kronik yang
> 5 x nilai normal teftinggi
2 - 5 x nilai normal tertinggi
< 2 x nilai normal tertinggi
64 % (p<0,01)
26 % (P=6,63;
5 o/"
Setelah terapi, konsentrasi ALT berangsur-angsur
menjadi normal. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
setelahpengobatan lamivudin selama I tahun telah terjadi
perbaikan derajat nekroinflamasi serta penurunan progresi
fibrosis yang bermakna. Di samping itu terjadi penurunan
indeks aktivitas histologik (Ilzs tologic Activity Index) lebth
besar atau sama dengan 2 poin pada 62-70% pasien yang
mendapat lamivudin dibandingkan dengan 30-33%. pada
kelompok plasebo. Lamivudin merurunkan progresi fibrosis
sebesar 30% dibandingkan dengan l5%o pada kelompok
plasebo (p<0,01). Pada kelompok lamivudin progresi
menjadi sirosis terjadi pada l,8o/o dibandingkan dengan
7,loh pada kelompok plasebo.
Khasiat lamiludin semakin meningkat bila diberikan
dalam waktu yang lebih panjang. sebab itu strategi
pengobatan yang tepat adaTah pengobatan jangka
panj ang. Penelitian dilakukan secara prospektif (cohort)
pada terapi yang diberikan selama 4 tahun menunjukkan
serokonversi berturut-turut setiap tahunnya sebagai
berikut: 22,29,40,dat47oh. Bilahanya pasien ALI> 2 x
nilai normal tertinggi saja yang diberikan terapi lamivudin,
didapatkan angka serokonversi yang lebih baik, berturut-
turut tiap tahunnya 38, 42, 65, dan7 5%o. Sayangnya, strategi
terapi berkepanjangan ini terhambat oleh munculnya
virus yang kebal terhadap lamiludin, yang biasa disebut
mutan YMDD. Mutan ini akan meningkat2}%oliap
tahun bila terapi lamiludin diteruskan.
Di samping khasiat Lamivudin untuk menghambat
fibrosis, Peek dan kawan-kawan telah membuktikan pada
binatang percobaan (woodchucks) yang terinfeksi VHB,
bahwa pemberian Lamivudin sedini mungkin dapat
mencegah terjadinya karsinoma hepatoselular.
Kekebalan terhadap lamivudin. MutanVHB yang kebal
terhadap lamiludin biasanya muncul setelah terapi selama
6 bulan dan ada kecenderungan peningkatan dengan
HEPATITISB KRONIK 6s9
mendapat terapi lamivDdin perlu dilakukan monitoring
seksama setelah pengobatan dihentikan. Pada
kekambuhan dengan gejala berat lamivudin diberikan
kembali. Perhatian khusus perlu dilakukan untuk pasien-
pasien yang sebelum terapi Lamivudin sudah menderita
dekompensasi.
2. Adefovir dipivoksil. Adefovir dipivoksil yaitu suatu
nukleosid oral yang menghambat enzim reverse
transcriptase. Mekanisme khasiat adefovir hampir sama
dengan lamivudin. Penelitian menunjukkan bahwa
pemakaian adefovir dengan dosis l0 atau 30 mg tiap hari
selama 48 minggu menunjukkan perbaikan Knodell
necroinflammatory score sedikitnya 2 poin. Juga terjadi
penurunan konsentrasi DNA VHB, penurunan konsentrasi
ALT serta serokonversi HBeAg.
Walaupun adefovir dapat juga dipakai untuk terapi
funggal primer, namun sebab alasan ekonomik dan efek
samping adefovir, maka pada saat ini adefovir baru dipakai
pada kasus-kasus yang kebal terhadap lamivudin. Dosis
yang dianjurkan yaitu l0 mg tiap hari. Sampai sekarang
kekebalan terhadap adefovir belum pernah dilaporkan.
Salah satu hambatan utama dalam pemakaian adefovir
yaitu toksisitas pada ginjal yang sering dijumpai pada
dosis 30 mg atau lebih.
Keuntungan dan kerugian adefovir. Keuntungan
penggunaan adefovir yaitu jarangnya terjadi kekebalan.
Dengan demikian obat ini merupakan obat yang ideal untuk
terapi hepatitis B kronik dengan penyakit hati yang parah.
Kerugiannya yaitu harga yang lebih mahal dan masih
kurangnya data mengenai khasiat dan keamanan dalam
jangka yang sangat panjang.
3. Analog nukleosid yang lain. Berbagai macam analog
nukleosid yang dapat dipakai pada hepatitis B kronik
yaitu Famcicloyir dan emtericitabine (FTC).
Indikasi terapi antivirus. Terapi antivirus dianjurkan untuk
pasien hepatitis B kronik dengan ALT > 2 xnilai normal
tertinggi denganDNAVHB positif. UntukALT< 2x nllai
normal tertinggi tidak perlu terapi antivirus.
Terapi antivirus untuk hepatitis B kronik dengan
konsentrasi ALT normal atau hampir normal.
Kebanyakan ahli berpendapat bahwa untuk hepatitis B
kronik dengan konsentrasi ALT normal tidak diperlukan
pemberian terapi antivirus walaupun didapatkan DNA VHB
titer tinggi atau HBeAg positif. Beberapa ahli menyatakan
bahwa pada kasus-kasus seperti di atas, yang pada biopsi
hati didapatkan gambaran biopsi yang sangat aktifapalagi
bila dise(ai fibrosis berat perlu diberikan terapi anti vnus.
IFN atau analog nukleosid UnhrkALI2-5 kali nilai tertinggi
dapat diberikan Lamivudin 100 mg tiap hari atau IFN 5 MU
3x seminggu. UntukALT > 5 x nilai normal tertinggi dapat
diberikan lamivudin 100 mg tiap hari. Pemakaian IFN tidak
dianjurkan.
Gabungan antara IFII dan nukleosid. Untukmeningkatkan
khasiat monoterapi IFN dan monoterapi lamiludin telah
dilakukan penelitian yang membandingkan pemakaian
monoterapi dengan PEG interferon, monoterapi dengan
lamivudin dan kombinasi antara PEG inteferon dan
lamivudin pada pasien hepatitis B kronik. Ternyata
gabungan ar,tara kedua obat itu tidak lebih baik
dibandingkan dengan monoterapi PEG Interferon atau
monoterapi lamivudin.
Lama terapi antivirus. Dalam keadaan biasa IFN diterikan
sampai 6 bulan sedangkan lamivudin sampai 3 bulan setelah
serokonversi HBeAg.
Kriteria respons terhadap terapi antivirus. Respons
terhadap antivirus (IFN atau analog nukleosid) yang biasa
dipakai yaitu hilangnya DNA VHB dalam serum (nonPCR),
hilangnya HBeAg dengan atau tanpamunculnya anti-HBe
(serokonversi HBeAg), normalnya konsentrasi ALT serta
turunnya nekroinflamasi dan tidak adanya progresi
fibrosis pada biopsi hati yang dilakukan secara seri. Para
ahli menganjurkan standardisasi respons terhadap terapi
antivirus untuk hepatitis B. Respons ini dibagi
menjadi: respons biokimiawi (BR), respons virilogik (VR),
dan respons histologik (HR), pada akhir terapi dan 6-12
bulan setelah terapi dihentikan.
Kategori Respons Antivirus.
. Responsbiokimiawi@R)yaitu penurunankonsentrasi
ALTmenjadinormal.
. Respons virologik (VR), negatifnya DNA VHB dengan
metode nonamplifikasi (<105 kopi/ml), dan hilangnya
HBeAg pada pasien yang sebelum terapi HBeAg
positif.
. Respons histologis (HR), menurumya indeks aktivitas
histologik sedikitnya 2 poin dibandingkan biopsi hati
sebelum terapi.
. Respons komplit (CR), adanyarespons biokimiawi dan
virologik yang disertai negatifnya HBsAg
Waktu Pengukuran respons antivirus. Selama terapiAlT,
HBeAg dan DNA VHB (non PCR) diperiksa tiap 1-3 bulan.
Setelah terapi selesaiALll, HBeAg dan DNAVHB (nonPCR)
diperiksa tiap 3-6 bulan.
Pengaruh genotip VHB terhadap respons terapi antivirus.
Virus Hepatitis B dikelompokkanmenjadi 8 genotip (A-II).
Sebagian besar genotip menunjukkan distribusi geografik
yang spesifik, misalnya: Eropa Barat Daya dan Amerika
Utara, Asia Tenggara, Asia Timur, Mediterania, India, dan
Timur Tengah.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa genotip VHB
berhubungan dengan kemungkinan serokonversi HBeAg,
progresi penyakit hati, dan respons terapi antivirus.
Sebagai contoh, penelitian di Taiwan menunjukkan bahwa
genotip C lebih lambat dibandingkan dengan genotip B.
Demikian juga kemungkinan untuk kekambuhan pada
660 I{EPATIOBILIER,
genotip B lebih rendah dibandingkan dengan genotip C.
Perbedaan respons terapi antara genotip B dan C:
. Interferon: respons pada genotip B lebih baik daripada
genotip C
. Lamiludin: respons sebanding atataragenotip B dan C
Kekanrbuhanpada genotip B lebih rendah dibandingkan C
Kekebalan lamivudin sebanding antara genotip B dan C
. Adefovir: sebanding antara genotip B dan C
Perbedaan respons terapi antara genotip A dan D:
. Interferon: respons genotip A lebih baik dibandingkan
dengan genotip D
. Lamivudin: respons genotip D lebih baik dibandingkan
genotip A.
Kekebalan terhadap lamivudin: genotip A lebih sering
dibandingkan genotip D
. Adefovir: sebanding antara genotip A dan D
Analog nukleosid dan transplantasi hati. Pada pasien
infeksi VHB yang perlu dilakukan transplantasi hati sangat
sulit untuk melakukan eradikasi VHB sebelum
transplantasi. Bila pasien ini dilakukan transplantasi
maka angka kekambuhan infeksi VHB pasca transplantasi
sangat tinggi sebab pasca transplantasi semua pasien
mendapatterapi imunosupresifyang kuat. sebab itu, dulu
para ahli sempat meragukan manfaat transplantasi hati
pasien hepatitis B. Dengan adanya terapi anti vnus spesif,rk
yang dapat menghambat progresi penyakit hati setelah
transplantasi, maka kini transplantasi tetap diberikan
kepada pasien infeksi VHB. Penelitian menunjukkan bahwa
dengan menggunakan gabungan Hepatitis B immune
globulin (HBG) dengan lamivudin kekambuhan infeksi
VHB pasca transplantasi dapat ditekan sampai kurang dari
l0%. Di samping itu, lamivudin ternyata bisa
memperpanjang angka harapan hidup pasca transplantasi.
HEPATITIS C
Sebelum ditemukannya virus hepatitis C (VHC), dunia
medis mengenal 2 jenis virus sebagai pemicu hepatitis,
yaitu : virus hepatitis A(VHA) dan virus hepatitis B (\IID).
Namun demikian, ada ju ga peradatgathati yang tidak
disebabkan oleh kedua virus ini dan tidak dapat dikenal
pada saat itu sehingga dinamakan hepatitis Non-A, Non-
B (hepatitisNANB).
Hepatitis NANB memiliki sifat yang menyerupai
hepatitis B yaitu didapatkan umumnya pasca transfusi
darah. Diketahui bahwa penyakit hepatitis ini dapat
timbul dengan menyuntikkan serum dari pasien pada
hewan percobaan (simpanse) sehingga diduga keras
pemicu nya yaitu satu jenis virus. Pencarian pemicu
hepatitis itu kemudian dilakukan oleh banyak institusi
sampai kemudian Choo dan kawan-kawan dengan cara
amplifikasi dan identifftasi genetik berhasil mendapatkan
virus pemicu hepatitis yang baru ini. Virus baru ini
kemudian dinamakanvirus hepatitis C (VHC).
Penemuan VHC didapatkan dengan melakukan
identifikasi gen virus ini, hal yang biasanya terbalik dalam
mengidentifikasi mikroorganisme dimana identifikasi gen
baru dilakukan setelah mikroorganisme ditemukan secara
fisis seperti dalam bentuk partikel-partikel virus. Choo dan
kawan-kawan berhasil mendapatkan sequence gen VHC
dan kemudian mengembangkan teknik deteksi virus ini
untuk pertama kalinya dengan metode EIA menggunakan
antigen yang didapat dari virus ini. Dalam penelitian lebih
lanjut temyata hepatitis NANB sebagian besar (> 80%)
disebabkan oleh VHC. Hal ini kemudian memicu
banyak penelitian mengenai virus ini dan hepatitis yang
ditimbulkannya.
Infeksi VHC merupakan masalah yang besar sebab
pada sebagian besar kasus menjadi hepatitis kronik yang
dapat membawa pasien pada sirosis hati dan kanker hati.
Di negaramaju, infeksiVHC merupakan salah satuindikasi
utama transplantasi hati.
VIROLOGIMOLEKULARVHG
VHC yaitu virus RNA yang digolongkan dalam Flavivirus
bersama-sama dengan virus hepatiti s Ca yellow feteri dan
dengue. Virus ini umumnya masuk ke dalam darah melalui
transfusi atau kegiatan-kegiatan yang memungkinkan vi-
rus ini langsung terpapar dengan sirkulasi darah. Target
utamaVHC yaitu sel-selhati danmungkinjuga sel limfosit
B melalui reseptor yang mungkin sekali serupa dengan
CD81 yang ada di sel-sel hati maupun limfosit sel B
atau reseptor LDL (LDLR).
Setelah berada dalam sitoplasma sel hati, VHC akan
melepaskan selubung virusnya dan RNA virus siap untuk
melakukan translasi protein dan kemudian replikasi RNA.
Struktur gen VHC yaitu sebuah RNA untai tunggal,
positif sepanjang kira-kira 10.000 pasan! basa dengan
daerah open reading frame (OkF) diapit oleh susunan
nukleotida yang tidak ditranslasikan (untrans I ated re gion
atau UTR) pada masing-masing ujung 5' dan 3'. Kedua
ujung gen VHC yang tidak ditranslasikan ini diketahui
sangat terpeliharu (conserved) sehingga saat ini dipakai
untuk identifrkasi adanya infeksi VHC, terutama pada ujung
5'. Regio ini juga sedang diteliti untuk dipakai dalam
terapi hepatitis C sebab berperan dalam replikasi virus ini.
Translasi protein VHC dilakukan oleh ribosom sel hati
yang akan mulai membaca RNA VHC dari satu bagian
spesifik (internal ribosom entry site atat I&ES) yang
ada di regio 5'UTR.
Daerah ORF akan menghasilkan satu poliprotein yang
terdiri dari 3011 asam amino. Asam-asam amino yang
dihasilkan ORF ini akan diproses oleh peptidase sel hati
untuk protein-protein struktural VHC (dari core dan
662
HEPAilITISC 663
envelope region) dan protease-protease yang dikode oleh
VHC untuk protein-protein regulator dari regio non-
struktural (NS regloz). Sampai saat ini telah dikenal 3
macam protein struktural (core, El dan E2) maupun 7
protein non-struktural (regulator) yaitu : NS2, NS3, p7,
NS4a, NS4b, NS5a, danNS5b.
. Protein core dalam proses pengemasan virus setelah
keluar dari sel akan membungkus RNA VHC untai tunggal
positif di retikulum endoplasma. Protein ini juga ditemukan
dalam nukleus sel hati dan mungkin bertanggung jawab
dalam timbulnya kerusakan sel hati atau dalam fungsi
penekanan imunoregulasi dan apoptosis sel hati yang
terinfeksiVHC.
Dua bagian dairegioB2 dikenal sebagai hyperttariable
region (HI/RI dan HVR2) sebab susunan nukleotidanya
sangat bervariasi dan merupakan hasil interaksi antara
virus dengan sistem imunologik yang khas untuk VHC.
Regio E2 juga mentranslasikan CDS1 yang berperan
sebagai reseptor virus untuk infeksi ke dalam sel. Antibodi
terhadap protein E2 ini dapat protektif pada percobaan
dengan simpanse. Regio E2 ini juga memuat sequence
yang identik dengan tempat fosforilasi protein kinase in-
terferon (PKR) yang mungkin berperan dalam kerentanan
VHC terhadap terapi interferon.
Regio NS2,3 dan 4,A. menghasilkan protease, NS3
menghasilkan helikase dan NS5B menghasilkan RNA-de-
pendent RNA polymerase. Di antara regio NS2 dan E,
ada regio yang menghasilkan protein p7 mungkin
berfungsi sebagai saluran(chanel) ion di membran selular..
Bagian dari regio NS5A juga ditengarai memiliki
hubungan dengan keberhasilan terapi dengan interferon
sehingga disebut sebagai interferon sensivity
determining region (ISDR) walaupun hal ini masih
kontroversial.
Protein-protein yang dihasilkan VHC berfungsi penting
dalam siklus hidup virus ini sehingga banyak penelitian
yang berusaha memanfaatkan protein-protein ini
maupun regio dalam gen VHC itu untuk membuat anti
virus yang efektif.
Virus ini bereplikasi melalui RNA-dependent RNA
polymerase yang akan menghasilkan salinan RNA virus
tanpa mekanisme proof-reading (mekanisme yang akan
menghancurkan salinan nukleotidaiyang tidak persis sama
dengan aslinya). Kondisi ini akan memicu timbulnya
banyak salinan-salinan RNA VHC yang sedikit berbeda
namun masih berhubungan satu sama lain pada seorang
pasien yang disebut sebagai quasispecies. Perbedaan
nukleotida di antara quasispecies tidak lebih dari lU%6
namun menimbulkan masalah pada pengenalan sistem
imunologik pasien terhadap virus ini sebab perbedaan
struktur antigen yang di ekspresikan oleh VHC.
Kecepatan replikasi VHC sangat besar, melebihi HIV
maupun VHB. Data yang ada menunjukkan replikasi VHC
terjadi dalam sitoplasma sel hati dengan membuat salinan
RNA negatif sementara yang dilakukan oleh RNA-depen-
dent RNA polymerase; protein yang dikode oleh regio
NS5B pada gen VHC. Melalui salinan RNA negatifini dibuat
salinan-salinan RNA positif. Untuk kegiatan replikasi ini,
VHC memerlukan semua aktivitas enzim-enzimnya, gerap7
dan susunan ujung 3' yang tepat. Untai ganda RNA ini
akan diurai oleh helikase VHC (hasil translasi NS3) dan
dalam proses pengeluaran virus dari sel, untai RNA positif
tunggal yang dimasukkan dalam protein C (core) danB
(envelope).
Susunan gen-gen yang berbeda pada regio S'UTR, core
maupun NS5B diketahui dapat menggolongkan VHC dalam
beberapa genotipe dan subtipe. Genotipe dipisahkan oleh
perbedaan susunan gen lebih kurang 30% sedangkan
subtipe dipisahkan oleh perbedaan susunan gen <10%.
Saat ini telah diidentifftasi 6 genotipe yang berbeda dengan
subtipe yang banyak dan setiap saat bertambah terus. Di
Indonesia, Amerika serikat, dan Eropa barat terbanyak
yaitu genotipe I a dan lb. Lebih dmi 600/o diarfiaru genotipe
yang berhasil diidentifikasi pada beberapa studi di
Indonesia merupakan genotipe la dan lb.
Genotipe memiliki arti tidak saja dalammenentukan
penyebaran VHC secara geografisis namun juga bermanfaat
dalam menentukan prognosis perjalanan penyakit dan
efektifitas pengobatan dengan inteferon. Genotipe I
memiliki kecepatan replikasi lebih besar dari pada
genotipe lainnya sehingga umumnya kandungan virus
pada seorang pasien lebih besar. Genotipe ini diketahui
pula memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan
pasien dengan genotipe lainnya. Genotipe I dan 4
memerlukan terapi yang lebih lama dibandingkan dengan
genotipe 2 dan 3. Variasi di regio NS5A mungkin berperan
dalam menentukan keberhasilan terapi dengan interferon
namun hal ini masih kontroversial sebab tidak ditunjang
dengan bukti yang sama antara isolat di Jepang dengan di
Amerika atau Eropa.
PATOGENESIS
Studi mengenai mekanisme kerusakan sel-sel hati VHC
masih sulit dilakukan sebab terbatasnya kultur sel untuk
VHC dan tidak adanya hewan model kecuali simpanse yang
dilindungi. Kerusakan sel hati akibat VHC atau partikel
virus secara langsung masih belum jelas. Namun beberapa
bukti menunjukkan adanya mekanisme imunologis yang
memicu kerusakan sel-sel hati. Protein core misalnya
ditengarai dapat menimbulkan reaksi pelepasan radikal
oksigen pada mitokondria. Selain itu, protein ini diketahui
pula mampu berinteraksi pada mekanisme s ignaling dalam
inti sel terutama berkaitan dengan penekanan regulasi
imunologik dan apoptosis. Adanya bukti-bukti ini
memicu kontroversi apakah VHC bersifat sitotoksik
atau tidak, terus berlangsung.
Reaksi cytotoxic T-cell (CTL) spesifik yang kuat
diperlukan untuk terjadinya eliminasi menyeluruh VHC
664 HEPAI'OBILIER
pada infeksi akut. Pada infeksi kronik, reaksi CTL yang
relatif lemah masih mampu merusak sel-sel hati dan
melibatkan respon inflamasi di hati namun tidak bisa
menghilangkan virus maupun menekan evolusi genetik
VHC sehingga kerusakan sel hati berjalan terus menerus.
Kemampuan CTL ini dihubungkan dengan aktivitas
limfosit sel T-helper (Th) spesifikVHC. Adanyapergeseran
dominasi aktivitas Th1 menjadi TM berakibat pada reaksi
toleransi dan melemahnya respons CTL.
Reaksi inflamasi yang dilibatkan melalui sitokin-sitokin
pro-inflamasi seperti TNF-cr, TGF-p I , akan memicu
rekrutmen sel-sel inflamasi lainnya dan memicu
aktivasi sel-sel stelata di ruang disse hati. Sel-sel yang
khas ini sebelumnya dalam keadaan 'tenang' (quiscent)
kemudian berproliferasi dan menjadi aktif menjadi sel-sel
miofibroblas yang dapat menghasilkan matriks kolagen
sehingga terjadi fibrosis dan berperan aktif dalam
menghasilkan sitokin-sitokin pro-infl amasi. Mekanisme ini
dapat timbul terus menerus sebab reaksi inflamasi yang
terjadi tidak berhenti sehingga fibrosis semakin lama
semakinbanyak dan sel-sel hati yang ada semakin sedikit.
Proses ini dapat menimbulkan kerusakan hati lanjut dan
sirosis hati.
Pada gambaran histopatologis pasien hepatitis C kronik
dapat ditemukan proses inflamasi kronik berupa nekrosis
gerigit, maupun lobular, disertai dengan fibrosis di daerah
portal yang lebih lanjut dapat masuk ke lobulus hati (fr-
brosis septal) dan kemudian dapat memicu nekrosis
dan fibrosis jembatan (bridging necrosis/fibrosis).
Gambaran yang agak khas untuk infeksi VHC yaitu
agregat limfosit di lobulus hati namun tidak didapatkan
pada semua kasus inflamasi akibat VHC.
Gambaran histopatologis pada infeksi kronik VHC
sangat berperan dalam menentukan prognosis dan
keberhasilan terapi. Secara histopatologis dapat dilakukan
skoring untuk inflamasi dan fibrosis di hati sehingga
memudahkan untuk keputusan terapi, evaluasi pasien
mauprm komunikasi antara ahli patologi. Saat ini sistem
skoring yang memiliki variasi intra dan interobserver
yang baik di antaranya yaitu METAVIR dan ISHAK.
KARAKTERISTIK KLINIS DAN PERJALANAN
PENYAKIT
Umumnya infeksi akut VHC tidak memberi gejal a atathanya
bergejala minimal. Hanya 20 - 30 o/o kasus saja yang
mennnjukkan tanda-tanda hepatitis akuf 7 - 8 minggu
(berkisar 2 - 26 minggu) setelah terjadinya paparan.
Walaupun demikian, infeksi akut sangat sukar dikenal
sebab pada umumnya tidak ada gejala sehingga sulit
pula menentukan perjalanan penyakit akibat infeksi VHC.
Dari beberapa laporan yang berhasil mengidentifikasi
pasien dengan infeksi hepatitis C akut, di dapatkan adanya
gejala malaise, mual-mual dan ikterus seperti halnya
hepatitis akut akibat infeksi virus-virus hepatitis lainnya.
Hepatitis fulminan sangat jarang te{adi. AIT meninggi
sampai beberapa kali di atas batas atas nilai normal namun
umunnya tidak sampai lebih dari 1000 U/L. Umumnya,
berdasar gejala klinis dan laboratorik saja tidak dapat
dibedakan antara infeksi oleh virus hepatitis A, B
maupun C.
Infeksi akan menjadi kronik pada 70 - 90 0Z kasus dan
sering kali tidak menimbulkan gejala apapun walaupun
proses kerusakan hati berjalan terus. Hilangaya VHC setelah
te{adinya hepatitis kronik s angat jarungteq'adi. Diperlukan
waktu 20 -30 tahununtuk terjadinya sirosis hati yang akan
te{adi pada 15 -20 % pasien hepatitis C kronik.
Kerusakan hati akibat infeksi kronik tidak dapat
tergambar pada pemeriksaan fisis maupun laboratorik
kecuali bila sudah terjadi sirosis hati. Pada pasien dimana
ALT selalu normal, l8 - 20 % sudah ada kerusakan
hati yang bermakna, sedangkan diantara pasien dengan
peningkatan ALT, hampir semuanya sudah mengalami
kerusakan hati sedang sampai berat.
Progresifitas hepatitis kronik menjadi sirosis hati
tergantung beberapa faktor risiko yaitu : asupan alkohol,
ko-infeksi dengan virus hepatitisB atalo Human Immuno-
deficiency l4rus (H$, jenis kelamin laki-laki, dan usia tua
saat teg'adinya infeksi. Setelah terjadi sirosis hati, maka
dapat timbul kanker hati dengan frekuensi I - 4 %o tiap
tahunnya. Kanker hati dapat tef adi tanpa melalui sirosis
hati walaupun hal ini amat jarang te{adi.
Ko-infeksi \rHC dengan HIV diketahui menjadi masalah
sebab dapat memperburuk perjalanan penyakit hati yang
kronik, mempercepat terjadinya sirosis hati dan mungkin
pula mempercepat penurunan sistem kekebalan tubuh,
terutama infeksi oleh VHC genotipe l. Adanya ko-infeksi
VHC dan HIV juga menyulitkan terapi dengan obat-obatan
anti retrovirus sebab memperbesar proporsi pasien yang
menderita gangguan fungsi hati dibandingkan dengan
mereka yang tidak ada ko-infeksi VHC-HIV-.
Di Indonesia permasalahan ko-infeksi VHC dan HIV
banyak ditemukan pada pengguna narkotika suntik yang
menggunakan alat suntik bergantian. Lebih dari 80%
pengguna narkotika suntik terinfeksi oleh VHC. Pada
populasi ini juga ditemukan semakin tingginya proporsi
kejadian hepatotoksisitas penggunaan obat antiretroviral
(ALT >5 kali nilai normal) pada mereka dengan ko-infeksi
VHC-HIV dibandingkan dengan mereka yang hanya
menderita infeksi HIV saja. Proporsi hepatotoksisitas juga
semakin meningkat bila ada ko-infeksi \rHC-HIV dan
VIIB yang juga tidak jarang ditemukan pada pengguna
narkotika di Indonesia.
Ko-infeksi VHC dengan virus hepatitis B (VHB) juga
memperburuk perjalanan penyakit pasien. Dilaporkan
kejadian sirosis hati relatif lebih banyak ditemukan pada
mereka yang menderita ko-infeksi VHC-VHB dibandingkan
dengan \rHC atau VHB saja. Selain itu, risiko terjadinya
kanker hati meningkat menjadi amattinggi pada mereka
665HEPAflTISC
yang menderita ko-infeksi ini dibandingkan hanya
terinfeksi salah satu virus ini saja.
Superinfeksi oleh virus hepatitis A (VHA) pada pasien
yang telah terinfeksi VHC dilaporkan dapat menjadi
hepatitis akut yang berat maupun hepatitis fulminan. Untuk
itu, pasien VHC yang belum pernah terinfeksi VHA (anti-
HAV total negatif) dianjurkan untuk vaksinasi terhadap
infeksiVIIA.
Selain gejala-gejala gangguan hati, dapat pula timbul
manifestasi ekstra hepatik, antata lain : krioglobulinemia
dengan komplikasi-komplikasinya (glomenrlopati, kelemaharl
vaskulitis, purp wa, atau arbr:algia), poryhyr i a cut anea tard a,
s ic c a syndrome, atau lichen pl anus. P atoftsiologi gangguan-
gangguan ekstra hepatik ini belum diketahui pasti, namun
dihubrurgkan dengan kemampuan VHC untuk menginfeksi
sel-sel limfoid sehingga mengganggu respons sistem
imunologis. Sel-sel limfoid yang terinfeksi dapat berubah
sifatnya menjadi ganas sebab dilaporkan tingginya angka
kejadian limfoma non-Hodgkin pada pasien dengan infeksi
VHC.
DIAGNOSTIK
Infeksi oleh VHC dapat diidentifftasi dengan memeriksa
antibodi yang dibentuk tubuh terhadap VHC bila virus ini
menginfeksi pasien. Antibodi ini akan bertahan lama setelah
infeksi terjadi dan tidak memiliki arti protektif. Walaupun
pasien dapatmenghilangkan infeksi VHC pada ffieksi akut,
namun antibodi terhadap VHC masih terus bertahan
bertahun-tahun (18 - 20 tahun).
Deteksi antibodi terhadap VHC dilakukan umunmya
dengan teknik enzyme immuno assay (EIA). Antigen yang
dipakai untuk deteksi dengan cara ini yaitu antigen
C-100 danbeberapa antigen non-struktural (NS 3,4 dan 5)
sehingga tes ini menggunakan poliantigen dari VHC'
Dikenal beberapa generasi pemeriksaan antibodi VHC ini
dimana antigen yang dipakai semakin banyak sehingga
saat ini generasi III memiliki sensitivitas dan spesifisitas
yang tinggi. Antibodi terhadap VHC dapat dideteksi pada
^inggu
ke 4 - l0 dengan sensitivitas mencapai 99 o/o dan
spesifisitas lebih dari 90%. Negatif palsu dapat terjadi pada
pasien dengan defisisiensi sistem kekebalan tubuh seperti
pada pasien HIV, gagal ginj al, atau pada krioglobulinemia.
Immunoblot assay dulu dipakai untuk tes konf,trmasi
pada mereka dengan anti-HCV positif dengan EIA. Saat
ini dengan tingkat sensitivitas dan spesifisitas EIA yang
sudah sedemikian tinggi, tes konfirmasi ini tidak lagi
dipakai .
Deteksi RNA VHC digrurakan urtuk mengetahui adanya
virus ini dalam tubuh pasien terutama dalam serum sehingga
memberikan gambaran infeksi sebenamya. Jumlah VHC
dalam serum maupun hati relatif sangat kecil sehingga
diperlukan teknik amplifikasi agar dapat terdeteksi. Teknik
polymerase chain reactioz (PCR) dimana gen VHC
digandakan oleh enzim polimerase dipakai sejak
ditemukannya virus ini dan saat ini umrunnya dipakai
untuk menentukan adanya VHC (secara kualitatif) maupun
menentukanjumlah virus dalam serum (kuantitatif). Teknik
ini juga dipakai dalam menentukan genotipe VHC. Teknik
lain yaitu dengan menggan dakat signal yang didapat dari
gen VHC yang terikat pada probe RNA sehingga dapat
dihitung jumlah kuantitatif VHC. Hasil dari kedua metode
ini sulit dibandingkan satu sama lain walaupun saat ini telah
ada standarisasi dalam satuan pemeriksaan sehingga di
masa datang diharapkan satu pemeriksaan dapat diikuti
atau dilakukan pemeriksaan ulang dengan pemeriksaan lain
dengan hasil yang dapat dibandingkan.
Untuk menentukan genotipe VHC selain dengan teknik
PCR, juga dipakai teknik hibridisasi atau dengan
melakukan se qu enc ing gen YHC.
Selain untuk pemeriksaan pada pasien, penentuan
adanya infeksi VHC dilakukan pada penapisan darah unhrk
transfusi darah. Umumnya unit-unit transfusi darah
menggunakan deteksi anti-VHC dengan EIA maupun
dengan cara imunokromatografi, namun masih ada
kasus-kasus pasien yang terinfeksi oleh VHC walaupun
deteksi anti-VHC sudah dinyatakan negatif.
Teknik deteksi nukleotida lebih sensitif daripada
deteksi anti-VHC sebab itu di dunia saat ini telah
dikgmbangkan teknik menggunakan real-time PCR yang
dapat mendeteksi RNA VHC dalam jumlah yang sangat
kecil (kurang dari 50 kopi/ml). Selain itu, teknologi
menggnnakan teknlk transcription'mediated amplifica-
/ion (TMA) juga telah dikembangkan untuk meningkatkan
sensitivitas deteksi VHC. Teknik-teknik yang sangat
sensitif ini berguna untuk deteksi infeksi VHC di kalangan
pasien maupun di kalangan masyarakat umum untuk
transfusi darah.
EPIDEMIOLOGI INFEKSI VHG
Infeksi VHC didapatkan di seluruh dunia. Dilaporkan lebih
kurang I 70 juta orang di seluruh dunia terinfeksi virus ini.
Prevalensi VHC berbeda-beda di seluruh dunia. Di Indo-
nesia belum ada dataresmi mengenai infeksi VHC namun
dari laporan pada lembaga transfusi darah didapatkan lebih
kvrang2 % positif terinfeksi oleh VHC. Pada studi populasi
umum di Jakarta prevalensi VHC lebih kurang 4 %o.
Umumnya transmisi terbanyak berhubungan dengan
transfusi darah terutama yang didapatkan sebelum
dilakukannya penapisan donor darah untuk VHC oleh PMI.
Infeksi VHC juga didapatkan secara sporadik atau tidak
diketahui asal infeksinya. Hal ini dihubungkan dengan
sosial ekonomi rendah, pendidikan kurang, dan perilaku
seksual yang berisiko tinggi. Infeksi dari ibu ke anakjuga
dilaporkan namun sangat jarang terjadi, biasanya
dihubungkan dengan ibu yang menderita HIV sebab
jumlah VHC di kalangan ibu yang menderita HfV biasanya
666 HEPATOBIIJER
tinggi. Dilaporkan pula terjadinya infeksi VHC pada
tindakan-tindakan medis seperti endoskopi, perawatan
gigi, dialisis, maupun operasi. VHC dapat berkansmisi
melalui luka tusukan jarum namun diketahui risikonya relatif
Iebih kecil dari pada VHB namun lebih besar dari pada
VIrc.
Umumnya genotipe yang didapatkan di Indonesia
yaitu genotipe 1 (ebih kurang 60 - 70%) diikuti oleh
genotipe 2 dan genotipe 3. Dilaporkan adanya genotipe
khas untuk Indonesia yaitu genotipe lc namun sebagian
para ahli menganggap genotipe ini sama dengan genotipe
I lainnya yang sudah dilaporkan hanya saja laporan
terdahulu menggunakan metode yang banya melihat
sebagian kecil gen VHC saja.
Prevalensi yang tinggi didapatkan pada beberapa
kelompok pasien seperti pengguna narkotika suntik (>
80%) dan pasien hemodialisis (70%). Pada kelompok
pengguna narkotika suntik ini selain infeksi VHC yang
tinggi, ko-infeksi dengan HIV juga dilaporkan tinggi (>
8070).
VHC didapatkan pada saliva pasien namun infeksi VHC
melalui saliva dan kontak-kontak lain dalam rumah tangga
diketahui sangat tidak efisien untuk te{adinya infeksi dan
transmisi VHC sehingga amat jarang ditemukan adanya
transmisi VHC melalui hubungan dalam rumah tangga.
PENATAI.AKSANAAN
Untuk penatalaksanaan infeksi VHC beberapa badan
peneliti hati di dunia seperti American Asscociation for
Study of the Liver Diseases (AASLD), European
Association for Study of the Liver (EASL) dan Asia-Pa-
cific Association for Study of the Liver (APASL) serta
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI) sudah
mengeluarkan panduan penatalaksanaan. Pasien biasanya
diketahui terinfeksi VHC setelah adanya pemeriksaan anti-
HCV yang positif. Untuk mengetahui adanya infeksi
sebenarnya, pemeriksaan RNA VHC perlu dilakukan
dimana sekaligus diketahui jumlah virus di dalam darah
serta genotipe VHC.
Indikasi terapi pada hepatitis C kronik apabila
didapatkan peningkatan nilai ALT lebih dari batas atas
nilai normal, Menurut panduan penatalaksanaan, nilai ALT
lebih dari 2 kali batas atas nilai normal.Hal ini mungkin
tidak berlaku mutlak sebab berapapun nilai ALT di atas
batas nilai normal biasanya sudah menunjukkan adanya
fibrosis yang nyata bila dilakukan biopsi hati. Bila nilai
ALT normal, harus diketahui terlebih dahulu apakah nilai
normal ini menetap (persisten) atau berfluktuasi dengan
memonitor nilai ALT setiap bulan untuk 4 - 5 kali
pemeriksaan. Nilai ALT yang berfluktuasi merupakan
indikasi untuk melakukan terapi namun bila nilai ALT tetap
normal, biopsi hati perlu dilalcukan agar dapat lebih jelas
diketahui fibrosis yang sudah terjadi.
Pada pasien yang tidak terjadi hbrosis hati (F0) atau
hanya merupakan fibrosis hati ringan @ I ), mungkin terapi
tidak perlu dilakukan sebab mereka biasanya tidak
berkembang menjadi sirosis hati setelah 20 tahun menderita
infeksi VHC. Nilai fibrosis hati pada tingkat menengah atau
tinggi, sudah merupakan indikasi untuk terapi sedangkan
apabila sudah ada sirosis hati, maka pemberian
interferon harus berhati-hati sebab dapat menimbulkan
penurunan fungsi hati secara bermakna.
Pengobatan hepatitis C kronik yaitu dengan
menggunakan interferon alfa dan ribavirin. Umumnya
disepakati bila genotipe VHC yaitu genotipe I dan 4,
maka terapi perlu diberikan selama 48 minggu dan bila
genotipe 2 dan 3, terapi cukup diberikan selama24mnggt.
Kontra indikasi terapi yaitu berkaitan dengan
penggunaan inteferon dan ribavirin ini . Pasien yang
berumur lebih dari 60 tahun, Hb < 10 g/dl, lekosit darah <
2500fuL, trombosit < 100.000/uL , adanya gangguan jiwa
yang berat, dan adanya hipertiroid tidak diindikasikan
untuk terapi dengan interferon dan ribavirin. Pasien dengan
gangguan ginjal juga tidak diindikasikan menggunakan
ribavirin sebab dapat memperberat ganggunan ginjal yang
terjadi.
Untuk inteferon alfa yang konvensional, diberikan
setiap 2 hari atau 3 kali seminggu dengan dosis 3 juta unit
subkutan setiap kali pemberian. interferon yang telah diikat
dengan poly-ethylen glycol (PEG) atau di kenal dengan
Peg-Interferon, diberikan setiap minggu dengan dosis 1,5
ug/kg BB/ kali (untuk Peg-Inteferon 12 KD) atau 180 ug
(untuk Pe g-Interferon 40 KD).
Pemberian interferon diikuti dengan pemberian
ribavirin dengan dosis pada pasien dengan berat badan <
50 kg 800 mg setiap hari, 50 -70k91000 mg setiap hari,
dan > 70 kg 1200 mg setiap hari dibagi dalam 2 kali
pemberian.
Pada akhir terapi dengan inteferon dan ribavirin, perlu
dilakukan pemeriksaan RNA VHC secara kualitatif untuk
mengetahui apakah VHC resisten terhadap pengobatan
dengan interferon yang tidak akan bermanfaat untuk
memberikan terapi lanjutan dengan interferon dan tidak
memerlukan pemeriksaan RNA VHC 6 bulan kemudian.
Keberhasilan terapi dinilai 6 bulan setelah pengobatan
dihentikan dengan memeriksa RNA VHC kualitatif. Bila
RNA VHC tetap negatif, maka pasien dianggap memiliki
respons virologik yang menetap (sustained virological
response atau SVR) dan RNA VHC kembali positif pasien
dianggap kambuh (relapser). Mereka yang tergolong
kambuh ini dapat kembali diberikan lnterferon dan ribavirin
nantinya dengan dosis yang lebih besar atau bila
sebelumnya menggunakan inteferon konvensional, Peg-
Interferon mungkin akan bermanfaat. Beberapa peneliti
menganjurkan pemeriksaan RNA VHC kuantitatif I 2 minggu
setelah terapi dimulai untuk menentukan prognosis
keberhasilan terapi dimana prognosis dikatakan baik bila
RNA VHC turun > 2log.
HEFATITISC 667
Efek samping penggunaan interferon yaitu demam
dan gejala-gejala menyerupai flu (nyeri otot, malaise, tidak
nafsu makan, dan sejenisnya), depresi dan gangguan
emosi, kerontokan rambut lebih dari normal, depresi
sumsum tulang, hiperurisemia, kadang-kadang timbul
tiroiditis. Ribavirin dapat memicu penurunan Hb.
Untuk mengantisipasi timbulnya efek samping ini ,
pemantauan pasien mutlak perlu dilakukan. Pada awal
pemberian interferon dan ribavirin dilakukan pemantauan
klinis, laboratoris (Hb, lekosit, trombosit, asam urat, dan
ALT) setiap 2 minggu yang kemudian dapat dilakukan
setiap bulan. Terapi tidak boleh dilanjutkan bila Hb < 8 g/
dL, lekosit< 1500/uL ataukadarnetrofrl < 500/uL, trombosit
< 50.000/uL, depresi berat yang tidak teratasi dengan
pengobatan anti-depresi, atau timbul gejala-gejala tiroiditis
yang tidak teratasi.
Keberhasilan terapi dengan inteferon dan ribavirin
untuk eradikasi VHC lebih kurang 60 %. Tingkat
keberhasilan terapi tergantung pada beberapa hal. Pada
pasien dengan genotipe I hanya 40o/o pasien yang berhasil
dieradikasi sedangkan untuk genotipe lain, tingkat
keberhasilan terapi dapat mencapai lebih dari 70Yo. Peg'
Inteferon dilaporkan memiliki tingkat keberhasilan
terapi yang lebih baik daripada interferon konvensional.
Hal lain yang juga berpengaruh dalam kurangnya
keberhasilan respons terapi dengan inteferon yaitu
semakin tua umur, semakin lama infeksi terj adi, j enis kelamin
lakiJaki, berat badan berlebih (obese), dan tingkat fibrosis
hati yang berat.
Pada hepatitis C akut, keberhasilan terapi dengan in-
terferon lebih baik daripada pasien hepatitis C kronik
hingga mencapai 100%. Pada kelompok pasien ini inter=
feron dapat dipakai secara monoterapi tanpa Ribavirin
dan lama terapipada satu laporan hanya 3 bulan. Namun
sulit untuk menentukan infeksi akut VHC sebab tidak
adanya gejala akibat infeksi virus ini sehingga umurnnya
tidak diketahui waktu yang pasti adanya infeksi. Apabila
jelas infeksi akut ini terjadi misalnya pada tenaga
medis yang secara rutin dilakukan pemeriksaan anti-HCV
dengan hasil negatif dan kemudian setelah tertusuk jarum
anti-HCVmenjadi positif maka monoterapi dengan inter-
feron dapat diberikan.
Pada ko-infeksi HCV-HIV terapi dengan inteferon dan
ribavirin dapat diberikanbilajumlah CD4 pasien ini >200
seVml. Bila CD4 kurang dari nilai ini , respons terapi
sangat tidak memuaskan.
Untuk pasien dengan ko-infeksi VHC-VHB, dosis
pemberian inteferon untuk VHC sudah sekaligus
mencukupi unhrk terapi VHB sehingga kedua virus dapat
diterapi bersama-sama sehingga tidak diperlukan
nukleosida analog yang khusus untuk VHB.
SIROSIS HATI
Sirosis yaitu suatu keadaan patologis yar,g
menggambarkan stadium akhir fibrosis hepatik yang
berlangsung progresifyang ditandai dengan distorsi dari
arsitektur hepar dan pembentukan nodulus regeneratif.
Gambaran ini terjadi akibat nekrosis hepatoselular. Jaringan
penunj ang retikulin kolaps disertai deposit j aringan ikat,
distorsi jaringan vaskular, dan regenerasi nodularis
parenkimhati.
Sirosis hati secara klinis dibagi menjadi sirosis hati
kompensata yang berarti belum adanya gejala klinis yang
nyata dan sirosis hati dekompensatayalg ditandbi gejala-
gejala dan tanda klinis yang jelas. Sirosis hati kompensata
merupakan kelanjutan dari proses hepatitis kronik dan
pada satu tingkat tidak terlihat perbedaannya secara
klinis. Hal ini hanya dapat dibedakan melalui pemeriksaan
biopsi hati.
KLASIFIKASI DAN ETIOLOGI
Sirosis secara konvensional diklasifikasikan sebagai
makronodular (besar nodul lebih dari 3 mm) atau
mikronodular (besar nodul kurang dari 3 mm) atau
campuran mikro dan makronodular. Selain itu juga
diklasifikasikan berdasar etiologi, fungsional namun
hal ini juga kurang memuaskan.
Sebagian besar jenis sirosis dapat diklasifikasikan
secara etiologis dan morfologis menjadi: l). alkoholik, 2)
kriptogenik (an post hepatitis (pasca nekrosis), 3) biliaris,
4) kardiak, dan 5) metabolik, keturunan, danterkait obat.
Etiologi dari sirosis hati disajikan dalam Tabel 1. Di
negara barat yang tersering akibat alkoholik sedangkan di
Indonesia terutama akibat infeksi virus hepatitis B maupun
C. Hasil penelitian di Indonesia menyebutkan virus
hepatitis B memicu sirosis sebesar 40-50oh, dan
virus hepatitis C 3}-4)yo,sedangkan l0-20oh pemicu nya
tidak diketahui dan termasuk kelompok virus bukan B dan
C (non B-noi Q. Alkohol sebagai pemicu sirosis di
Indonesia mungkin frekuensinya kecil sekali sebab belum
ada datanya.
EPIDEMIOLOGI
Lebih dari 40 0/o pasien sirosis asimtomatis. Pada keadaan
ini sirosis ditemukan waktu pemeriksaan rutin kesehatan
atartpadawaktu autopsi. Keseluruhan insidensi sirosis di
Amerika diperkirakan 360 per 100.000 penduduk.
pemicu nya sebagian besar akibat penyakit hati alkoholik
maupun infeksi virus kronik. Hasil penelitian lain
menyebutkan perlemakan hati akan memicu
steatohepatitis nonalkoholik (NASH, prevalensi 4o/o) dan
berakhir dengan sirosis hati dengan prevalensi 0,3 yo.
Prevalensi sirosis hati akibat steatohepatitis alkoholik
dilaporkan 0,3 % juga. Di Indonesia data prevalensi sirosis
hati belum ada, hanya laporan-laporan dari beberapa pusat
pendidikan saja. Di RS Dr. Sardjito Yogyakarta jumlah
pasien sirosis hati berkisar 4, I % dari pasien yang dirawat
di Bagian Penyakit Dalam dalam kurun waktu I tahrm (2004)
( tidak dipublikasi). Di Medan dalam kurun wakhr 4 tahun
dijumpai pasien sirosis hati sebanyak 819 (4 %) pasien
dari seluruh pasien di Bagian Penyakit Dalam.
PATOLOGI DAN PATOGENESIS
Sirosis alkoholik atau secara historis disebut sirosis
Laennec ditandai oieh pernbentukan jaringan parut yang
difus, kehilangan sel-sel hati yang uniform, dan sedikit
nodul regeneratif. Sehingga kadang-kadang disebut sirosis
668
SIROSISHATI 669
mikronodular. Sirosis miklonodular dapat pula diakibatkan
oleh cedera hati lainnya. Tiga lesi hati utama akibat induksi
alkohol yaitu I ). Perlemakan hati alkoholik, 2). Hepatitis
alkoholik, dan 3). Sirosis alkoholik.
Bruselosis
Ekinokokus
Skistosomiasis
Toksoplasmosis
Hepatitis virus (hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D,
sitomegalovirus)
Penyakit Keturunan dan Metabolik
Defi siensi cr1-antitripsin
Sindrom Fanconi
Galaktosemia
Penyakit Gaucher
Penyakit simpanan glikogen
Hemokromatosis
lntoleransi fl uktosa herediter
Tirosinemia herediter
Penyakit Wilson
Obat dan Toksin
Alkohol
Amiodaron
Arsenik
Obstruksi bilier
Penyakit perlemakan hati non alkoholik
Sirosis bilier primer
Kolangitis sklerosis primer
pemicu Lain atau Tidak Terbukti
Penyakit usus inflamasi kronik
Fibrosis kistik
Pintas jejunoileal
Sarkoidosis
Perlemakan Hati Alkoholik
Steatosis atau perlemakan hati, hepatosit teregang oleh
vakuola lunak dalam sitoplasma berbentuk makrovesikel
yang mendorong inti hepatosit ke membran sel.
Hepatitis Alkoholik
Fibrosis perivenular berlanjut menj adi sirosis panlobular
akibat masukan alkohol dan destruksi hepatosit yang
berkepanj angan. Fibrosis yang terj adi dapat berkontraksi
di tempat cedera dan merangsang pembentukan kolagen.
Di daerah periportal dan perisenhal timbul septa jaringan
ikat seperti jaring yang akhirnya menghubungkan triad
ponal dengan vena sentralis. Jalinan jaringan ikat halus
ini mengelilingi massa kecil sel hati yang masih ada yang
kemudian mengalami regenerasi dan membentuk nodulus.
Namun demikian kerusakan sel yang terjadi melebihi
perbaikannya. Penimbunan kolagen terus berlanjut, ukuran
hati mengecil, berbenj ol-benjol (nodular) menj adi keras,
terbentuk sirosis alkoholik.
Mekanisme cedera hati alkoholik masih belum pasti.
Diperkirakan mekanismenya sebagai berikut: 1). Hipoksia
sentrilobular, metabolisme asetaldehid etanol
meningkatkan konsumsi oksigen lobular, terjadi
hipoksemia relatifdan cedera sel di daerah yangjauh dari
aliran darah yang teroksigenasi (misal daerah perisentral);
2). Infiltrasi/aktivitas neutrofil, terjadi pelepasan
chemoattractants neutrofil oleh hepatosit yang
memetabolisme etanol. Cedera jaringan dapat terjadi dari
neutrofil dan hepatosit yang melepaskan intermediet
oksigen reaktif, proteasa, dan sitokin; 3). Formasi acetal-
dehyde-proteiri adducts berperan sebagai neoantigen, dan
menghasilkan limfosit yang tersensitisasi serta antibodi
spesifik yang menyerang hepatosit pembawa antigen ini;
4). Pembentukan radikal bebas oleh jalur alternatif dari
metabolisme etanol, disebut sistem yang mengoksidasi
enzimmikrosomal.
Patogenesis fibrosis alkoholik meliputi banyak sitokin,
antara lain faktor nekrosis tumor, interleukin-I, PDGF, dan
TGF-beta. Asetaldehid kemungkinan mengaktifasi sel stelata
namun bukan suatu faktor patogenik utama pada fibrosis
alkoholik.
Sirosis Hati Pasca Nekrosis
Gambaran patologi hati biasanya mengkerut, berbentuk
tidak teratur, dan terdiri dari nodulus sel hati yang
dipisahkan oleh pita fibrosis yang padat dan lebar.
Gambaran mikroskopik konsisten dengan gambaran
makroskopik. Ukuran nodulus sangat bervariasi, dengan
sejumlah besar jaringan ikat memisahkan pulau parenkim
regenerasi yang susunannya tidak terafur.
Patogenesis sirosis hati menurut penelitian terathir,
memperlihatkan adanya peranan sel stelata (stellate cel[).
Dalam keadaan normal sel stelata memiliki peran dalam
keseimbangan pembentukan matriks ekstraselular dan
proses degradasi. Pembentukan fibrosis memrnjukkan
perubahan proses keseimbangan. Jika terpapar faktor
tertentu yang berlangsung secara terus menerus (misal:
hepatitis virus, bahan-bahan hepatotoksik), maka sel
stelata akan menjadi sel yang membentuk kolagen. Jika
proses be{alan terus maka fibrosis akan beg'alan terus di
dalam sel stelata, dan jaringan hati yang normal akan
diganti oleh jaringan ikat.
Sirosis hati yang disebabkan oleh etiologi lain
frekuensinya sangat kecil sehingga tidak dibicarakan di
slm.
MANIFESTAS! KLINIS
Gejala-gejala Sirosis
Stadium awal sirosis sering tanpa gejala sehingga kadang
ditemukan pada waktu pasien melakukan pemeriksaan
kesehatan rutin atau sebab kelainan penyakit lain. Gejala
Penyakit lnfeksi
670 HEPANOBIIIER
awal sirosis (kompensata) meliputi perasaan mudah lelah
dan lemas, selera makan berkurang, perasaan perut
kembung, mual, beratbadan menurun, pada laki-laki dapat
timbul impotensi, testis mengecil, buah dada membesar,
hilangnya dorongan seksualitas. Bila sudah lanjut (sirosis
dekompensat a), gejala- gejala lebih menonjol terutama bila
timbul komplikasi kegagalan hati dan hipertensi porta,
meliputi hilangnya rambut badan, gangguan tidur, dan demam
tak begitu tinggi. Mungkin disertai adanya gangguan
pembekuan darah, perdarahan gusi, epistaksis, gangguan
siklus haid, ikterus dengan air kemih berwama seperti teh
pekat, muntah darah dan/ ataumelena, serta perubahan men-
tal, meliputi mudah lupa, sukar konsentrasi, bingung, agitasi,
sampaikoma.
Temuan Klinis
Temuan klinis sirosis meliputi, spider angio maspider-
angiomata (atat spider telangiektasi), suatu lesi vaskular
yang dikelilingi beberapa vena-vena kecil. Tanda ini sering
ditemukan di bahu, muka, dan lengan atas. Mekanisme
terjadinya tidak diketahui, ada anggapandikaitkan dengan
peningkatan rasio estradiol/testosteron bebas. Tanda ini
juga bisa ditemukan selama hamil, malnutrisi berat, bahkan
ditemukan pula pada orang sehat, walau umumnya ukuran
lesi kecil.
Eritema palmaris, wama merah saga pada thenar darr
hipothenar telapak tangan. Hal ini juga dikaitkan dengan
perubahan metabolisme hormon estrogen. Tanda ini juga
tidak spesifik pada sirosis. Ditemukan pula pada kehamilan,
artritis reumatoid, hipertiroidisme, dan keganasan
hematologi.
Perubahan kuku-kuku Muchrche berupa pita putih
horisontal dipisahkan dengan warna normal kuku.
Mekanismenya juga belum diketahui, diperkirakan akibat
hipoalbuminemia. Tanda ini juga bisa ditemukan pada
kondisi hipoalbuminemia yang lain seperti sindrom
nefrotik.
Jari gada lebih sering ditemukan pada sirosis bilier.
Osteoartropati hipertrofi suatu periostitis proliferatif
kronik, menimbulkan nyeri.
Kontraktur Dupuytren akibat fibrosis fasia palmaris
menimbulkan kontraktur fleksi jari-jari berkaitan dengan
alkoholisme namun tidak secara spesifik berkaitan dengan
sirosis. Tanda ini juga bisa ditemukan pada pasien
diabetes melitus, dishofi refleks simpatetik, dan perokok
yang juga mengkonsumsi alkohol.
Ginekomastia secara histologis berupa proliferasi
benigna jaringan glandula mammae laki-laki,
kemungkinan akibat peningkatan androstenedion. Selain
itu, ditemukan juga hilangnya rambut dada dan aksila pada
laki-laki, sehingga laki-laki mengalami perubahan ke arah
feminisme. Kebalikanny a pada perempuan menstruasi
cepat berhenti sehingga dikira tahap menopause.
Atrofi testis hipogonadisme memicu impotensi
dan infertil. Tanda ini menonjol pada alkoholik sirosis dan
hemokromatosis.
Hepatomegali-ukuran hati yang sirotik bisa membesar,
normal, atau mengecil. Bilamana hati teraba, hati sirotik
teraba keras dan nodular.
Splenomegali sering ditemukan terutama pada sirosis
yang pemicu nya nonalkoholik. Pembesaran ini akibat
kongesti pulpa merah lien sebab hipertensi porta.
Asites, penimbunan cairan dalam rongga peritonium
akibat hipertensi porta dan hipoalbuminemia. Caput
medusa juga sebagai akibat hipertensi porta.
Fetor hepatikum, bau napas yang khas pada pasien
sirosis disebabkan peningkatan konsentrasi dimetil sulfid
akibat pintasan porto sistemik yang berat.
Ikterus-pada kulit dan membran mukosa akibat
bilirubinemia. Bila konsentoasi bilirubin kurang dai2-3 m!
dl tak terlihat. Warna urin terlihat gelap seperti air teh.
Asterixis-bllateral namun tidak sinkron berupa gerakan
mengepak-ngepak dari taflgan, dorsofleksi tangan.
Tanda-tanda lain yang menyertai di antaranya:
. Demam yang tak tinggi akibat nekrosis hepar.
. Batu pada vesika felea al<tbathemolisis
. Pembesaran kelenjar parotis terutama pada sirosis
alkoholik, hal ini akibat sekunder infiltrasi lemak,
fibrosis, dan edema.
Diabetes melitus dialami 15 sampai 30% pasien sirosis.
Hal ini akibat resistensi insulin dan tidak adekuatnya
sekresi insulin oleh sel beta pankreas.
Gambaran Laboratoris
Adanya sirosis dicurigai bila ada kelainan pemeriksaan
laboratorium pada waktu seseorang memeriksakan
kesehatan rutin, atau waktu skrining untuk evaluasi
keluhan spesifft. Tes fungsi hati meliputi aminotransferase,
alkali fosfatase, gamma glutamil transpeptidase, bilirubin,
albumin, dan waktu protrombin.
Aspartat aminotransferase (AST) atau serum glutamil
oksalo asetat (SGOT) dan alanin aminotransferase (AIT)
atau serum glutamil piruvat transaminase (SGPT) meningkat
tapi tak begitu tinggi. AST lebih meningkat daripada ALT,
namun bila transaminase normal tidak mengenyampingkan
adanya sirosis.
Alkali fosfatase, meningkat kurang dari 2 sampai 3 kali
batas normal atas. Konsentrasi yang tinggi bisa ditemukan
pada pasien kolangitis sklerosis primer dan sirosis bilier
primer.
Gamma-glut arnil trarap eptid ase (GGT), konsentrasinya
seperti halnya alkali fosfatase pada penyakit hati.
Konsentrasinya tinggi pada penyakit hati alkoholik kronik,
sebab alkohol selain menginduksi GGT mikrosomal
hepatik, juga bisa memicu bocornya GGT dari
hepatosit.
Bilirubin, konsentrasinya bisa normal pada sirosis hati
SIROSISHATI 671
kompensata, tapi bisa meningkat pada sirosis yang lanjut.
Albumin, sintesisnya terjadi di jaringan hati,
konsentrasinya menurun sesuai dengan perburukan
sirosis.
Globulin, konsentrasinya meningkat pada sirosis.
Akibat sekunder dari pintasan, antigen bakteri dari sistem
porta ke jaringan limfoid, selanjutnya menginduksi produksi
imunoglobulin.
Waktu protrombin mencerminkan derajatltingkatan
disfungsi sintesis hati, sehingga pada sirosis
memanjang.
Natrium serum menurun terutama pada sirosis dengan
asites, dikaitkan dengan ketidakmampuan ekskresi air
bebas.
Kelainan hematologi anemia, pemicu nya bisa
bermacam-macam, anemia normokrom, normositer,
hipokrom mikrositer atau hipokrom makrositer. Anemia
dengan trombositopenia, lekopenia, dan netropenia akibat
splenomegali kongestif berkaitan dengan hipertensi porta
sehingga terjadi hipersplenisme.
Pemeriksaan radiologis barium meal dapat melihat
varises untuk konfirmasi adanya hipertensi porta.
Ultrasonografi (USG) sudah secara rutin dipakai
sebab pemeriksaannya non invasif dan mudah
dipakai , namun sensitivitasnya kurang. Pemeriksaan
hati yang bisa dinilai dengan USG meliputi sqduftati,
permukaan hati, ukurgn, hp4gggtriJas, dan adanya
massa. Pada sirosis lanjut, hati mengecil dan nodular,
permukaan irregular, dan ada peningkatan ekogenitas
parenkim hati. Selain itu USG juga bisa untuk melihat
asites, splenomegali, trombosis vena porta dan pelebaran
vena porta, serta skrining adanya karsinoma hati pada
paslen srrosls.
Tomografi komputerisasi, informasinya sama dengan
USG tidak rutin dipakai sebab biayanya relatif mahal.
Magnetic resonqnce imaging, peranannya tidak jelas
dalam mendiagnosis sirosis selain mahal biayanya.
DIAGNOSIS
Pada stadium kompensasi sempurna kadang-kadang
sangat sulit menegakkan diagnosis sirosis hati. Pada
proses lanjutan dari kompensasi sempurna mungkin bisa
ditegakkan diagnosis dengan bantuan pemeriksaan klinis
yang cermat, laboratorium biokimia/serologi, dan
pemeriksaan penunjang lainnya. Pada saat ini penegakan
diagnosis sirosis hati terdiri atas pemeriksaan fisis,
laboratorium, dan USG. Pada kasus tertentu diperlukan
pemeriksaan biopsi hati atau peritoneoskopi sebab sulit
membedakan hepatitis kronik aktif yang berat dengan
sirosis hati dini.
Pada stadium dekompensata diagnosis kadangkala
tidak sulit sebab gejala dan tanda-tanda klinis sudah
tampak dengan adanya komplikasi.
KOMPLIKASI
Morbiditas dan mortalitas sirosis tinggi akibat
komplikasinya. Kualitas hidup pasien sirosis diperbaiki
dengan pencegahan dan penanganan komplikasinya.
Komplikasi yang sering dijumpai antara lain
peritonitis bakterial spontan, yaitu infeksi cairan asites
oleh satu jenis bakteri tanpa ada bukti infeksi sekunder
intra abdominal. Biasanya pasien ini tanpa gejala, namun
dapat timbul dgmam dan nveri abdomen.
Pada sindrom hepatorenal, terjadi gangguan fungsi
ginjal akut berupa oliguri, peningkatan ureum, kreatinin
tanpa adanya kelainan organik ginjal. Kerusakan hati lanjut
memicu pemrrunan perfusi ginjal yang berakibat
pada penurunan filtrasi glomerulus.
Salah satu manifestasi hipertensi poda yaitu varises
esofagus. Duapuluh sampai 40 o/o pasielr sirosis dengan
varises esofagus pecah yang menimbulkan perdarahan.
Angka kematiannya sangat tinggi, sebanyak
duapertiganya akan meninggal dalam waktu satu tahun
walaupun dilakukan tindakan untuk menanggulangi
varises ini dengan beberapa cara.
Ensefalopati hepatik, merupakan kelainan
neuropsikiatrik akibat disfungsi hati. Mula-mula ada
gangguan tidur (insomnia dan hipersomnia), selanjutnya
dapat timbul gangguan kesadaran yang berlanjut sampai
koma.
Pada sindrom hepatopulmonal ada hidrotoraks dan
hipertensi portopulmonal.
PENGOBATAN
Etiologi sirosis mempengaruhi penanganan sirosis. Terapi
ditujukan mengurangi progresi penyakit, menghindarkan
bahan-bahan yang bisa menambah kerusakan hati,
pencegahan dan penanganan komplikasi. Bilamana tidak
ada koma hepatik diberikan diet yang mengandung
protein lglkgBB dan kalori sebanyak 2000-3000 kkal/hari.
Tatalaksana pasien sirosis yang masih kompensata
ditujukan untuk mengurangi progresi kerusakan hati.
Terapi pasien ditujukan untuk menghilangkan etiologi, di
antaralyai alkohol dan bahan-bahan lain yang toksik dan
dapat mencederai hati dihentikan penggunaannya.
Pemberian asetaminofen, kolkisin, dan obat herbal bisa
menghambatkolagenik.
Pada hepatitis autoimun bisa diberikan steroid atau
imunosupresif.
Pada hemokromatosis fl ebotomi setiap minggu sampai
konsentrasi besi menjadi normal dan diulang sesuai
kebutuhan.
Pada penyakit hati nonalkoholik; menurunkan berat
badan akan mencegah terjadinya sirosis.
Pada (analog
nukleosi sebagai
672 HEFAI'OBIIJER
terapi linipertama diberikan 100 mg secara oral setiap hari
selama satu tahun. Namun pemberian lamivudin setelah 9-
12 bulan menimbulkan mutasi YMDD sehingga terjadi
resistensi obat. Interferon alfa diberikan secara suntikan
subkutan 3Mru, tiga kali seminggu selama 4-6 bulan,
namun temyata juga banyak yang kambuh.
Pada hepatitis C kronik, kombinasi interferon dengan
ribavirin merupakan terapi standar. Interferon diberikan
secara suntikan subkutan dengan dosis 5 MIU tiga kali
seminggu dan dikombinasi ribavirin 800-1000 mglhai.
selama 6 bulan.
Pada pengobatan fibrosis hati; pengobatan antifrbrotik
pada saat ini lebih mengarah kepada peradangan dan tidak
terhadap fibrosis. Di masa datang, menempatkan sel stelata
sebagai target pengobatan dan mediator fibrogenik akan
merupakan terapi utama. Pengobatan untuk mengurangi
aktifasi dari sel stelata bisa merupakan salah satu pilihan.
Interferon memiliki aktivitas antifibrotik yang
dihubungkan dengan peng.rangan aktivasi sel stelata.
Kolkisin memiliki efek anti peradangan dan mencegah
pembentukan kolagen, namun belum terbukti dalam
penelitian sebagai anti fibrosis dan sirosis. Metotreksat
dan vitaminAjuga dicobakan sebagai anti fibrosis. Selain
itu, obat-obatan herbaljuga sedang dalam penelitian.
Pengobatan Sirosis Dekompensata
Asites; tirah baring dan diawali diet rendah gararn,
konsumsi garam sebanyak 5,2 gram atau 90 mmol /
hari. Diet rendah garam dikombinasi dengan obat-
obatan diuretik. Awalnya dengan pemberian
spironolakton dengan dosis 100-200 mg sekali sehari.
Respons diuretik bisa dimonitor dengan penurunan
berat badan 0 ,skglhari,tanpaadanyaedema kaki atau
1 kg/hari dengan adanya edema kaki. Bilamana
pemberian spironolakton tidak adekuat bisa dikombinasi
dengan furosemid dengan dosis 20-40 mg/hari. Pemberian
fiuosemid bisa ditambah dosisnya bila tidak ada respons,
maksimal dosisnya I 60 mg,&rari. Parasentesis dilal<ukan bila
asites sangat besar. Pengeluaran asites bisa hingga 4-6
liter dan dilindungi dengan pemberian albumin.
Ensefalopati hepatik; laktulosa membantu pasien untuk
mengeluarkan amonia. Neomisin bisa dipakai untuk
mengurangi bakteri usus penghasil amonia, diet protein
dikurangi sampai 0,5 grlkg berat badan per hari, terutama
diberikan yangkaya asam amino rantai cabang.
Varises esofagus,' sebelum berdarah dan sesudah
berdarah bisa diberikan obat penyekat beta (propranolol).
Waktu perdarahan akut, bisa diberikan preparat somatosta-
tin atau oktreotid, diteruskan dengan tindakan skleroterapi
atau ligasi endoskopi.
Peritonitis bakterial spontan; diberikan antibiotika
seperti sefotaksim intravena, amoksilin, alav
aminoglikosida.
Sindrom hepatorenal; mengatasi perubahan sirkulasi
darah di hati, mengatur keseimbangan garam dan air.
Transplantasi hati; terapi definitifpada pasien sirosis
dekompensata" Namun sebelum dilakukan transplantasi
ada beberapa kriteria yang harus dipenuhi resipien dahulu.
PROGNOS!S
Prognosis sirosis sangat bervariasi dipengaruhi sejumlah
faktor, meliputi etiologi, beratnya kerusakan hati,
komplikasi, dan penyakit lain yang menyertai.
Klasifikasi Child-Pugh (Tabet 2), juga untuk menilai
prognosis pasien sirosis yang akan menjalani operasi,
variabelnya meliputi konsentrasi bilirubin, albumin, ada
tidaknya asites dan ensefalopati juga status nutrisi.
Klasifrkasi ini terdiri dari Child A, B, dan C. Klasifikasi
Child-Pugh berkaitan dengan kelangsungan hidup.
Angka kelaqgsungan hidup selama satu tahun untuk
pasien dengan Child A, B, dan C berturut-turut 100, 80,
dan45 Yo.
Penilaian prognosis yang terbaru yaitu Model for
End Stage Liver Disease (MELD) dipakai untuk pasien
sirosis yang akan dilakukan transplantasi hati.
Derajat kerusakan Minimal Sedang Berat
Bil. Serum (mu.mol/dl)
Alb.serum (gr/dl)
Asites
PSE/ensefalopati
Nutrisi
<35 35-50 >50
>35 30-35 <30
nihil mudah dikontrol sukar
nihil minimal beraUkoma
sempurna baik kurang/kurus
ASITES yaitu penimbunan cairan secara abnormal di
rongga peritoneum. Asites dapat disebabkan oleh banyak
penyakit. Pada dasarnya penimbunan cairan di rongga
peritoneum dapat te{adi melalui 2 mekanisme dasar yakni
transudasi dan eksudasi. Asites yang ada hubungannya
dengan sirosis hati dan hipertensi porta yaitu salah satu
contoh penimbunan cairan di rongga peritoneum yang
terjadi melalui mekanisme transudasi. Asites jenis ini
paling sering dijumpai di Indonesia. Asites merupakan
tanda prognosis yang kurang baik pada beberapa penyakit.
Asites juga memicu pengelolaan penyakit dasarnya
menjadi semakin kompleks. Infeksi pada cairan asites akan
lebih memperberat perjalanan penyakit dasarnya oleh
sebab itu asites harus dikelola dengan baik. Pada bagian
ini terutama akan dibahas lebih dalam asites akibat sirosis
hati dan hipertensi porta.
PATOFISIOLOGI
Ada beberapa teori yang menerangkan patofisiologi asites
transudasi. Teori- teori itu misalnya underfilling, overfill-
ing dan periferal vasodilatqtion. Menurut teori
underJilling asites dimulai dari volume cairan plasma yang
menurun akibat hipertensi porta dan hipoalbuminemia.
Hipertensi porta akan meningkatkan tekanan hidrostatik
venosa ditambah hipoalbuminemia akan memicu
transudasi, sehingga volume cairan intravaskular menurun.
Akibat volu.me cairan intravaskular menurun, ginjal akan
bereaksi dengan melakukan reabsorpsi air dan garam
melalui mekanisme neurohormonal. Sindrom hepatorenal
terjadi bila volume cairan intravaskular sangat menurun.
Teori ini tidak sesuai dengan hasil penelitian selanjutnya
yang menunjukkan bahwa pada pasien sirosis hati terjadi
105
ASITES
Hirlan
vasodilatasi perifer, vasodilatasi splanchnic bed,
peningkatan volume cairan intravaskular dan curah
jantung. Teoi overfilling mengatakan bahwa asites dimulai
dari ekspansi cairan plasma akibat reabsorpsi air oleh ginjal.
Gangguan fungsi itu terjadi akibat peningkatan aktivitas
hormon anti-diuretik (ADH) dan penurunan aktivitas
hormon natriuretik sebab penumnan fungsi hati. Teori
overfilling tidak dapat menerangkan kelanjutan asites
menjadi sindrom hepatorenal. Teori ini juga gagal
menerangkan gangguan nenrohormonal yang terjadi pada
sirosis hati dan asites. Evolusi dari kedua teori itu yaitu
teori vasodilatasi perifer. Menurut teori ini, faktor
patogenesis pembentukan asites yang amat penting yaitu
hipertensi porta yang sering disebut sebagai faktor lokal
dan gangguan fungsi ginjal yang sering disebut faktor
sistemik.
Akiba
.jpeg)
.jpeg)
