul lain di sekitarnya. Kerusakan peroksidatif tersebut dapat
dirambatkan oleh reaksi rantai berulang. Apabila proses tersebut tidak
diredam oleh scavenger alamiah, kerusakan akan terjadi pada berbagai
struktur penting asam lemak tak jenuh pada membran fosfolipid.
Stres oksidatif akan terjadi apabila ROS yang dihasilkan lebih besar
dibanding yang dapat diredam oleh mekanisme pertahanan sel. Apabila
senyawa-senyawa tersebut tidak diredam, maka oksigen akan berbalik
menjadi racun bagi tubuh. Enzim SOD dikatakan mampu memperbaiki efek
tekanan (stres) oksidatif, yaitu mengatalisis perubahan superoksida menjadi
hidrogen peroksida dan oksigen (Farombi et al., 2007).
5Pendahuluan
Hasil pemeriksaan 8-Hidroksi-2’Deoksiguanosin ( 8-OHdG), dalam
serum darah sampel yang bekerja dengan logam pada penelitian yang
dilakukan penulis menunjukkan hasil rerata konsentrasi 8-OHdG yang
cukup tinggi dibandingkan dengan kondisi normal. Pada uji korelatif
antara akumulasi kontak logam dengan konsentrasi 8-OHdG didapatkan
nilai negatif, tetapi pada uji statistik dengan Independent sample t test
didapatkan α = 0,00 Ho diterima. Pada uji, ini didapatkan perbedaan yang
signifikan antara akumulasi kontak dengan logam. Dampak yang timbul
akibat tingginya akumulasi logam ditunjukkan dengan perbedaan yang
sangat signifikan antara akumulasi logam dengan kadar 8-OHdG, walaupun
tidak pada korelasinya. Peningkatan kerja enzim dan proses perbaikan DNA
atau DNA repair kemungkinan dapat terjadi atau memerlukan penelitian
lebih lanjut untuk sampel yang berjumlah lebih besar atau yang memerlukan
paparan lebih lama. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Matsui
(2000) pada pasien penderita kanker stadium II yang sedang mengalami
pengobatan, juga didapatkan korelasi yang negatif, di mana diduga proses
pengobatan berperan dalam perbaikan DNA dan menurut 8-OHdG berperan
pada fase awal karsinogenesis.
8-OHdG diekskresikan secara normal oleh tubuh sebagai salah satu
cara perbaikan DNA yang mengalami kerusakan akibat ROS (Endogenous).
Semakin tinggi paparan pada sumber ROS, maka semakin tinggi pula tingkat
kerusakan DNA yang terjadi. Paparan jangka panjang dengan mekanisme
perbaikan yang tidak efektif dapat meningkatkan probabilitas kerusakan
DNA yang berujung pada pembentukan kanker. Dengan dilakukannya
deteksi dini terhadap risiko tersebut, kerusakan DNA dapat dicegah lebih
lanjut sehingga tidak mengakibatkan terjadinya kanker.
DEFINISI DAN SEJARAH TOKSIKOLOGI
Disiplin ilmu toksikologi dikembangkan untuk menjelaskan aksi dan
perilaku zat toksik dalam hal ini paparan bahan kimia seperti Cr, Ni, dan
Co ( racun) terhadap manusia. Masalahnya karena kebanyakan zat kimia
adalah racun. Manusia berada dalam hubungan yang terus menerus dengan
agen-agen toksik. Agen-agen toksik ini dapat dijumpai dalam makanan
yang dimakan, air yang diminum ataupun udara yang dihirup. Agen agen
tersebut dapat diserap oleh saluran lambung usus, paru-paru, dan atau kulit
6 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
tergantung pada sifat-sifat fisika maupun kimianya. Tubuh kita mempunyai
kemampuan untuk memetabolisme dan mengeluarkan senyawa-senyawa
ini ke dalam urine, empedu, dan udara. Namun demikian, apabila kecepatan
penyerapan melebihi kecepatan ekskresinya, maka senyawa toksik itu akan
menumpuk ke satu konsentrasi kritis di dalam badan yang mengakibatkan
efek toksik dari agen tersebut terlihat. Dari kenyataan di atas, muncul satu
cabang ilmu yang dikenal sebagai TOKSIKOLOGI.
Toksikologi adalah ilmu pengetahuan yang mempelajari efek merugikan
dari bahan kimia terhadap organisme hidup. Potensi efek merugikan yang
ditimbulkan oleh bahan kimia sangat beragam dan bervariasi sehingga ahli
toksikologi mempunyai spesialis kerja bidang tertentu. Definisi yang lebih
luas lagi adalah studi tentang deteksi, keberadaan, sifat-sifat, dan pengaruh,
serta regulasi bahan-bahan toksik. Toksisitas sendiri jarang sekali, bahkan
hampir tidak pernah, didefinisikan sebagai kejadian molekuler tunggal
tetapi lebih sebagai rangkaian kejadian mulai dari paparan, berlanjut ke
distribusi dan metabolisme, dan selanjutnya terjadi interaksi dengan sel
makromolekul (biasanya DNA atau protein) dan berakhir dengan ekspresi
bahan toksik (Baynes dan Hodgson, 2004). Efek samping ini dapat bervariasi
dimulai dari iritasi kulit sampai kerusakan hati, anomali kongenital atau
bahkan kematian. Zat kimia yang dipelajari berasal dari sumber daya alam
dan juga industri. Bab ini akan memfokuskan kajian pada efek toksikologi
dari agen lingkungan pada kesehatan manusia seperti efek paparan logam
berat pada kerusakan tingkat molekuler sampai terjadinya suatu penyakit
atau kanker.
Ahli toksikologi bekerja dalam bidang akademis, industri, dan
pemerintahan. Ahli toksikologi akademi melakukan penelitian dasar tentang
efek samping zat kimia, melatih generasi berikutnya tentang toksikologi,
dan mengajar toksikologi kesehatan masyarakat, medis, farmasi, dan
murid kedokteran hewan. Para ahli toksikologi dalam perusahaan farmasi
mengidentifikasi efek samping dari obat baru sebelum obat-obat tersebut
diuji secara klinis dan mereka mencari cara bagaimana memodifikasi obat-
obat tersebut untuk menjadikan minimal racun.
Paracelsus, bapak toksikologi, adalah orang yang pertama kali
mengungkapkan konsep awal dari toksikologi, bahwa semua bahan
mempunyai kemungkinan beracun, dan dosislah yang menyebabkan
suatu bahan menjadi beracun. Menurut Paracelsus Philippus Aureolus
7Pendahuluan
Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493–1541), seorang ahli fisika
yang dihormati hingga hari ini, menyatakan, “Alle Ding sind Gift und nichts
ohn Gift, allein die Dosis macht das ein Ding kein Gift ist” (semua bahan adalah
racun, dan tidak ada bahan tanpa racun, dan hanya dosis yang tepat yang
membuat bahan menjadi tidak beracun). Kalimat ini mungkin dapat diganti,
semua bahan adalah racun, dan dosislah yang membuat pengobatan menjadi
berbeda dengan racun, atau bahkan lebih sederhana. Dosislah yang membuat
racun. Meskipun racun seperti strychnine, sianida, atau gas saraf yang
langsung menuju ke pikiran, setiap senyawa dapat menyebabkan keracunan.
Tentu saja, semua senyawa tidak sama dengan racun, beberapa mempunyai
efek dalam dosis yang sangat sedikit dan yang lainnya membutuhkan dosis
yang sangat tinggi. Dalam satu sisi, garam meja (natrium klorida/NaCl) yang
digunakan secukupnya bukanlah merupakan suatu masalah dalam diet
manusia, tapi mengonsumsi setengah cangkir garam tiap hari pada akhirnya
akan menyebabkan elektrolit yang tinggi, ma salah ginjal, atau bahkan
kematian. Di sisi lain, mencerna potasium sianida (KCN) dalam jumlah yang
sedikit (satu gram) dapat membunuh manusia. Hal ini merupakan pekerjaan
dari toksikologi untuk menentukan toksisitas yang terkait dengan senyawa
yang bermacam-macam.
Tuangan base metal dengan bahan dasar alloy dalam bidang prostetik
gigi misalnya, dipilih karena dipilih karena lebih dapat diterima atau
biokompatibel, berkekuatan tinggi, cukup tarnish dan resisten terhadap
korosi. Akan tetapi, sejalan dengan keuntungan yang didapat selama proses
pembuatan dental prosthetic, paparan alloy, dan ditambah ketidaktepatan
kondisi kerja dan perlindungan pada pekerja, menghasilkan paparan yang
berbahaya bagi kesehatan pekerja. Akumulasi logam yang tertinggi biasanya
terdapat dalam organ detoksifikasi (hati) dan ekskresi (ginjal). Akibat yang
ditimbulkan dari toksisitas logam ini dapat berupa kerusakan fisik ( erosi,
degenerasi, dan nekrosis) dan gangguan fisiologis (gangguan fungsi enzim
dan gangguan metabolisme).
Informasi toksisitas ini, ketika digabungkan dengan informasi
tentang keuntungan potensial dari senyawa, memungkinkan kita untuk
memutuskan apakah senyawa ini dapat diterima untuk penggunaan tertentu
dan berapakah dosis (untuk pengobatan) atau paparannya (dari zat kimia
lain) yang diperbolehkan.
8 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
PROSES TOKSIKOLOGI MASUK DALAM LINGKUNGAN
KESEHATAN MASYARAKAT
Toksikologi secara umum sangat penting bagi kesehatan lingkungan
dan kesehatan masyarakat. Ahli-ahli kesehatan masyarakat mengelola
sumber daya yang diperlukan untuk menjaga kesehatan, mencegah penyakit,
dan menangani penyakit. Ditemukannya bahan kimia atau kontaminan
lingkungan yang membahayakan manusia di lingkungan, secara nyata akan
meningkatkan perhatian ahli kesehatan masyarakat.
Bidang toksikologi akan mengkaji apakah suatu senyawa akan
menimbulkan efek buruk. Hal ini penting bagi ahli kesehatan masyarakat
untuk dapat memahami konsep kunci yang digunakan ahli toksikologi
dalam membuat suatu penentuan. Jika ada suatu paparan, melalui jalur
apa senyawa tersebut memasuki tubuh? Seberapa banyak senyawa yang
masuk? Ke manakah senyawa tersebut di dalam tubuh? Apa yang mereka
lakukan saat sampai pada organ tertentu? Apakah efek fisiologis yang
mengikuti dan jika sesuai, apa bentuk pengobatan yang ada? Bagaimana
tubuh mengatasi senyawa tersebut? Apakah tersimpan pada organ tertentu,
dan dimetabolisme dan dibersihkan? Dibekali dengan prinsip ilmiah dari
toksikologi, pekerja profesional kesehatan masyarakat dapat membuat
keputusan yang bijaksana bagaimana menangani paparan tertentu (Baynes
dan Hodgson, 2004).
Beberapa dekade yang lalu banyak senyawa yang hanya dapat dideteksi
pada konsentrasi yang tinggi, misalnya part per million (ppm) sistem deteksi
dewasa ini seperti kromatografi gas dan cairan, spektrometri massa,
dan spektrometri penyerapan atom memiliki tingkat sensitivitas sampai
satu juta kali. Sebagai hasilnya, bahan kimia berbahaya sekarang sering
ditemukan pada sampel lingkungan, tetapi biasanya muncul pada tingkat
yang masih sangat rendah. Ini penting untuk mengingat, bahwa dosis,
bukan satu satunya toksikan di dalam sampel yang menjadikannya beracun,
jika konsentrasi 10 part per billion suatu senyawa tertentu dibutuhkan
untuk menyebabkan suatu campuran senyawa baru menjadi beracun,
sedangkan hanya 1 part per trillion saja dari suatu senyawa tersebut yang
terdeteksi, maka hal ini tidak akan menyebabkan efek buruk. Artinya, suatu
senyawa tertentu dengan konsentrasi 1 part per trillion tersebut tidak akan
menyebabkan suatu senyawa campuran baru menjadi beracun. Dengan
9Pendahuluan
demikian salah satu pertanyaan penting yang harus ditanyakan adalah,
seberapa banyak senyawa tersebut ada di lingkungan?
Toksikologi terintegrasi dalam praktik kesehatan masyarakat dalam
beberapa jalan. Sebagai contoh, dalam menyediakan air minum yang aman
untuk sebuah komunitas tersebut, klorinasi efektif dalam mengurangi
kontaminasi mikrobiologi di air, tetapi dapat menyebabkan munculnya
senyawa organik berklorin yang dikenal dengan produk sampingan dari
disinfektan. Toksikologi dapat membantu dalam mengenali senyawa ini,
menilai risiko yang mereka timbulkan, dan menyeimbangkan risiko tersebut
dengan risiko kontaminan mikrobiologi.
Alasan lain adalah manusia harus meningkatkan apresiasi terhadap
toksikologi karena kita terekspos dengan berbagai zat kimia setiap
hari. Kita mencerna zat kimia dalam makanan yang dimakan dan kita
menghirup partikel dalam udara yang dihirup Banyak orang secara tidak
sengaja mencerna obat farmasetikal dan rekreasional dengan sedikit atau
tanpa pengetahuan yang cukup tentang kemungkinan efek sampingnya.
Pemahaman mengenai toksikologi dapat mengklarifikasi beberapa isu
dan membantu kita membuat pilihan yang sehat. Toksikologi adalah ilmu
yang sangat komprehensif yang menggambarkan dan berkontribusi pada
spektrum keilmuan yang luas dan aktivitas manusia.
Di satu sisi, toksikologi berkontribusi pada konsep metode dan
filosofi untuk melayani kebutuhan ahli toksikologi, apakah itu untuk riset
atau aplikasi toksikologi pada kemaslahatan manusia. Pada sisi yang lain
toksikologi berkontribusi pada beberapa kelompok spektrum keilmuan
seperti kimia, biokimia, patologi, fisiologi, epidemiologi, imunologi, ekologi,
dan biomatematika yang telah lama penting.
Adapun pada dua atau tiga dekade ini, toksikologi berkontribusi sangat
dramatik pada biologi molekuler. Toksikologi juga berkontribusi secara
signifikan pada beberapa kelompok keilmuan, yaitu aspek kedokteran
sebagai kedokteran forensik, toksikologi klinik, farmasi dan farmakologi,
kesehatan masyarakat, dan higiene industri. Toksikologi juga berkontribusi
pada kedokteran hewan dan aspek pertanian yang telah mengembangkan
dan menggunakan secara aman bahan kimia pertanian. Kontribusi
toksikologi pada studi lingkungan sangat penting pada akhir-akhir ini.
Jelasnya, toksikologi pada prinsipnya merupakan suatu ilmu terapan yang
10 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
didedikasikan untuk meningkatkan kualitas hidup dan perlindungan
lingkungan.
RUANG LINGKUP TOKSIKOLOGI
Sesungguhnya toksikologi merupakan perpaduan berbagai ilmu
sehingga untuk mempelajarinya harus dibekali dengan ilmu-ilmu yang
lain. Dasar pembagian ruang lingkup pokok kajian toksikologi adalah cara
pemejanan dan pokok atau masalah yang dikaji. Cara pemejanan dibagi atas
pemejanan yang disengaja dan pemejanan yang tidak disengaja, sedangkan
pokok masalah yang dikaji dibedakan berdasarkan bidang yang dikaji
dalam toksikologi secara umum, seperti masalah lingkungan, ekonomi,
dan kehakiman/forensik. Pada dasarnya ruang lingkup toksikologi terbagi
atas tiga, yaitu toksikologi lingkungan, toksikologi ekonomi, dan toksikologi
kehakiman.
1. Toksikologi lingkungan
Merupakan multidisiplin bidang ilmu cabang toksikologi yang
merupakan studi dampak bermacam-macam zat kimia yang berpotensi
merugikan, dan tidak disengaja ditemukan pada jaringan biologi (lebih
khusus jaringan hidup manusia) serta muncul sebagai polutan lingkungan
bagi organisme hidup. Istilah lingkungan mencakup udara, tanah, dan air.
Polutan adalah suatu zat yang didapatkan dalam lingkungan yang
mempunyai efek merugikan bagi kehidupan organisme, khususnya manusia,
dan sebagian merupakan perbuatan manusia. Pada dasarnya efek yang
merugikan ini timbul melalui empat proses, yaitu pelepasan ke lingkungan,
transpor oleh biota dengan atau tanpa transportasi bahan-bahan kimia,
pengeksposan oleh organisme baik satu maupun lebih dari satu target, dan
kemudian timbullah respons individu, populasi, ataupun komunitas. Jadi
pada dasarnya environmental toxicology tidak lepas dari ekotoksikologi
(Wright, 2002).
Ekotoksikologi dikembangkan sebagai subdisiplin ilmu toksikologi
lingkungan dan lebih bermanfaat jika ditafsirkan sebagai “studi efek
merugikan/berbahaya zat kimia dalam ekosistem“.
11Pendahuluan
Ekotoksikologi dari kata Ekologi dan Toksikologi
timbul karena adanya
efek bahan kimia di lingkungan ( ekosistem) organisme
Ekotoksikologi adalah suatu disiplin ilmu yang mempelajari efek toksik
substansi (substances) pada non human species dalam suatu kompleks sistem
(system) (Gambar 1).
Gambar 1 Ekotoksikologi merupakan studi multidisipliner mengenai efek toksik
substansi pada spesies dalam sistem kompleks. (Sumber: Leuween
dan Vermeire, 2007)
Berikut disajikan beberapa topik penelitian yang berasal dari disiplin
ilmu ekotoksikologi pada Tabel 1.
Tabel 1. Disiplin ekotoksikologi dan beberapa topik penelitian
Chemistry Toxicology Ecology Mathematic
Exposure
assessment
Transpor
Partitioning
Transformation
SARs/QSARs
Effect assessment
Modes of
toxic action
Bioaccumulation
Biotransformation
Extrapolation
Community structure
Community Function
Population Dynamic
Nutrient Cycle
Various interactions
Environmental
fate models
Pharmacokinetic
models LC50 &
NOEC statistics
Species extrapolation
Population &
ecosystem models
Sumber: (Leuween dan Vermeire, 2007)
12 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
Efek ekotoksikologis yang dipelajari merupakan respons pada
tingkat organisasi biologis, dari tingkat molekuler- ekosistem (Gambar 2).
Berdasarkan gambar tersebut, perubahan biokimiawi merupakan salah satu
respons molekuler yang dapat dipelajari. Respons biokimiawi terjadi dalam
waktu paling singkat, setelah organisme mengalami pemaparan suatu bahan
kimia ( polutan). Selain itu, respons tersebut merupakan respons yang paling
mudah untuk mengetahui hubungan respons dengan bahan kimia spesifik.
Namun, berdasarkan relevansi ekologis, respons biokimiawi menunjukkan
relevansi yang paling rendah.
Adanya polutan dalam suatu lingkungan ( ekosistem), dalam waktu
singkat, dapat menyebabkan perubahan biokimiawi suatu organisme.
Selanjutnya perubahan tersebut dapat memengaruhi perubahan fisiologis
dan respons organisme, perubahan populasi, komposisi komunitas, dan
fungsi ekosistem (Gambar 2).
Perubahan biokimiawi sampai dengan ekosistem menunjukkan
adanya peningkatan waktu respons terhadap bahan kimia dan peningkatan
kesulitan untuk mengetahui hubungan respons dengan bahan kimia spesifik.
Berdasarkan Gambar 2, apabila terjadi perubahan komposisi komunitas, hal
KOMPOSISI KOMUNITAS
PERUBAHAN POPULASI
RESPONS ORGANISME
PERUBAHAN FISIOLOGIS
PERUBAHAN BIOKIMIAWI
POLUTAN
PENINGKATAN WAKTU RESPONS
PENINGKATAN KESULITAN UNTUK MENGETAHUI HUBUNGAN RESPONS DENGAN BAHAN KIMIA SPESIFIK
MENINGKATNYA KEBUTUHAN
Gambar 2 Skema hubungan antara respons terhadap polutan pada tingkat
organisasi biologis dengan peningkatan waktu respons, peningkatan
kesulitan untuk mengetahui hubungan respons dengan bahan kimia
spesifi k, dan increasing importance. (Sumber: Walker et al., 2006)
13Pendahuluan
tersebut diawali dengan adanya perubahan biokimiawi individu-individu dari
populasi penyusun komunitas, yang selanjutnya diikuti perubahan fisiologis,
respons organisme ( kematian dan kemampuan reproduksi), dan perubahan
populasi yang pada akhirnya memengaruhi komposisi komunitas.
Gambar 3 menunjukkan sumber, distribusi, transpor, dan transformasi
polutan serta efek ( respons) pada individu, populasi, komunitas, dan
ekosistem. Berdasarkan gambar tersebut, polutan dilepaskan dari sumber
polutan ke dalam ekosistem, selanjutnya mengalami proses distribusi dan
transpor melalui daur atau siklus biogeokimia serta mengalami transformasi,
baik secara fisik atau biologis. Polutan tersebut kemudian dapat diserap
oleh organisme dan dapat menyebabkan efek letal ( kematian) dan subletal.
Dalam tubuh organisme, polutan dapat mengalami biotransformasi dan
bioakumulasi. Selanjutnya, terjadi perubahan karakteristik dan dinamika
populasi (reproduksi, imigrasi, rekrutmen, dan mortalitas), struktur dan
fungsi komunitas (diversitas spesies dan perubahan hubungan predator-
prey), dan fungsi ekosistem (respirasi terhadap rasio fotosintesis, laju siklus
nutrien, dan pola aliran nutrien).
Rute masuknya polutan ke dalam lingkungan sebagai berikut:
a. Secara alami
1) Mengikuti daur biogeokimia
2) Pelapukan batuan
3) Aktivitas/letusan gunung berapi
b. Disebabkan oleh aktivitas manusia
1) Pelepasan unintended (kecelakaan nuklir, penambangan, dan
kecelakaan kapal)
2) Pembuangan berbagai jenis limbah ke lingkungan secara sengaja
maupun tidak sengaja
3) Aplikasi biocide dalam penanganan hama dan vektor
Secara umum kita perlu mengingat bahwa contoh polutan organik adalah
xenobiotik (senyawa asing). Disebut xenobiotik karena tidak memiliki
peranan dalam biokimiawi normal makhluk hidup. Karena dampak zat toksik
akan sulit dideteksi dalam ekosistem atau komponennya, dan umumnya kita
tidak mau menunggu sampai respons toksik teramati dalam lingkungan
secara menyeluruh, maka terdapat pertimbangan untuk menggunakan
probe biokimia yang dikenal sebagai biomarker.
14 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
Biomarker adalah respons biologi terhadap zat kimia (zat toksik) di
lingkungan yang menunjukkan ukuran paparan dan terkadang juga berupa
efek toksik. Respons biomarker dapat terlihat dalam tingkat molekuler,
seluler, atau organisme. Pendekatan saat ini adalah menggunakan respons
sebenarnya pada tingkat organisme atau yang lebih rendah.
Sumber
Respons
organisme
Respons populasi,
komunitas, dan
ekosistem
Distribusi,
transpor, dan
transformasi
Paparan
dan
uptake
Perubahan struktur dan fungsi komunitas
(diversitas spesies dan perubahan
hubungan predator-prey)
Perubahan fungsi ekosistem
(respirasi terhadap rasio fotosintesis, laju
siklus nutrien, dan pola aliran nutrien)
Organisme
Sifat biokimiawi polutan
Biotransformasi, bioakumulasi,
dan transfer rantai makanan
Toksisitas letal dan
subletal atau kondisi
Sifat fisiologis polutan
Perubahan populasi karakteristik dan dinamika
(reproduksi, imigrasi, rekruitmen, dan mortalitas)
Polutan (sifat-sifat fisiologis)
Udara
Siklus biogeokimia dan fluxes
Sedimen/tanah Air
Derajat lingkungan
Gambar 3. Sumber, distribusi, transpor, dan transformasi polutan serta respons
terhadap polutan pada organisme, populasi, dan komunitas, serta
ekosistem. (Sumber: Francis, 1994).
15Pendahuluan
2. Toksikologi forensik
Merupakan cabang toksikologi yang mengkaji aspek medis dan aspek
hukum atas pengaruh berbahaya zat kimia pada manusia. Toksikologi ini
menekunkan diri pada aplikasi atau pemanfaatan ilmu toksikologi untuk
kepentingan peradilan. Melakukan analisis kualitatif maupun kuantitatif
dari racun sebagai bukti fisik dan menerjemahkan temuan analisisnya ke
dalam ungkapan apakah ada atau tidaknya racun yang terlibat dalam tindak
kriminal yang dituduhkan, sebagai bukti dalam tindak kriminal (forensik) di
pengadilan. Jadi, toksikologi kehakiman ini lebih menekankan aspek medis
dan aspek hukum dari bahan-bahan berbahaya yang baik secara sengaja
maupun tidak sengaja diekspos (Barile, 2010; Wirasuta dan Niruri, 2012)
3. Toksikologi ekonomi
Merupakan cabang toksikologi yang menguraikan pengaruh berbahaya
zat kimia, yang dengan sengaja dipejankan pada jaringan biologi dengan
maksud untuk mencapai pengaruh atau efek khas, seperti: obat, zat
tambahan makanan dan pestisida. Suatu zat dikatakan racun bila zat
tersebut menyebabkan efek yang merugikan pada penggunanya. Namun
dalam kehidupan sehari-hari, yang dikatakan racun adalah zat dengan risiko
kerusakan yang relatif besar, dalam hal ini perlu diperhatikan bahwa sola
dosis facit venenum (Paracelsus) diartikan sebagai kehadiran suatu zat yang
berpotensi toksik di dalam organisme belum tentu menghasilkan keracunan.
Hampir pada setiap manusia dapat dinyatakan jumlah tertentu dari timbel,
air raksa, dan Dichloro-diphenyl-trichloroethane (DDT). Namun demikian,
zat ini tidak menimbulkan gejala keracunan selama jumlah yang diabsorpsi
berada di bawah konsentrasi yang toksik. Sebaliknya, bila zat tersebut
diabsorpsi dalam jumlah yang besar, maka zat ini dapat menimbulkan
gejala keracunan. Berdasarkan uraian di atas dapat disimpulkan bahwa
pembuktian racun pada konsentrasi yang subtoksik mempunyai arti penting
karena dengan mengetahui adanya bahaya pada saat yang tepat, maka dapat
dihindari eksposisi yang lebih lanjut sehingga kerusakan dapat dihindari.
HUBUNGAN DOSIS RESPONS
Pernyataan ini menuntun kita dalam studi mengenai dosis dan
respons. Pada studi dosis dan respons muncul istilah LD50 yang akan
16 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
dibahas lebih rinci pada bagian ini. Sangat penting untuk dicatat bahwa
perilaku dosis- respons suatu bahan digambarkan sebagai, peningkatan
dosis akan meningkatkan efek sampai efek maksimal tercapai (apapun efek
tersebut).
Pada tahapan ini, konsep dosis- respons dapat dipermudah dengan
penggambaran mengenai efek alkohol terhadap manusia seperti yang
ditunjukkan dalam Tabel 1. Dapat diketahui bahwa peningkatan dosis
alkohol menunjukkan efek yang semakin jelas dan berat. Dalam hal ini,
efek dinyatakan sebagai respons.
LD50 menunjukkan dosis berbahaya, sedangkan 50 persen, merupakan
dosis dengan zat kimia yang dapat membunuh 50 persen bagi siapapun
yang mengonsumsinya. LD50 rendah untuk zat kimia menandakan bahwa
dibandingkan dengan senyawa lain, dibutuhkan bahan kimia yang lebih
sedikit untuk menyebabkan keracunan, lebih potent atau dalam bahasa
yang lebih umum dapat dikatakan lebih beracun. Sebagai contoh, LD50 untuk
beberapa zat kimia dinyatakan dalam istilah dosis per kilogram dari berat
badan sebagai berikut:
1. Glyphosate (Roundup) 5.600 mg/kg
2. Meja garam (Natrium klorida) 2.400 mg/kg
Tabel 2. Hubungan antara tingkat alkohol darah dengan efek tertentu
Konsentrasi
darah Respons
20–30 mg% Sebagian besar mungkin tidak menunjukkan besarnya efek
ambang batas
50 mg% Stimulasi dalam hal perilaku dan peningkatan kepercayaan diri
100 mg% Koordinasi terganggu, kepribadian berubah, dan sulit untuk
memutuskan sesuatu dengan tepat, cut off legal untuk Driving With
Infl uence (DWI)
150 mg% Selain efek pada 100 mg%, perubahan suasana hati dan erupsi
emosional terkait terjadi (setengah dari orang-orang pada tingkat
ini jelas mabuk)
200 mg% Semua fungsi otak terganggu dan individu tersebut secara pasti
dapat dinyatakan dalam kondisi mabuk
300 mg% Individu tipe stuporous yang secara efektif menjalani anestesi
400 mg% Mulai hadir dalam keadaan koma
> 400 mg% Kematian akibat pernapasan berhenti
Keterangan: 200 mg% = 250 mg/dl = 2,5 mg/l = 0,250%
17Pendahuluan
3. Pseudoephedrine 660 mg/kg
4. Acetaminophen (Tylenol) 500 mg/kg
5. Chlorpyrifos (Dursban) 18 mg/kg
6. Sodium sianida 10 mg/kg
7. VX nerve gas 1 mg/kg
8. Racun anemone laut 0,001 mg/kg
KLASIFIKASI BERDASARKAN TOKSIKAN
Ada tiga cara besar untuk mengategorikan senyawa racun, yaitu
berdasarkan sifat kimia, sumber paparan, dan efeknya dalam kesehatan
manusia, sehingga membantu kita dalam memahami toksikologi.
Kategori Senyawa Racun Berdasarkan Sifat Kimia
Berdasarkan daya hantar panas dan listriknya, semua unsur-unsur
kimia yang terdapat dalam susunan Berkala Unsur dapat dibagi atas dua
golongan yaitu golongan logam dan non logam. Berdasarkan identitasnya,
unsur logam dibagi menjadi dua, yaitu unsur logam ringan (memiliki
densitas kurang dari 5 gram/cm3) dan unsur logam berat (memiliki densitas
lebih besar dari 5 gram/cm3).
Logam berat adalah unsur-unsur kimia dengan bobot jenis lebih besar
dari 5gr/cm3, terletak di sudut kanan bawah sistem periodik, mempunyai
afinitas yang tinggi terhadap unsur S, dan bernomor atom 22 sampai 92 dari
periode 4 sampai 7. Aplikasi yang bervariasi baik pada industri, domestik,
agrikultur, medis dan teknologi mengarah pada distribusi yang sangat luas
di lingkungan, sehingga perlu lebih dipikirkan efek potensial yang mungkin
terjadi pada kesehatan dan lingkungan. Adapun sifat-sifat logam secara
umum dapat disebutkan sebagai berikut:
1. Sulit didegradasi sehingga mudah terakumulasi dalam lingkungan
perairan dan keberadaannya secara alami sulit terurai (dihilangkan).
2. Dapat terakumulasi dalam organisme termasuk kerang dan ikan, dan
akan membahayakan kesehatan manusia yang mengonsumsi organisme
tersebut.
3. Mudah terakumulasi di sedimen sehingga konsentrasinya selalu lebih
tinggi dari konsentrasi logam dalam air, akibatnya sedimen dapat
menjadi sumber pencemar potensial dalam skala waktu tertentu.
18 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
Keberadaan logam di badan perairan dipengaruhi oleh beberapa faktor
lingkungan di antaranya adalah suhu, pH, dan salinitas. Dalam lingkungan
perairan, bentuk logam antara lain berupa ion bebas, pasangan ion organik,
dan ion kompleks. Kelarutan logam dalam air dikontrol oleh pH air. Kenaikan
pH menurunkan logam dalam air, karena kenaikan pH mengubah kestabilan
dari bentuk karbonat menjadi hidroksida yang membentuk ikatan dengan
partikel pada air, sehingga akan mengendap membentuk lumpur (Palar,
1994).
Miller et al. (1995), menyatakan bahwa kepekatan garam yang tinggi,
yaitu kation alkali dan alkalin dapat bersaing untuk penyerapan pada
partikel padat dengan cara mengganti ion logam yang telah diserap. Menurut
Widowati et al. (2008), penggunaan logam sebagai bahan baku berbagai
jenis industri untuk memenuhi kebutuhan manusia akan memengaruhi
kesehatan manusia melalui 2 jalur, yaitu:
1. Kegiatan industri akan menambah polutan logam dalam lingkungan
udara, air, tanah, dan makanan.
2. Perubahan biokimia logam sebagai bahan baku berbagai jenis industri
dapat memengaruhi kesehatan manusia.
Logam berat sebagai polutan dapat menimbulkan efek gangguan
terhadap kesehatan manusia, tergantung bagian mana dari logam berat
tersebut yang terikat dalam tubuh serta besarnya dosis paparan yang
masuk ke dalam jaringan tubuh makhluk hidup melalui beberapa jalan,
yaitu: saluran pernapasan, pencernaan, dan penetrasi melalui kulit. Di
dalam tubuh, logam diabsorpsi oleh darah dan berikatan dengan protein
darah yang kemudian didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Akumulasi
logam yang tertinggi biasanya terjadi dalam proses detoksifikasi (hati) dan
ekskresi (ginjal). Akumulasi logam berat dalam tubuh organisme tergantung
pada konsentrasi logam berat dalam air/ lingkungan, suhu, keadaan spesies,
dan aktivitas fisiologis (Connel dan Miller 1995).
Toksisitas logam berat tersebut tergantung pada beberapa faktor,
termasuk dosis, rute paparan, spesies bahan kimia, seperti juga umur, jenis
kelamin, genetik, dan status nutrisi dari individu yang terpapar. Efek toksik
dari logam berat mampu menghalangi kerja enzim sehingga mengganggu
metabolisme tubuh, menyebabkan alergi, bersifat mutagen, teratogen atau
karsinogen bagi manusia maupun hewan (Widowati et al., 2008).
19Pendahuluan
Sifat logam berat sangat unik, tidak dapat dihancurkan secara alami
dan cenderung terakumulasi dalam rantai makanan melalui proses
biomagnifikasi. Dalam perairan, logam berat dapat ditemukan dalam
bentuk terlarut dan tidak terlarut. Logam berat terlarut adalah logam yang
membentuk kompleks dengan senyawa organik dan anorganik, sedangkan
logam berat yang tidak terlarut merupakan partikel-partikel yang berbentuk
koloid dan senyawa kelompok metal yang teradsorbsi pada partikel-partikel
yang tersuspensi (Purnama, 2009).
Pembagian Logam Berat Berdasarkan Sudut Pandang Toksikologi
Jenis pertama adalah logam berat esensial, di mana keberadaannya
dalam jumlah tertentu sangat dibutuhkan oleh organisme hidup, namun
dalam jumlah yang berlebihan dapat menimbulkan efek racun. Contoh
logam berat ini adalah Zn, Cu, Fe, Co, Mn, dan lain sebagainya. Jenis kedua
adalah logam berat tidak esensial atau beracun, di mana keberadaannya
dalam tubuh masih belum diketahui manfaatnya atau bahkan dapat bersifat
racun, seperti Hg, Cd, Pb, Cr, Ni dan lain-lain (Darmono, 1995). Logam berat
ini dapat mencemari lingkungan.
Sebagian dari logam berat bersifat esensial bagi organisme air untuk
pertumbuhan dan perkembangan hidupnya, antara lain dalam pembentukan
hemosianin dalam sistem darah dan enzimatik pada biota. Akan tetapi, bila
jumlah dari logam berat masuk ke dalam tubuh dengan jumlah berlebih,
maka akan berubah fungsi menjadi racun bagi tubuh (Darmono, 1995).
Berdasarkan sifat kimia dan fisikanya, tingkat atau daya racun logam berat
terhadap hewan air dapat diurutkan (dari tinggi ke rendah) sebagai berikut
merkuri (Hg), kadmium (Cd), seng (Zn), timbel ( Pb), krom (Cr), nikel ( Ni),
dan kobalt (Co). Daftar urutan toksisitas logam paling tinggi ke paling
rendah terhadap manusia yang mengonsumsi ikan adalah sebagai berikut:
Hg2+ > Cd2+ >Ag2+ > Ni2+ > Pb2+ > As2+ > Cr2+ > Sn2+ > Zn2+.
Pengelompokan logam berat didasarkan pada:
1. Tinggi rendahnya racun, yaitu (Darmono, 1995):
a. Bersifat toksik tinggi yang terdiri atas unsur Hg, Cd, Pb, Cu, dan
Zn.
b. Bersifat toksik sedang terdiri atas unsur Cr, Ni, dan Co.
c. Bersifat toksik rendah terdiri atas unsur Mn dan Fe.
20 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
2. Urutan daya racun, yaitu:
a. Kelas B, yaitu sangat beracun seperti Hg, Pb, Sn, dan Cu:
1) Paling efektif untuk berikatan dengan gugus sulfihidril (-SH).
2) Dapat menggantikan posisi ion logam antara.
3) Bersama dengan logam antara dapat larut dengan lemak:
mampu berpenetrasi pada membran sel sehingga ion logam
dapat menumpuk/terakumulasi, contoh: Hg, Pb, dan Sn).
4) Dalam metalloprotein menunjukkan reaksi redoks: Cu2+dan
Cu+3
b. Kelas antara, yaitu daya racun sedang seperti Ni dan Zn
c. Kelas A, yaitu daya racun rendah seperti Mg
3. Mekanisme terjadinya keracunan logam berat
Dalam bidang kesehatan kerja, dikenal istilah keracunan akut dan
keracunan kronis. Keracunan akut didefinisikan sebagai suatu bentuk
keracunan yang terjadi dalam jangka waktu yang singkat atau sangat
singkat. Peristiwa keracunan akut ini terjadi apabila individu atau
biota secara tidak sengaja menghirup atau menelan bahan beracun
dalam jumlah yang besar. Adapun keracunan kronis didefinisikan
dengan terhirup atau tertelannya bahan beracun dalam dosis rendah
tetapi dalam jangka waktu yang panjang.
Kasus-kasus keracunan yang disebabkan oleh logam berat, sering terjadi
pada orang-orang yang bekerja dalam bidang industri, laboratorium,
bidang pertanian, dan pembangunan. Peristiwa keracunan itu biasanya
disebabkan oleh kelalaian penderita ataupun oleh kecelakaan kerja
seperti:
a. Memblokir atau menghalangi kerja gugus fungsi biomolekul
esensial untuk proses biologi, seperti protein dan enzim
b. Menggantikan ion-ion logam esensial yang terdapat dalam molekul
terkait
c. Mengadakan modifikasi atau perubahan bentuk gugus aktif yang
dimiliki oleh biomolekul
Kategori Senyawa Racun Berdasarkan Sumber Bahan Pencemar
Logam Berat
Logam berat adalah komponen alamiah lingkungan yang mendapatkan
perhatian berlebih akibat ditambahkan ke dalam tanah dalam jumlah yang
21Pendahuluan
semakin meningkat dan bahaya yang mungkin ditimbulkan. Limbah Logam
Berat atau heavy metal termasuk golongan limbah B3 (Limbah atau Bahan
Berbahaya dan Beracun). Berdasarkan BAPEDAL (1995), B3 adalah setiap
bahan sisa (limbah) suatu kegiatan proses produksi yang mengandung
B3 karena sifat (toxicity, flammability, reactivity, dan corrosivity) serta
konsentrasi atau jumlahnya yang baik secara langsung maupun tidak
langsung dapat merusak, mencemarkan lingkungan, atau membahayakan
kesehatan manusia.
Logam- logam berat pada umumnya bersifat racun sekalipun dalam
konsentrasi rendah. B3 adalah isu lingkungan yang menjadi perhatian
banyak pihak, utamanya bagi industri- industri di tanah air. Masalah
limbah logam berat sangat serius diperhatikan mengingat dampak yang
ditimbulkannya begitu nyata bagi kehidupan makhluk hidup, termasuk
manusia. Adapun senyawa racun berdasarkan sumber bahan pencemar
dapat dikategorikan sebagai berikut:
1. Sumber dari Alam
a. Kadar Pb yang secara alami dapat ditemukan dalam bebatuan
sekitar 13 mg/kg. Khusus Pb yang tercampur dengan batu fosfat
dan terdapat di dalam batu pasir (sand stone) kadarnya lebih besar
yaitu 100 mg/kg. Pb yang terdapat di tanah berkadar sekitar 5–25
mg/kg dan di air bawah tanah (ground water) berkisar antara 1–60
μg/L. Secara alami Pb juga ditemukan di air permukaan. Kadar Pb
pada air telaga dan air sungai adalah sebesar 1–10 μg/L. Dalam
air laut, kadar Pb lebih rendah daripada dalam air tawar. Laut
bermuda yang dikatakan terbebas dari pencemaran mengandung
Pb sekitar 0,07 μg/L. Kandungan Pb dalam air danau dan sungai
di USA berkisar antara 1–10 μg/L. Secara alami, Pb juga ditemukan
di udara yang kadarnya berkisar antara 0,0001–0,001 μg/m3.
Tumbuh-tumbuhan termasuk sayur-mayur dan padi-padian dapat
mengandung Pb, penelitian yang dilakukan di USA menunjukkan
kadarnya berkisar antara 0,1–1,0 μg/kg berat kering.
b. Kadar cadmium (Cd) dalam strata lingkungan, Cd dan
persenyawaannya ditemukan di banyak lapisan lingkungan. Seperti
pada daerah-daerah penimbunan sampah, aliran air hujan, dan air
buangan. Kadmium masuk ke dalam freshwater dari sumber yang
berasal dari industri. Air sungai dan irigasi untuk pertanian yang
22 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
mengandung kadmium akan terjadi penumpukan pada sedimen
dan lumpur. Sungai dapat mentranspor kadmium pada jarak hingga
50 km dari sumbernya. Kadmium dalam tanah bersumber dari
alam dan sumber antropogenik. Kadmium yang berasal dari alam
berasal dari batuan atau material lain seperti glacial dan alluvium.
Kadmium yang terdapat dalam tanah berasal dari antropogenik,
yaitu dari endapan penggunaan pupuk dan limbah. Sebagian besar
kadmium dalam tanah berpengaruh pada pH, larutan materi
organik, logam yang mengandung oksida, tanah liat, dan zat organik
zat anorganik. Rata-rata kadar kadmium alamiah di kerak bumi
sebesar 0,1–0,5 ppm.
2. Sumber dari Industri
Industri yang berpotensi sebagai sumber pencemaran Pb adalah semua
industri yang memakai Pb sebagai bahan baku maupun bahan penolong,
misalnya:
a. Industri pengecoran maupun pemurnian, menghasilkan timbel
konsentrat (primary lead) dan secondary lead yang berasal dari
potongan logam (scrap).
b. Industri baterai banyak menggunakan logam Pb, terutama lead
antimony alloy dan lead oxides sebagai bahan dasarnya.
c. Industri bahan bakar banyak menggunakan Pb berupa tetra ethyl
lead dan tetra methyl lead sebagai anti knock pada bahan bakar,
sehingga baik industri maupun bahan bakar yang dihasilkan
merupakan sumber pencemaran Pb.
d. Industri kabel memerlukan Pb untuk melapisi kabel. Saat ini
pemakaian Pb di industri kabel mulai berkurang, walaupun
masih digunakan campuran logam Cd, Fe, Cr, Au dan As yang juga
membahayakan untuk kehidupan makhluk hidup.
e. Industri kimia menggunakan bahan pewarna. Pada industri ini,
seringkali dipakai Pb karena toksisitasnya relatif lebih rendah jika
dibandingkan dengan logam pigmen yang lain. Sebagai pewarna
merah pada cat biasanya dipakai red lead, sedangkan untuk warna
kuning dipakai lead chromate.
f. Limbah Industri pengecoran logam dan semua industri
menggunakan Hg sebagai bahan baku maupun bahan penolong
seperti industri klor alkali, peralatan listrik, cat, termometer,
23Pendahuluan
tensimeter, industri pertanian, dan pabrik detonator. Kegiatan lain
yang merupakan sumber pencemaran Hg adalah praktik dokter gigi
yang menggunakan amalgam sebagai bahan penambal gigi. Selain
itu, bahan bakar fosil juga merupakan sumber Hg pula.
3. Sumber dari Transportasi
Hasil pembakaran dari bahan tambahan (aditif) Pb pada bahan bakar
kendaraan bermotor menghasilkan emisi Pb anorganik. Logam berat Pb
yang bercampur dengan bahan bakar tersebut akan bercampur dengan
oli dan melalui proses di dalam mesin sehingga logam berat Pb akan
keluar dari knalpot bersama dengan gas buang lainnya.
PENGARUH PAPARAN BAHAN TOKSIK DALAM TUBUH
Setelah terpapar xenobiotik (zat kimia asing dalam tubuh), langkah
berikutnya yang menentukan respons dengan bahan kimia adalah
absorpsi dalam tubuh, distribusi pada tubuh, metabolisme, dan
ekskresi, sehingga efek toksik akan muncul. Pemahaman tentang risiko
dari terpaparnya bahan kimia dan bagaimana mengurangi risiko tersebut
memerlukan pemahaman toksikokinetika. Toksikokinetika merupakan
ilmu yang mempelajari mengenai kinetika zat toksik atau mempelajari
pengaruh tubuh terhadap zat toksik. Suatu kerja toksik pada umumnya
merupakan hasil dari sederetan proses fisika, biokimia, dan biologi yang
sangat rumit dan kompleks.
MEKANISME KERJA ZAT TOKSIK
Suatu kerja toksik pada umumnya adalah hasil dari sejumlah besar
proses, sebagiannya sangat kompleks. Pada berbagai kerja toksik, mekanisme
kerjanya dapat dibedakan atas dua jenis, yaitu:
1. Kerja toksik, yang dilandasi oleh interaksi kimia antara suatu zat atau
metabolitnya dengan substrat biologi dalam pengertian pembentukan
suatu ikatan kimia kovalen atau berasaskan suatu perubahan kimia
dari substrat biologi sebagai akibat dari suatu perubahan kimia
zat. Mekanisme ini jarang terjadi untuk zat yang digunakan sebagai
terapeutik.
2. Efek toksik, karena terjadi interaksi yang reversibel antara zat asing
dengan substrat biologi. Hal ini mengakibatkan suatu perubahan
24 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
fungsional, yang lazimnya hilang bila zat tersebut dieliminasi dari
plasma. Kerja farmakodinamika kebanyakan obat bertumpu pada
interaksi yang reversibel. Zat yang bekerja bolak-balik, diutamakan
dalam terapi karena mereka kemudian meninggalkan organisme,
setelah bekerja tanpa menimbulkan kerusakan kimia yang berlangsung
lama.
FASE KERJA TOKSIKAN
Adapun rute penyerapan zat toksik ini melalui 3 cara yaitu:
1. Ingestion (toksikan dimodifikasi oleh enzim, pH, dan mikroba).
2. Respiration (toksikan yang masuk melalui udara/airborne toxicants).
3. Body surface (toksikan yang larut dalam lemak seperti carbon
tetrachloride dan organophosphate)
Suatu kerja toksik pada umumnya merupakan hasil dari sederetan
proses fisika, biokimia, dan biologi yang sangat rumit dan kompleks. Proses
ini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga fase yaitu: fase eksposisi,
fase toksokinetika, dan fase toksodinamika yang akan dijelaskan sebagai
berikut.
ELIMINASI
RESEPTOR SEL
SASARAN ANTAR AKSI
TIDAK TOKSIK TOKSIK
EKSRESI METABOLISME TEMPAT AKSI
DISTRIBUSI
DISPOSISI
SIRKULASI SISTEMIK
ZAT BERACUN
EFEK TOKSIK
absorbsi
Gambar 4. Mekanisme kerja zat toksik
25Pendahuluan
1. Fase Eksposisi
Fase eksposisi disebut juga fase farmasetika. Pada fase eksposisi,
toksikan dapat diubah melalui reaksi kimia menjadi senyawa yang lebih
toksik atau kurang toksik dari senyawa awal. Apabila objek biologi
mengalami kontak dengan suatu zat kimia, maka efek biologi atau efek
toksik hanya akan terjadi setelah zat tersebut terabsorpsi. Absorpsi suatu
zat sangat tergantung pada konsentrasi dan jangka waktu kontak antara
zat yang terdapat dalam bentuk yang dapat diabsorpsi dengan permukaan
organisme yang berkemampuan untuk mengabsorpsi zat. Zat kimia yang
dapat terabsorpsi umumnya bagian zat yang berada dalam bentuk terlarut
dan molekulnya terdispersi. Pada obat disebut farmasetika yaitu bagian dari
dosis zat aktif yang tersedia untuk diabsorpsi. Pada pencemaran lingkungan
disebut dosis efektif, yaitu bagian dosis yang dapat diabsorpsi yang akan
menentukan derajat eksposisi yang efektif.
Apabila organisme air mengalami kontak dengan zat kimia toksik,
maka jenis zat toksik tersebut berpengaruh terhadap daya absorpsi dan
toksisitasnya. Selama fase eksposisi, zat kimia toksik dapat berubah
menjadi senyawa yang lebih toksik atau kurang toksik melalui reaksi kimia
tertentu.
2. Fase Toksikokinetika
Terdapat dua proses yang berperanan penting pada fase toksikokinetika
atau farmakokinetika:
a. Invasi/transpor ( absorpsi, distribusi, dan ekskresi) dan evasi
(biotransformasi dan ekskresi) yang sangat menentukan daya kerja
zat. Pada fase toksokinetika akan dapat ditentukan jumlah molekul
yang dapat mencapai reseptor. Proses transpor zat kimia dalam tubuh
organisme dapat berlangsung melalui:
1) Transpor pasif yaitu pengangkutan zat kimia melalui difusi pasif
zat kimia terlarut melintasi membran sel. Laju difusi dipengaruhi
oleh gradien konsentrasi di kedua sisi membran sel dan juga
dipengaruhi oleh tetapan difusi zat.
2) Transpor aktif yaitu pengangkutan melalui sistem transpor khusus
dengan bantuan molekul pengemban atau molekul pembawa.
Jumlah molekul yang dapat ditransportasi persatuan waktu
26 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
tergantung pada kapasitas sistem yaitu jumlah tempat ikatan
dan angka pertukaran tiap-tiap tempat ikatan tersebut. Apabila
konsentrasi zat kimia dalam sistem transpor terus menerus
meningkat, maka akhirnya akan tercapai suatu titik jenuh sehingga
laju transpor tidak meningkat terus menerus tetapi akan mencapai
titik maksimum.
b. Perubahan metabolik atau biotransformasi dapat dibedakan menjadi
dua fase reaksi yaitu reaksi fase I (reaksi penguraian) dan reaksi fase
II (reaksi konjugasi). Reaksi penguraian meliputi pemutusan hidrolitik,
oksidasi, dan reduksi. Reaksi penguraian akan menghasilkan atau
membentuk zat kimia dengan gugus polar yaitu gugus —OH,—NH2—
NH2 atau —COON. Pada reaksi konjugasi, zat kimia yang memiliki gugus
polar akan dikonjugasi dengan pasangan reaksi yang terdapat dalam
tubuh organisme sehingga berubah menjadi bentuk terlarut dalam air
dan dapat diekskresikan oleh ginjal. Reaksi konjugasi umumnya bersifat
reaksi detoksifikasi.
Berikut dijelaskan masing-masing proses pada fase toksikokinetika:
a. Absorpsi
Sekali seseorang berkontak dengan senyawa toksik, maka senyawa
tersebut akan mendapatkan akses masuk ke dalam tubuh. Hal ini
tidak cukup bagi senyawa untuk hanya dapat berkontak dengan kulit,
terhirup ke paru-paru, atau memasuki jalan intestinal, tetapi senyawa
tersebut juga harus benar-benar melintasi penghalang biologis dan
setiap karakteristik jalur penghambat yang memengaruhi absorpsi.
REAKSI FASE I REAKSI FASE II
XENOBIOTIKA METABOLITE FASE I METABOLITE FASE II
OKSIDASI Konjugasi dengan:
REDUKSI - asam glukoronat
HIDROLISIS - sulfat
- asetat
- glutathione
Gambar 5. Skema fase toksikokinetika pada proses biotransformasi
27Pendahuluan
Sistem gastrointestinal dibentuk untuk absorpsi nutrisi dan memiliki
area penampang yang luas dengan beberapa mekanisme transpor.
Sayangnya, senyawa toksik dapat mengambil manfaat dari sistem ini
untuk masuk ke dalam tubuh. Toksik dapat diabsorpsi dari alveolus pada
paru. Alveolus adalah fungsi unit dari paru dan tempat untuk pertukaran
gas antara udara dan suplai darah. Alveolus memperbolehkan difusi
dari cairan atau air dari suatu senyawa. Sebagai tambahan, senyawa
cairan air larut pada dinding mukosa dan selanjutnya akan diabsorpsi.
Gas cairan lemak juga dapat melintasi aliran darah pada alveolus.
Partikel besar dan tetesan aerosol akan diberikan pada bagian atas
dari paru di mana silia mencoba untuk mengeluarkannya. Partikel
kecil dan aerosol menembus lebih dalam, mencapai alveolus tempat
absorpsi yang paling efisien. Kulit menggambarkan kunci rute ketiga
dari terpaparnya toksik. Meskipun kulit berguna sebagai penahan dari
toksik yang berupa cairan, toksik cairan lemak juga benar-benar dapat
menembus kulit dan aliran darah.
b. Distribusi
Sekali memasuki aliran darah, toksik akan berdistribusi ke dalam
tubuh. Jika toksik berupa cairan lemak, kadang akan terbawa pada
lingkungan cairan dari aliran darah yang berhubungan dengan protein
darah seperti albumin. Toksik mengikuti aturan difusi, berpindah dari
area dengan konsentrasi tinggi ke area dengan konsentrasi rendah.
Bahan kimia yang diabsorpsi pada intestinal lalu didorong menuju hati
melalui vena porta pada proses yang disebut first-pass, dan mungkin
akan masuk pada metabolisme. Jumlah yang terbatas dari bahan kimia
akan diekskresi oleh ginjal atau empedu.
c. Metabolisme
Beberapa toksik akan memasuki perubahan metabolik atau
biotransformasi, yaitu proses yang diperantarai oleh enzim. Sebagian
besar biotransformasi terbentuk pada hati yang terdapat banyak
enzim metabolik. Semua sel pada tubuh memiliki kemampuan untuk
memetabolisme xenobiotik. Secara umum, transformasi metabolik
akan menghasilkan polar dan sedikit cairan lemak. Produk metabolik
adalah cairan pada urine yang memfasilitasi ekskresi. Contohnya,
benzena dioksidasi menjadi fenol dan glutathione yang berkombinasi
dengan halogen menjadi non toksik dan asam merkapturik metabolik.
28 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
Bagaimanapun, transformasi metabolik akan menghasilkan
peningkatan produksi toksik. Suatu contoh oksidasi metanol (senyawa
non toksik bentuk asli) menjadi formaldehida (senyawa yang sedikit
toksik, terutama pada saraf optik).
d. Ekskresi
Biotransformasi cenderung membuat senyawa menjadi lebih polar
dan kurang larut dalam lemak. Pada umumnya reaksi biotransformasi
mengubah xenobiotik lipofil menjadi senyawa yang lebih polar sehingga
akan lebih mudah diekskresi dari dalam tubuh organisme. Karena sel
pada umumnya lebih lipofil dari pada lingkungannya, maka senyawa-
senyawa lipofil akan cenderung terakumulasi di dalam sel. Senyawa
lipofil ini akan tinggal dalam waktu yang cukup di dalam tubuh, yaitu
terdeposisi di jaringan lemak. Pada prinsipnya senyawa yang hidrofil
akan dengan mudah terekskresi melalui ginjal. Ekskresi ini adalah
jalur utama eliminasi xenobotik dari dalam tubuh. Oleh sebab itu, oleh
tubuh sebagian besar senyawa-senyawa lipofil terlebih dahulu diubah
menjadi senyawa yang lebih bersifat hidrofil, agar dapat dibuang dari
dalam tubuh. Bioakumulasi xenobiotik di dalam sel pada tingkat yang
lebih tinggi dapat mengakibatkan keracunan sel (sitotoksik), namun
melalui reaksi biotransformasi terjadi penurunan kepolaran xenobiotik
sehingga akan lebih mudah diekskresi dari dalam sel, oleh sebab itu
keracunan sel akan dapat dihindari. Karena hal inilah, kemudian
didapatkan keuntungan, yaitu bahwa racun dapat lebih mudah
dikeluarkan dari tubuh.
Jalur utama ekskresi racun dan metabolik yaitu melalui ginjal.
Ginjal memetabolisme racun dengan cara yang sama pada saat metabolisme
larutan serum, yaitu melalui filtrasi pasif glomerulus, difusi pasif tubular, dan
sekresi aktif tubular. Molekul yang lebih kecil dapat mencapai tubulus melalui
filtrasi pasif glomerulus, hal ini dikarenakan pori-pori kapiler glomerulus
dapat memungkinkan molekul dengan ukuran sampai sekitar 70.000 Dalton
untuk melewatinya. Namun, molekul tersebut haruslah molekul yang tidak
memiliki ikatan dengan protein serum besar, dikarenakan molekul yang
berikatan dengan protein serum besar harus melalui sekresi aktif pada
tubular untuk dapat dikeluarkan.
29Pendahuluan
Aparatus sekretori tubular tampak memiliki proses terpisah baik
untuk anion organik maupun kation organik, dan seperti sistem transportasi
aktif lainnya, proses ini juga dapat mengalami saturasi dan pemblokiran
kompetitif. Akhirnya, difusi pasif pada tubulus hanya dapat dilewati oleh
serum sampai batas tertentu saja, terutama pada basa organik tertentu.
Difusi pasif juga terjadi pada arah yang berlawanan, yaitu dari tubulus
ke serum. Seperti jalur membran lainnya yang telah dibahas sebelumnya,
molekul yang larut lemak akan diserap jauh lebih cepat daripada molekul
polar dan ion pada lumen, hal inilah yang kemudian menjadi alasan mengapa
zat basa urine dapat mempercepat ekskresi asam. Volume harian pada filtrat
yang dihasilkan adalah sekitar 200 liter, yaitu lima kali total air dalam
tubuh, hal ini menandakan bahwa proses filtrasi benar-benar efisien.
Organ ekskresi utama kedua adalah hati. Hati menempati
posisi strategis karena merupakan sirkulasi portal yang berguna untuk
mengirimkan senyawa yang akan diserap oleh saluran cerna. Selanjutnya,
perfusi yang terjadi secara terus-menerus pada hati dan struktur kapiler
akan mengakibatkan terjadinya filtrasi dalam darah. Jadi, ekskresi pada
empedu berlangsung secara cepat dan efisien. Ekskresi bilier dianalogikan
seperti sekresi pada tubulus renalis. Terdapat sistem transportasi
khusus untuk asam organik, basa organik, senyawa netral, dan logam. Ini
semua merupakan sistem transportasi aktif dengan kemampuan untuk
membendung ikatan molekul protein. Pada akhirnya, pengambilan kembali
zat yang telah larut dalam lemak dapat terjadi setelah sekresi, yakni melalui
dinding usus.
Racun yang disekresi bersama empedu masuk ke saluran pencernaan
dan sedikit direabsorpsi untuk kemudian disekresikan bersama kotoran.
Bahan yang tertelan dan tidak diserap, serta bahan-bahan yang terbawa
menuju ke saluran pernapasan juga ikut dikeluarkan bersama feses.
Semua ini dapat terjadi karena adanya proses difusi pasif melalui dinding
saluran pencernaan, meskipun mekanisme ini bukanlah mekanisme utama
ekskresi.
Gas volatil (mudah menguap) dan uap diekskresikan terutama oleh
paru-paru. Proses ini merupakan salah satu contoh dari difusi pasif, yang
diatur oleh perbedaan antara plasma dan tekanan uap air pada alveolus. Gas
volatil sangat larut dalam lemak dan akan bertahan dalam reservoir tubuh
untuk beberapa waktu, kemudian bermigrasi dari jaringan adiposa menuju
30 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
plasma, kemudian menuju ke alveolus. Gas volatil yang kurang larut lemak
akan dikeluarkan melalui ekshalasi saat terjadinya penurunan level plasma
ke udara ambeien. Menariknya, alveolus dan bronkus dapat mengalami
kerusakan ketika uap seperti bensin dihembuskan, bahkan jika paparan
awal terjadi perkutan atau rasa seperti menelan.
Jalur ekskresi lain, meskipun jumlahnya kecil (yang diekskresikan
kecil artinya logam tidak seluruhnya dapat diekskresikan), namun masih
dianggap penting karena berbagai alasan tertentu. Terjadinya ekskresi
pada Air Susu Ibu ( ASI) jelas akan menimbulkan risiko untuk bayi. Hal
ini karena air susu lebih asam (pH 6,5) daripada serum, di mana senyawa
dasar terkonsentrasi di dalam susu. Selain itu, karena kandungan lemak
yang tinggi pada payudara (3–5%) dapat menyebabkan zat-zat berbahaya
yang larut dalam lemak dan terkandung di dalam payudara seperti DDT,
juga dapat ditransferkan kepada bayi. Beberapa racun, terutama logam,
diekskresikan dalam keringat atau tertimbun dalam lapisan rambut, yang
mungkin digunakan dalam diagnosis. Beberapa bahan yang disekresi dalam
air liur juga dapat menimbulkan bahaya pada saluran pencernaan.
Untuk mengetahui bagaimana toksikokinetika dari suatu senyawa,
maka perlu dilakukan penilaian terhadap paparan yang dihasilkan. Penilaian
ini melibatkan ahli epidemiologi yang nantinya akan mempelajari kejadian
suatu penyakit tertentu pada masyarakat sekitar, dan ahli toksikologi
untuk mengetahui bagaimana senyawa tersebut masuk ke dalam tubuh
dan peristiwa apa yang akan terjadi setelah itu.
Misal, senyawa X yang dideteksi merupakan produk samping dari suatu
industri. Senyawa ini dapat diubah melalui reaksi kimia menjadi senyawa
yang lebih toksik atau kurang toksik dari senyawa awal. Kemudian terhirup
dan masuk ke dalam paru-paru untuk selanjutnya melintasi membran
alveolus dan memasuki sirkulasi paru-paru. Setelah itu, menuju ke vena
paru pada sisi kiri jantung dan kemudian menuju ke seluruh tubuh. Sebagian
besar senyawa akan menuju ke hati, tempat di mana senyawa tersebut dapat
diaktifkan menjadi epoksida reaktif, kemudian menuju ke ginjal dan diserap
bersama dengan garam dan senyawa polar lain, lalu diangkut melintasi
membran sel dari tubulus proksimal. Sebagian ada yang terakumulasi dan
merusak makromolekul seluler.
Jika ahli toksikologi dapat menunjukkan bahwa senyawa X tersebut
merusak ginjal dan ahli epidemiologi dapat mengidentifikasi bahwa
31Pendahuluan
peningkatan paparan berkaitan dengan kejadian gagal ginjal dalam
populasi tersebut, maka langkah-langkah regulasi dapat diambil untuk
menghilangkan atau membatasi penggunaan senyawa ini. Toksikologi juga
dapat sangat berguna untuk memantau perkembangan senyawa baru.
Jika ahli toksikologi dapat menunjukkan bahwa senyawa baru (senyawa
Z) memiliki efek pada tikus atau mencit, dan efek ini sama dengan efek
yang dihasilkan oleh senyawa X, maka hal itu sangat mungkin untuk
menunjukkan toksisitas yang sama pada manusia, sehingga pemilik pabrik
diharapkan lebih bijaksana untuk menghentikan pengembangan senyawa
tersebut. Pemahaman terhadap mekanisme ini juga dapat mengarah pada
pengembangan bahan kimia serta obat-obatan yang lebih aman.
Genetik, lingkungan, dan fisiologis adalah faktor-faktor yang dapat
memengaruhi reaksi biotransformasi ( metabolisme). Faktor terpenting
adalah genetik yang menentukan polimorfisme dalam oksidasi dan konjugasi
dari xenobiotik, penggunaan dengan obat-obatan secara bersamaan,
paparan polutan atau bahan kimia lain dari lingkungan, kondisi kesehatan
dan umur. Faktor-faktor ini diduga bertanggung jawab terhadap penurunan
efisiensi biotransformasi, perpanjangan efek farmakologi, dan peningkatan
toksisitas.
3. Fase “Toksikodinamika”
Kerja dari xenobiotik terhadap organ sasaran yang dapat menyebabkan
efek meliputi interaksi kimia antara molekul zat toksikan dan tempat
kerja spesifik (reseptor). Konsentrasi zat aktif pada tempat sasaran
menentukan kekuatan efek biologi yang dihasilkan. Fase toksikodinamika
atau farmakodinamika meliputi interaksi antara molekul zat kimia toksik
dengan tempat kerja spesifik yaitu reseptor, yang merupakan komponen sel
atau organisme yang berinteraksi dengan toksin dan yang mengawali mata
rantai peristiwa biokimia menuju terjadinya suatu efek toksik dari toksin
yang diamati. Organ target dan tempat kerja tidak selalu sama, sebagai
contoh: suatu zat kimia toksik yang bekerja pada sel ganglion pada sistem
saraf pusat juga dapat menimbulkan efek kejang pada otot serat lintang.
Konsentrasi zat toksik menentukan kekuatan efek biologi yang
ditimbulkan. Semakin tinggi konsentrasi akan meningkatkan potensi
efek dari obat tersebut. Jika konsentrasi suatu obat pada jaringan tertentu
tinggi, maka berarti tempat tersebut berlaku sebagai tempat sasaran yang
32 Biomarker Toksisitas Paparan Logam Tingkat Molekuler
sebenarnya, yaitu tempat zat tersebut bekerja. Konsentrasi suatu toksin/
obat pada tempat kerja ”tempat sasaran” umumnya menentukan kekuatan
efek biologi yang dihasilkan.
Toksikodinamika menentukan jumlah reseptor yang berinteraksi
dengan toksikan melalui:
a. Ikatan/binding
b. Interaksi/interaction
c. Induksi efek toksik/induction of toxic effects
Farmakodinamika dalam farmakologi, menjelaskan interaksi dinamis
dari racun dengan target biologis dan efek biologisnya. Target biologis,
juga dikenal sebagai situs aksi, dapat mengikat protein, saluran ion, DNA,
atau berbagai reseptor lainnya. Ketika racun memasuki suatu organisme,
maka dapat berinteraksi dengan reseptor-reseptor ini dan menghasilkan
perubahan struktural atau fungsional. Mekanisme kerja racun, seperti
yang ditentukan oleh sifat kimia bahan beracun, akan menentukan target
reseptor apa dan efek toksik keseluruhan pada tingkat sel dan tingkat
organisme.
HAL YANG MEMBUAT SENYAWA MENJADI BERACUN
Tidak semua senyawa toksik yang berada di dalam tubuh akan
menimbulkan efek. Hal ini dikarenakan bahan toksik harus berinteraksi
terlebih dahulu dengan target biologis sehingga dapat menyebabkan
kerusakan. Bahan toksik, baik endogen maupun eksogen akan didistribusikan
pada organ atau sel tertentu, namun hanya sedikit dari racun tersebut yang
menimbulkan efek secara keseluruhan. Biasanya efek yang ditimbulkan
hanya bersifat lokal atau dengan kata lain hanya menyebabkan keracunan
pada organ atau sel tertentu.
Hal tersebut dapat terjadi dikarenakan adanya perbedaan kadar
racun yang tersebar di dalam tubuh, sehingga apabila racun tersebut lebih
banyak terdapat pada suatu organ X atau sel X, maka dampak terbesar akan
dirasakan oleh organ X atau sel X tersebut. Misalnya, jantung dan paru-paru
merupakan organ yang rentan terkontaminasi racun karena keduanya
merupakan organ yang menerima volume darah terbesar di antara organ-
organ lainnya. Sebaliknya, otak dan testis merupakan organ yang lebih
33Pendahuluan
sulit untuk terkontaminasi oleh racun karena di dalamnya terdapat batas
(barrier) antara jaringannya dengan darah. Namun, apabila otak telah
terkontaminasi oleh racun, maka otak akan sangat sensitif terhadap racun
tersebut yang memengaruhi metabolisme energi, karena kebutuhan yang
tinggi untuk ATP (Adenosin Trifosfat), sumber energi utama sel.
Beberapa racun berinteraksi dengan target yang dibagi oleh sejumlah
sel, jaringan, atau organ yang berbeda. Contoh yang baik dari jenis racun
adalah senyawa seperti karbon monoksida dan sianida yang memengaruhi
pemanfaatan seluler oksigen atau penyediaan senyawa energi tinggi seperti
ATP. Karena setiap sel dan jaringan membutuhkan oksigen dan energi,
senyawa ini memiliki kemampuan untuk merusak banyak sel dan jenis
jaringan. Namun, sistem organ membutuhkan oksigen dan energi yang paling
