t vasokonstriksi dan fibrotisasi sinusoid terjadi
peningkatan resistensi sistem porta dan terjadi hipertensi
porta. Peningkatan resistensi vena porta diimbangi dengan
vasodilatasi splanchnic bed oleh vasodilator endogen.
Peningkatan resistensi sistem portayang diikuti oleh
peningkatan aliran darah akibat vasodilatasi splanchnic
bed memicu hipertensi porta menjadi menetap.
Hipertensi porta akan meningkatkan tekanan transudasi
terutama di sinusoid dan selanjutnya kapiler usus.
Transudat akan terkumpul di rongga peritoneum. Vasodi-
lator endogen yang dicurigai berperan antara lain :
glukagon, nitric oxide QiO), calcitonine gene related pep-
lile (CGRP), endotelin, faktor natriuretik atrial (ANF),
polipeptida vasoaktif intestinal (VIP), substansi P,
prostaglandin, enkefalin, dan tumor necrosis factor (TNF).
Vasodilator endogen pada saatnya akan memengaruhi
sirkulasi arterial sistemik; ada peningkatan
vasodilatasi perifer sehingga terj adi proses underJilling
relatif. Tubuh akan bereaksi dengan meningkatkan aktivitas
sistem saraf simpatik, sistem renin-angiotensin- aldosteron
674
ASITES 675
dan arginin vasopresin. Akibat selanjutnya yaitu
peningkatan reabsorpsi air dan garam oleh ginjal dan
peningkatan indeks jantung.
Gambar 1. Bagan patogenesis asites sesuai teori vasodilatasi
perifer
DIAGNOSIS
Asites lanjut amat mudah dikenali. Pada inspeksi akan
tampak perut membuncit seperti perut katak, umbilikus
seolah bergerak ke arah kaudal mendekati simpisis os pu-
bis. Sering dijumpai hernia umbilikalis akibat tekanan
intraabdomen yang meningkat. Pada perkusi, pekak
samping meningkat dan terjadi shffiing dullness. Asites
yang masih sedikit belum menunjukkan tanda-tanda fisis
y atg Ly ata. Diperluka.n cara pemeriksaan khusus misalnya
denganpudle slgn untuk menemukan asites. Pemeriksaan
penunjang yang dapat memberikan informasi untuk
mendeteksi asites yaitu ultrasonografi. Untuk
mene gakkan diagnosis asites, ultrasono grafi memiliki
ketelitian yang tinggi.
Parasentesis diagnostik sebaiknya dilakukan pada
setiap pasien asites baru. Pemeriksaan cairan asites dapat
memberikan informasi yang amat penting untuk
pengelolaan selanjutnya, misalnya : 1). Gambaran
makroskopik. Cairan asites hemoragik, sering
dihubungkan dengan keganasan. Warna kemerahan dapat
juga dijumpai pada asites sebab sirosis hati akibat ruptur
kapiler peritoneum. Chillous ascites merupakan tanda
ruptur pembuluh limfe, sehingga cairan limfe tumpah ke
peritoneum; 2). Gradien nilai albumin serum dan asites
(s er um- as cit e s alb umine gr adient). P emeiksaan ini sangat
penting untuk membedakan asites yang ada hubungannya
dengan hipertensi porta atau asites eksudat. Disepakati
bahwa gradien dikatakan tinggi bila nilainy a> I ,l grarn/dL
. Kurang dari nilai itu disebut rendah. Gradien tinggi
ada pada asites transudasi dan berhubungan dengan
hipertensi porta sedangkan nilai gradien rendah lebih
sering ada pada asites eksudat. (Tabel 1) Konsentrasi
protein asites kadang-kadang dapat menunjukkan asal
asites, misalnya : protein asites < 3 gram/dl lebih sering
ada pada asites transudat sedangkan konsentrasi
protein > 3 gram/dl sering dihubungkan dengan asites
eksudat. Pemeriksaan ini terbukti tidak akurat sebab nilai
akurasinya hanya kira-kira 40%; 3). Hitung sel.
Peningkatan jumlah sel lekosit menunjukkan proses
inflamasi. Untuk menilai asal infeksi lebih tepat dipakai
hitung jenis sel. Sel PMN yang meningkat lebih dari 250/
mm3 menunjukkan peritonitis bakteri spontan, sedangkan
peningkatan MN lebih sering terjadi pada peritonitis
tuberkulosa atau karsinomatosis; 4). Biakan kuman.
Biakan kuman sebaiknya dilakukan pada setiap pasien
asites yang dicurigai terinfeksi. Asites yang terinfeksi
akibat perforasi usus akan menghasilkan kuman
polimikroba sedangkan peritonitis bakteri spontan
monomikroba. Metoda pengambilan sampel untuk biakan
kuman asites sebaiknya disamakan dengan sampel untuk
biakan kuman dari darah yakni bed side innoculation
blood culture botle;5). Pemeriksaan sitologi. Pada kasus-
kasus karsinomatosis peritoneum, pemeriksaan sitologi
asites dengan carayatgbaik memberikan hasil lrue posi-
tivehampir 100%. Sampel untuk pemeriksaan sitologi
harus cukup banyak (kira-kira 200m1) untuk meningkatkan
sensitivitas. Harus diingat banyak tumor penghasil asites
tidak melalui mekanisme karsinomatosis peritoneum
sehingga tidak dapat dipastikan melalui pemeriksaan
sitologi asites. Tumor-tumor itu misalnya: karsinoma
hepatoselular masif, tumor hati metastasis, limfoma yang
menekan aliran limfe.
Gradien tinggi Gradien rendah
Sirosis hati
Gagal hati akut
Metastasis hati masif
Gagal jantung kongestif
Sindrom Budd-Chiari
Penyakit veno-oklusif
Miksedema
Karsinomatosis
peritoneum
Peritonitis Tuberkulosa
Asites surgikal
Asites biliaris
Penyakit jaringan ikat
Sindroma nefrotik
Asites pankreatik
PENGOBATAN
Pengobatan asites transudat sebaiknya dilakukan secara
komprehensif, meliputi :
Tirah baring. Tirah baring dapat memperbaiki efektifitas
diuretika, pada pasien asites transud at y ang berhubungan
dengan hipertensi porta. Perbaikan efek diuretika ini
berhubungan dengan perbaikan aliran darah ginjal dan
frltrasi glomerulus akibat tirah baring. Tirah baring akan
tEb.rtrk;t.;l * F-ensktrd..ga"r l
Hipertensi porta
Vasodelatasi arteriolae splang nikus
Teka nan intrakapiler dan
koefisien filtrasi meningkat
Volume efektif darah arteri
menurun
Pembentukan cairan limfe
lebih besar daripada aliran
ba lik
Aktivasi ADH, sistem
simpatis, RAAS
676 HEFAI1OBILIER
memicu aktivitas simpatis dan sistem renin-angio-
tensin-aldosteron menurun. Yang dimaksud dengan tirah
baring disini bukan istirahat total di tempat tidur sepanjang
hari, namun tidur terlentang, kaki sedikit diangkat, selama
beberapajam setelah minum obat diuretika.
Diet. Diet rendah garam ringan sampai sedang dapat
membantu diuresis. Konsumsi garam (NaCl) perhari
sebailorya dibatasi hingga 40-60 meq/hari. Hiponatremia
ringan sampai sedang bukan merupakan kontraindikasi
untuk memberikan diet rendah garam, mengingat
hiponatremia pada pasien asites transudat bersifat relatif.
Jumlah total Na dalam tubuh sebenarnya di atas normal.
Biasanya diet rendah garam yang mengandung NaCl
kurang dari 40 mEq/hari tidak diperlukan. Konsenhasi NaCl
yang amat rendah justru dapat mengganggu fungsi ginjal.
Diuretika. Diuretika yang dianjurkan yaitu diuretika yang
bekerja sebagai antialdosteron, misalnya spironolakton.
Diuretika ini merupakan diuretikahematkalium, beke{a di
tubulus distal dan menahan reabsorpsi Na. Sebenarnya
potensi natriuretik diuretika distal lebih rendah dari pada
diuretika loop bila etiologi peningkatan air dan garam
tidak berhubungan dengan hiperaldosteronisme. Efektif,rtas
obat ini lebih bergantung pada konsentrasinya di plasma,
semakin tinggi semakin efektif. Dosis yang dianjurkan
antara 100 - 600mg/hari. Jarang diperlukan dosis yang lebih
tinggi lagi.
Diuretika loop seing dibutuhkan sebagai kombinasi.
Diuretika ini sebenamya lebih berpotensi daripada dirnetika
distal. Pada sirosis hati, sebab mekanisme utama
reabsorpsi air dan natrium yaitu hiperaldosteronisme,
diuretika loop merjadikurang efektif.
Targetyang sebaiknya dicapai dengan terapi tirah bar-
ing, diet rendah garam dan terapi diuretika yaitu
peningkatan diuresis sehingga berat badan turun 400-800
g I hari. Pasien yang disertai edema perifer pemrnrnan
berat badan dapat sampai 1500 g/hari . Sebagian besar
pasien berhasil baik dengan terapi kombinasi tirah baring,
diet rendah garam dan diuretika kombinasi. Setelah cairan
asites dapat dimobilisasi, dosis diuretika dapat disesuaikan.
Biasanya diet rendah garam dan spironolakton masih tetap
diperlukan untuk mempertahankan diuresis dan
natriuresis sehingga asites tidak terbentuk lagi.
Komplikasi diuretika pada pasien sirosis hati harus
diwaspadai. Komplikasi itu misalnya : gagal ginjal
fungsional, gangguan elektrolit, gangguan keseimbangan
asam-basa, dan ensefalopati hepatikum. Spironolakton
dapat memicu libido menurun, ginekomastia pada
laki-laki, dan gangguan menstruasi pada perempuan.
Terapi parasentesis. Parasentesis sebenarnya merupakan
cara pengobatan asites yang tergolong kuno. Pada
mulanya sebab berbagai komplikasi. parasentesis asites
tidak lagi disukai. Beberapa tahun terakhir ini parasentesis
kembali dianjurkan sebab memiliki banyak keuntungan
dibandingkan terapi konvensional bila dikerjakan dengan
baik. Untuk setiap liter cairan asites yang dikeluarkan
sebaiknya diikuti dengan substitusi albumin parenteral
sebanyak 6- 8 gram. S etelah parasentesis sebaiknya terapi
konvensional tetap diberikan. Parasentesis asites
sebaiknya tidak dilakukan pada pasien sirosis dengan
Child-Pugh C, kecuali asites ini refrakter
Pengobatan terhadap penyakit yang mendasari. Asites
sebagai komplikasi penyakit-penyakit yang dapat diobati,
dengan menyembuhkan penyakit yang mendasari akan
dapat menghilangkan asites. Sebagai contoh yaitu asites
pada peritonitis tuberkulosa. Asites yang merupakan
komplikasi penyakit yang tidak dapat disembuhkan
memerlukan pengobatan tersendiri. Asites eksudat yarlg
pemicu nya tidak dapat disembuhkan, misalnya
karsinomatosis peritoneum, sering hanya dilakukan
pengobatan paliatif dengan parasentesis berulang.
KOMA HEPATIK
Hati merupakan salah satu organ yang sangat berperan
penting dalam mengatur metabolisme tubuh, yaitu pada
proses anabolisme atau sintesis bahan-bahan yang
penting seperti sintesis protein, pembentukan glukosa
serta proses katabolisme yaitu dengan melakukan
detoksikasi bahan-bahan seperti amonia, berbagai jenis
hormon, obat obatan, dan sebagainya. Selain itu hatijuga
berperan sebagai penyimpan bahan-bahan seperti
glikogen dan vitamin serta memelihara keseimbangan aliran
darah splanknikus.
Adanya kerusakan hati akan mengganggu fungsi-
fungsi ini sehingga dapat memicu terjadinya
gangguan sistem saraf otak akibat zat-zat yang bersifat
toksik. Keadaan klinis gangguan sistem saraf otak pada
penyakit hati ini merupakan gangguan
neuropsikiatrik yang disebut sebagai koma hepatik atau
ensefalopati hepatik.
Pe{alanan klinis koma hepatik dapat subklinis, apabila
tidak begitu nyata gambaran klinisnya dan hanya dapat
diketahui dengan cara-cara tertentu. Angka kekerapan
(prevalensi) ensefalopati subklinis berkisar antara 30Yo
sampai 88% pada pasien sirosis hati.
PATOGENESIS
Patogenesis koma hepatikum sampai saat ini belum
diketahui secara pasti hal ini disebabkan sebab : 1). Masih
ada nya perbedaan mengenai dasar neurokimia/
neurofisiologis; 2). Heterogenitas otak baik secara
fungsional ataupun biokimia yang berbeda dalam jaringan
otak; 3). Ketidakpastian apakah perubahan-perubahan
mental dan penemuan biokimia saling berkaitan satu
dengan lainnya.
Sebagai konsep umum dikemukakan bahwa koma
hepatik terjadi akibat akumulasi dari sejumlah zat neuro-
aktif dan kemampuan komagenik dari zat-zat ini dalam
sirkulasi sistemik (Sherlocks, 1989).
Beberapa hipotesis yang telah dikemukakan pada
patogenesis koma hepatik afiaralair, yaitu :
Hipotesis amoniak. Amonia berasal dari mukosa usus
sebagai hasil degradasi protein dalam lumen usus dan dari
bakteri yang mengandung urease. Dalam hati amonia
diubah menjadi urea pada sel hati periportal dan menjadi
glutamin pada sel hati perivenus, sehingga jumlah amonia
yang masuk ke sirkulasi dapat dikontrol dengan baik.
Glutamin juga diproduksi oleh otot (50%), hati, ginjal, dan
otak(l%). Pada penyakit hati kronis akan tef adi gangguan
metabolisme amonia sehingga terjadi peningkatan
konsentrasi amonia sebesar 5-10 kali lipat.
Beberapa peneliti melaporkan bahwa amonia secara
invitro akan mengubah loncatan (fluk) klorida melalui
membran neural dan akan mengganggu keseimbangan
potensial aksi sel saraf. Di samping itu, amonia dalam
proses detoksikasi akan menekan eksitasi transmiter asam
amino, aspartat, dan glutamat.
Hipotesis toksisitas sinergik. Neurotoksin lain yang
memiliki efek sinergis dengan amonia seperti
merkaptan, asam lemak rantai pendek (oktanoid), fenol,
dan lainJain.
Merkaptan yang dihasilkan dari metionin oleh bakteri
usus akan berperan menghambat NaK-AIP-ase.
Asam lemak rantai pendek terutama oktanoid
memiliki efek metabolik seperti gangguan oksidasi,
fosforilasi dan penghambatan konsumsi oksigen serta
penekanan aktivitas NaK-ATP-ase sehingga dapat
memicu koma hepatik reversibel.
Fenol sebagai hasil metabolisme tirosin dan fenilalanin
dapat menekan aktivitas otak dan enzim hati monoamin
677
678 I{EPATOBILIER
oksidase, laktat dehidrogeriase, suksinat dehidrogenase,
prolin oksidase yang berpotensi dengan zat lain seperti
amonia yang memicu koma hepatikum. Senyawa-
senyawa ini akan memperkuat sifat sifat
neurotoksisitas dari amonia.
Hipotesis neurotransmiter palsu. Pada keadaan normal
pada otak ada neurotransmiter dopamin dan nor-
adrenalin, sedangkan pada keadaan gangguan frrngsi hati,
neurotransmiter otak akan diganti oleh neurotransmiter
palsu seperti oktapamin dan feniletanolamin, yang lebih
lemah dibanding dopamin atau nor-adrenalin (Mullen,
ree6).
Beberapa faktor yang mempengaruhi yaitu : a).
Pengaruh bakteri usus terhadap protein sehingga terjadi
peningkatan produksi oktapamin yang melalui aliran pintas
(shunt) masukke sirkulasi otak; b). Pada gagal hati seperti
pada sirosis hati akan terjadi penurunan asam amino rantai
cabang (BCAA) yang terdiri dari valin, leusin dan
isoleusin, yang memicu terjadinya peningkatan
asam amino aromatik (AAA) seperti tirosin, fenilalanin,
dan triptopan sebab penumnan ambilan hati (hepatic-
uptake).
Rasio antara BCAA dan AAA (Fisischer'ratio)
normal antara 3-3,5 akan menjadi lebih kecil dari 1,0.
Keseimbangan kedua kelompok asam amino ini
penting dipertahankan sebab akan menggambarkan
konsentrasi neurotransmiter pada susunan saraf.
Hipotesis GABA dan Benzodiazepin. Ketidakseimbangan
antara asam amino neurotransmiter yang merangsang dan
yang menghambat fungsi otak merupakan faktor yang
berperan pada terjadinya koma hepatik. Terjadi penurunan
transmiter yang memiliki efek merangsang seperti glutamat,
aspartat dan dopamin sebagai akibat meningkabrya amonia
dan gama aminobutirat (GABA) yang menghambat
transmisi impuls.
Efek GABA yang meningkat bukan sebab influks yang
meningkat ke dalam otak tapi akibat perubahan reseptor
GABA dalam otak akibat suatu substansi yang mirip
benzodiazepin (benzodiazepin-like substance).
GAMBARAN KLINIS
Koma hepatik merupakan suatu sindrom neuropsikiatri
yang dapat dijumpai pada pasien gagal fungsi hati baik
yang akut maupun yang kronik.Pada umumnya gambaran
klinis berupa kelainan mental, kelainan neurologis,
ada nya kelainan parenkim hati serta kelainan
laboratorium.
Sesuai dengan perjalanan penyakit hati maka koma
hepatik dibedakan atas : 1). Koma hepatlk akut (fulminant
hepatic failure) ditemukan pada pasien hepatitis virus,
hepatitis toksik obat (halotan, asetaminofen), perlemakan
hati akut pada kehamilan, kerusakan parenkim hati yang
fulminan tanpa faktor pencetus (presipitasi). Perjalanan
penyakit eksplosif, ditandai dengan delirium, kejang
disertai dengan edema otak. Dengan perawatan intensif
angka kematian masih tinggi sekitar 80oh. Kematian
terutama disebabkan edema serebral yang patogenesisnya
belum j elas, kemungkinan akibat perubahan permeabilitas
sawar otak dan inhibisi neuronal (Na* dan K*) AIP-ase,
serta perubahan osmolar sebab metabolisme amorria;,2).
Pada penyakit hati kronik dengan koma portosistemik,
perj alanan tidak pro gresif sehingga gej ala neuropsikiatri
terjadi pelan-pelan dan dicetuskan oleh beberapa faktor
pencetus. Beberapa faktor pencetus seperti azotemia,
sedatif, analgetik, perdarahan gastrointestinal, alkalosis
metabolik, kelebihan protein, infeksi, obstipasi, gangguan
keseimbangan cairan, dan pemakaian diuretik akan dapat
mencetuskan koma hepatik.
Pada permulaan perjalanan koma hepatikum
(ensefalopati subklinis) gambaran gangguan mental
mungkin berupa perubahan dalam mengambil keputusan
dan gangguan konsentrasi. Keadaan ini dapat dinilai
dengan uji psikomotor atau pada pasien dengan intelektual
cukup dapat dites dengan membuat gambar-gambar atau
dengan uji hubung angka (UHA), Reitan trail making
test, denganmenghubungkan angka-angka dari I sampai
25, kemudian diukur lama penyelesaian oleh pasien dalam
satuan detik. (Tabel 1)
Tingkat Gejala gejala Tanda-tanda Elektroensefalografi
(EEG)
Prodromal
Koma
mengancam
Koma ringan
Koma dalam
Afektif hilang, eufori
Depresi, apati, kelakuan
tak wajar, perubahan
kebiasaan tidur
Kebingungan, disorientasi, mengantuk
Kebingungan nyata, dapat bangun dari
tidur, bereaksi terhadap rangsangan
Tidak sadar, hilang reaksi rangsangan
Asteriksis, kesulitan bicara,
kesulitan menulis
Asteriksis, fetor hepatik
Asteriksis, fetor hepatik, lengan
kaku, hipereflek, klonus, reflek
menggenggam, mengrsap
Fetor hepatik, tonus otot hilang
(+)
(**)
(+++)
(++++)
679KOMATIEFAIIK
Tingkat 0
Tingkat I
Tingkat ll
Tingkat lll
Tingkat lV
DIAGNOSIS
Diagnosis koma hepatik ditegakkan berdasar gambaran
klinis dan dibantu dengan beberapa pemeriksaan
penunjang. Pemeriksaan penunjang antara lain yaitu :
Elektroensefalografi (EEG). Dengan pemeriksaan EEG
terlihat peninggian amplitudo dan menurunnya jumlah
siklus gelombang perdetik. Terjadi penumnan frekuensi
dari gelombang normal Alfa (8- 12 Hz).
Tingkat Ensefalopati Frekuensi gelombang EEG
Tingkat Ensefalopati Kadar amonia darah dalam
Pg/dl
Tingkat 0
Tingkat 'l
Tingkat 2
Tingkat 3
Tingkat 4
< 150
151 -200
201 -250
251 - 300
> 300
Diagnosis Banding Koma Hepatik
1. Koma akibat intoksikasi obat-obatan dan alkohol
2. Trauma kepala seperti komosio serebri, kontusio serebri,
perdarahan subdural, dan perdarahan epidural
3. Tumorotak
4. Koma akibat gangguan metabolisme lain seperti
wemia,koma hipoglikemi4 koma hiperglikemia
5. Epilepsi
PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan koma hepatik harus memperhatikan
apakah koma hepatik yang terjadi yaitu primer atau
sekunder. Pada koma hepatik primer terj adinya koma yaitu
akibat kerusakan parenkim hati yang berat tanpa adanya
faktor pencetus (presipitasi), sedangkan pada koma hepatik
sekunder terjadinya koma dipicu oleh faktor pencetus.
Upaya yang dilakukan pada penatalaksanaan koma
hepatik yaitu : l). Mengobati penyakit dasar hati; 2).
Mengidentifikasi dan menghilangkan faktor-faktor
pencetus; 3). Mengurangilmencegah pembentukan influks
toksin-toksin nitrogen kejaringan otak antara lain dengan
cara: a). Menurunkan atau mengurangi asupan makanan
yang mengandung protein, b). Menggunakan laktulosa
dan antibiotika, c). Membersihkan salwan cerna bagian
bawah. 4). Upaya suportif dengan memberikan kalori yang
cukup serta mengatasi komplikasi yang mungkin ditemui
seperti hipoglikemia, perdarahan saluran cerna, dan
keseimbangan elektrolit.
Secara umum tatalaksana pasien dengan koma hepatik
yaitu memperbaiki oksigenasi jaringan, pemberian
vitamin terutama golongan vitamin B, memperbaiki
keseimbangan elektrolit dan cairan, serta menjaga agar
jangan terjadi dehidrasi. Pemberian makanan berasal dari
protein dikurangi atau dihentikan sementara, dan dapat
kembali diberikan setelah ada perbaikan. Protein dapat
ditingkatkan secara bertahap, misalnya dari 10 gram
menjadi 20 gram sehari selama 3-5 hari disesuaikan dengan
respon klinis, dan bila keadaan telah stabil dapat diberikan
protein 40-60 gram sehari.
Sumber protein terutama dari campuran asam amino
rantai cabang. Pemberian asam amino ini diharapkan akan
menormalkan keseimbangan asam amino sehingga
Frekuensi alfa ( 8,5-1 2 siklusidetik)
7-8 siklus i detik
5-7 siklus / detik
3-5 siklus /detik
3 siklus /detik atau negatif
(Conn HO, 1994)
Tes psikometri. Cara ini dapat membantu menilai tingkat
kemampuan intelektual pasien yang mengalami koma
hepatik subklinis. Penggunaannya sangat sederhana dan
mudah melakukannya serta memberikan hasil dengan
cepat dan tidak mahal. Tes ini pertama kali dipakai oleh
Reitan (Reitan Trail Making Test) yang dipergunakan
secara luas pada ujian personal militer Amerika (Conn
HO, 1994) kemudian dilakukan modifikasi dari tes ini yang
disebut sebagai Uji HubungAngka (UHA) atauNumber
Connection Test (NCT). Dengan UHAtingkat ensefalopati
dibagi atas 4 kategori.
Tingkat Ensefalopati Hasil Uji Hubung Angka (UHA)
dalam detik
Normal
Tingkat I
Tingkat ll
Tingkat lll
Tingkat lV
15-30
31-50
51 -80
81 - 120
> 120
(Sanyal,1994)
Tes psikometri UHA dapat dipakai untuk menilai tingkat
ensefalopati hepatik terutama pada pasien sirosis hati yang
rawatjalan.
Pemeriksaan Amonia Darah. Amonia merupakan hasil
akhir dari metabolisme asam amino baik yang berasal dari
dekarboksilasi protein maupun hasil deaminasi glutamin
pada usus dari hasil katabolisme protein otot. Dalam
keadaan normal amonia dikeluarkan oleh hati dengan
pembentukan urea. Pada kerusakan sel hati seperti sirosis
hati, terjadi peningkatan konsentrasi amonia darah sebab
gangguan fungsi hati dalam mendetoksifikasi amonia serta
adanya pintas (shunt) porto-sistemik. (Tabel 4)
680 HEPATOBILIER
neurotransmiter asli dan palsu akan berimbang dan
kemungkinan dapat meningkatkan metabolisme amonia di
otot.
Tujuan pemberian asam amino rantai cabang pada koma
hepatik (ensepalopati hepatik) antara lain yaitu : 1). Untuk
mendapatkan energi yang dibutuhkan tanpa memperberat
fungsi hati; 2). Pemberian asam amino rantai cabang akan
mengurangi asam amino aromatik dalam darah; 3). Asam
amino rantai cabang akan memperbaiki sintesis katekolamin
pada jaringan perifer; 4). Pemberian asam amino rantai
cabang dengan dekstrosa hipertonik akan mengurangi
hiperaminosidemia.
Selanjutnya dapat dipergunakan laksansia, antibiotika,
atau keduanya. Pemakaian laksansia laktulosa diberikan
secara oral dengan dosis 60-120 ml perhari untuk
merangsang defekasi.
Laktulosa merupakan suatu disakarida sintetis yang
tidak diabsorbsi oleh usus halus, namun dihidrolisis oleh
bakteri usus besar, sehingga terjadi lingkungan dengan
pH asam yang akan menghambat penyerapan amoniak.
Selain itu frekuensi defekasi bertambah sehingga
memperpendek waktu transit protein di usus. Penggunaan
laktulosa bersama antibiotika yang tidak diabsorbsi usus
seperti neomisin, akan memberikan hasil yang lebih baik.
Neomisin diberikan 2-4 gram perhari baik secara oral
atau secara enema, walaupun pemberian oral lebih baik
kecuali ada tanda-tanda ileus. Metronidazol 4 x 250
mg perhari merupakan alternatif.
Upaya membersihkan saluran cerna bagian bawah
dilakukan terutama kalau terjadi perdarahan saluran cerna
(hematemesis/melena) agar darah sebagai sumber toksin
nitrogen segera dikeluarkan.
PROGNOSIS
Pada koma hepatik portosistemik sekunder, bila faktor-
faktor pencetus teratasi, maka dengan pengobatan standar
hampir 80% pasien akan kembali sadar. Pada pasien dengan
koma hepatik primer dan penyakit berat prognosis akan
lebih buruk bila disertai hipoalbuminemia, ikterus, serta
asites. Sementara koma hepatik akibat gagalhati fulminan
kemungkinan hanya 20%o yang dapat sadar kembali setelah
dirawat pada pusat-pusat kesehatan yang maju.
Pasien dengan sirosis dan asites sering berkembang
menjadi gagal ginjal yang bersifat khusus, yang lebih
dikenal dengan nama sindrom hepatorenal (SHR), yang
disebabkan oleh terj adinya vasokonstriksi pada sirkulasi
ginj al. Gambaran histolo gi pada pasien seperti ini biasanya
normal, dan ginjal akan kembali menjadi normal atau
mendekati normal fimgsinya, setelah transplantasi hati.
Di samping perubahan pada fungsi ginjal, pasien dengan
SHR juga menunjukkan kelainan yang mencolok dari
sirkulasi pembuluh nadi sistemik dan aktivitas sistem
vasoaktif endogen, yang mungkin memegang peranan
yang sangat penting untuk timbulnya hipoperfusi ginjal.
Pasien penyakit hati yang berat misalnya sirosis hati
(SH) dekompensata, yang sering mengalami gangguan
fungsi ginj al ini, umumnya akan memperburuk pro gnosis
pasien. Gangguan fungsi ginjal padapasien SH ini dapat
disebabkan adany a gangguan hemodinamik, terutama
vasodilatasi perifer, yang akan diikuti aktivasi hormon
vasokonstriksi, sistem neurohormonal seperti renin-
aldosteron, vasopresin, endotelin dan peningkatan
aktivitas sistem saraf simpatis. Gangguan ini akanmemicu
retensi air dan natrium di ginjal, dan penurunan laju filtrasi
glomerulus ginjal (LFG). Kelainan fungsi ginjal pada
pasien SH ini bersifat fungsional, yaitu tanpa disertai
perubahan morfologis ginj al.
Pada stadium awal gangguan fungsi ginjal ini bersifat
reversibel, yaitu dapat membaik dengan intervensi medis.
Stadium ekstrim dari gangguan flrngsi ginjal ini yaitu
sindrom hepatorenal (SHR) yang umumnya bersifat
ireversibel. Sekitar 20ohpasien SH dengan asites disertai
fungsi ginjal yang normal, akanmengalami SHR setelah 1
tahun, dan 39Yo setelah 5 tahun perjalanan penyakit.
Prognosis SHR umumnya buruk. Tanpa transplantasi hati
atau pengobatan dengan vasokonstriktor yang tepat, rerata
angka ketahanan hidup kurang dari 2 minggu.
SINDROM HEPATORENAL
Purnomo Budi Setiawan, Hernomo Kusumobroto
DEFINISI
Sindromhepatorenal (SHR) yaitu gangguan fungsi ginjal
sekunder pada penyakit hati tingkat berat baik yang akut
maupun kronis. SHR bersifat fungsional dan progresif.
SHR merupakan suatu gangguan fungsi ginjal pre renal,
yaitu disebabkan adanya hipoperfusi ginjal, namun dengan
hanya perbaikan volume plasma sajatemyatatidak dapat
memperbaiki gangguan fungsi ginjal ini.
PATOGENESIS
Patogenesis SHR sampai sekarang belum secara lengkap
diketahui. Hipotesis patogenesis SHR yaitu sbb: akibat
sirosis hati (SH) atau penyakit hati tingkat berat dan
bersama-sama dengan hipertensi portal akan
memicu terjadinya vasodilatasi arteri splanknik.
Vasodilatasi ini akan memicu hipovolemia arterial
sentral, sehingga merangsang aktivasi sisterr saraf simpatis,
renin-angiotensin-aldosteron, dan hormon antidiuretik
yar^g secara keseluruhan akan memicu
vasokonstriksi pembuluh darah ginjal. Di ginjal seharusnya
akante{adi mekanisme kompensasi, namun dengan alasan
yang belum jelas justru terjadi ketidak-seimbangan
mekanisme kompensasi ini, yaitu meningkatnya
vasokonshikor disertai pemrrunan vasodilator.
Beberapa studi melaporkan beberapa perubahan
biokimiawi pada pasien SH dengan SHR sebagai berikut:
a. Hati
. pemrnman sintesis angiotensinogen dan kininogen
. penurunan pemecahan renin, angiotensin II,
aldosteron, endotoksin, dan vasopresin
b. Plasma
. peningkatan kadar renin, angiotensin II, aldosteron,
endotoksin noradrenalin, vasopresin, endotelin 2
dan 3, leukotrien C4 dan D4, kalsitonin peptida dan
681
682 HEFATOBILIER.
hormon antidiuretik
. pemrrunan kadar kalikrein, bradikinin, dan faktor
nahiuretik arterial
c. Urinatauginjal
. peningkatan renin, angiotensin II, aldosteron,
endotelin, tromboksan 42, leukotrien E4, prostag-
landin E2, prostasiklin, bradikinin.
Fakta hasil studi di atas kiranya menunjukkan betapa
pada pasien SHR terjadi vasokonstriksi ginjal dengan
segala akibatnya dengan mekanisme atau patogenesis
yang sangat kompleks. Studi lain menyatakan bahwa teq'adi
penurunan sintesis nitrit oksida yang merupakan
vasodilator kuat, pada pasien SH dan SHR.
Penyakit hati berat atau
sirosis hati
+
Hipertensi portal
I
Intrarenal :
Vasokontrikstor meningkat
Vasodilator menurun
Aktivasi:
- Simpatis
- Renin/angiotensin/Aldosteron
- Hormon antidiuretik
I
I
J
Gambar 1. Patogenesis terjadinya sindrom hepatorenal
pada pasien dengan penyakit hati berat atau sirosis hati
(dikutip dari Sherlock, 2002)
DIAGNOSIS
Menurut The International Ascites Club, tJiteria unfik
menegakkan diagnosis SHR terdiri dari 5 kriteria mayor
dan 5 kriteria tambahan. Diagnosis SHR dapat dibuat bila
ditemukan seluruh kriteria mayor.
Kriteria Mayor
1. Penyakit hati akut atau kronis dengan kegagalan tingkat
lanjut dan hipertensi portal
2. Laju filhasi glomerulus (LFG) yang rendah (kreatinin
serum > I ,5 mgldl ( I 3 0mmoVl) atau bersihan kreatinin <
40mUmenit)
3. Tidak ada syok, sepsis, kehilangan cairan, maupun
pemakaian obat-obatan nefrotoksik (misalnya OAINS
atau aminoglikosida)
4. Tidak ada perbaikan fungsi ginjal (penurunan kreatinin
serum < 1,5 mg/dl atau peningkatan bersihan kreatinin
> 40 ml/menit) sesudah pemberian cairan isotonik salin
1,5 liter
5. Proteinuria < 500 mgAari, tanpa obstmksi saluran kemih
atau penyakit ginj al pada pemeriksaan USG.
Kriteria Tambahan (tidak harus ada untuk
menegakkan diagnosis)
1. Volume urine <500 mlhari
2. Natriumurin<10 mEq/liter
3. Osmolaritas urin > osmolaritas plasma
4. Eritrosit urine <50/lapangan pandang (high powerfielS
5. Natrium serum<130 mEq/liter
SHR perlu dibedakan dengan adanya kondisi penyakit
hati bersamaan dengan penyakit ginjal atau penumnan
fungsi ginjal. Pada beberapa keadaan, diagnosis SHR
mungkin dapat dibuat setelah menyingkirkan (ruled out)
Pseudo- hepatorenal Syndrome. Pseudohepatorenal
Syndrome yaitu suatu keadaan ada nya kelainan
fungsi ginjal bersama dengan gangguan fungsi hati yang
tidak memiliki hubungan satu sama lain.
Beberapa pemicu -P s eudohep atorenal Syndrome
yaitu : 1). Penyakit kongenital (misalnya penyakit
polikista ginjal dan hati); 2). Penyakit metabolik
(diabetes melitus, amyloidosis, Penyakit Wilson); 3).
Penyakit sistemik (SLE, artritis rematoid, sarkoidosis);
4). Penyakit infeksi (leptospirosis, sepsis, malaria, hepa-
titis virus, dan lain-lain); 5). Gangguan sirkulasi (syok,
insufisisiensi jantung); 6). Intoksikasi (endotoksin, bahan
kimia, gigitan ular, luka bakar, dan lain-lain); 7).
Medikamentosa (metoksifluran, halotan, sulfonamid,
parasetamol, tetrasiklin, iproniazid); 8). Tumor
(hipernefroma, metastasis); 9). Eksperimenta (defisisiensi
kolin, dan lain-lain).
MANIFESTASI KLINIS
Pada pasien sirosis hati, 80% kasus SHR disertai asites,
7 5o/o disertai ensefalopati hepatik, dan40%o disertai ikterus.
683SINDROMHEFATIOREI{AL
Pada pasien sebelumnya tidak pernah menderita
penyakit ginjal.
Faktor risiko terjadinya SHR antara lain: kondisi
malnutrisi, volume hati yang mengecil, infeksi, perdarahan
saluran cerna, adanya varises esofagus, terapi diuretika,
gangguan elektrolit, obat obatan nefrotoksis, peningkatan
tekanan intra abdominal oleh sebab asites yang masif,
fungsi asites yang kurang tepat.
SHR secara klinis dapat diklasifrkasikan dalam2 tipe yaifi:
SHRtipe 1. SHRtipe 1 merupakanmanifestasi yang sangat
progresif, di mana teq'adi peningkatan serum kreatinin dua
kali lipat (nilai awal serum kreatinin lebih dari2,5 mg/dl)
atau penurunan bersihan kreatinin 50Yo dari nilai awal
hingga mencapai 20 ml/menit dalam waktu kurang dari 2
minggu. Prognosis umunnya sangat buruk, yaitu sekitar
80% akan menin ggal dalam 2 minggu, dan hany a I lYo y ang
bisa bertahan lebih dari 3 bulan. pemicu kematian yaitu
sebab gagal sirkulasi, gagal hati, gagal ginjal, dan
ensefalopati hepatik.
SHR tipe 2. SHR tipe 2 merupakan bentuk kronis SHR,
ditandai dengan penurunan LFG yang lebih lambat.
Kondisi klinis pasien biasanya lebih baik dibanding SHR
tipe l, dengan angka harapan hidup yang lebih lama. Prog-
nosis SHR tipe 2 umumnya buruk, yaitu angka harapan
hidup 5 bulan sekitar 50%o dar l tahun sebesar 20%. SHR
tipe 2 dapat berkembang menjadi SHR tipe I .
PENATATAKSANAAN
Sampai saat ini belum ada pengobatan efektifuntuk SHR,
oleh sebab itu pencegahan terjadinya SHR harus mendapat
perhatian yang utama.
Penatalaksanaann Umum
SHR sebagian besar dipacu oleh ketidakseimbangan
cairan dan elektrolit pada pasien SH. Oleh sebab pasien
SH sangat sensitif dengan perubahan keseimbangan
cairan dan elektrolit, maka hindari pemakaian diuretik
agresif, parasentesis asites, dan restriksi cairan yang
berlebihan.
. Terapi suportif berupa diet tinggi kalori, dan rendah
protein
. Koreksi kesimbangan asam basa
. HindaripemakaianOAINS
. Peritonitis bakterial spontan pada SH harus segera
diobati sedini dan seadekuat mungkin.
. Pencegahan ensefalopati hepatik juga harus dilakukan
dalam rangka mencegah terjadinya SHR
. Hemodialisis belum pemah secara formal diteliti pada
pasien SHR, namun tampaknya tidak cukup efektif dan
efek samping tindakan cukup berat, misalnyahipotensi,
koagulopati, sepsis, dan pendarahan saluran cerna.
Pengobatan Medikamentosa
Vasodilator. Dopamin secara luas dipakai untuk
mengatasi vasokontriksi ginjal, namun belum ada bukti
pemberian dopamin ini secara bermakna bermanfaat pada
SHR
Yasokonstriktor. Rasionalisasi penggunaan vaso-
konstriktor yaitu untuk mengatasi vasodilatasi splanknik
(yang merupakan salah satu hipotesis terjadinya sindrom
hepatorenal). Pemberian vasokonstriktor akan memberikan
dampak yang positif terutama bila dikombinasi dengan
pemberian infus albumin atau koreksi albumin serum.
Terlipressin merupakan vasokonstriktor yang baik pada
kasus SHR. Oktreotid merupakan vasokonstriktor altematif
bila terlipressin belum atau tidak tersedia.
Tindakan lnvasif
Transplantasi hati. Angka harapan hidup SHR tipe I
umrunnya pendek yaitu dari beberapa hari atau kurang
dari 2 minggu, sehingga transplantasi hati pada SHR tipe
1 sulit dilaksanakan.
Pada SHR tipe 2, transplantasi hati terbukti bermanfaat
padag}o/okasus dengan angka ketahanan hidup ybhg lebih
kurang sama dengan transplantasi hati pada pasien tanpa
SHR
TIPS (Transl ugular Intrahepatic P orto sytemic S hunt).
TIPS dapat memperbaiki perfusi ginjal dan menurunkan
aktivitas aksis RAAS. Pada pasien SHR yang tanpa
transplantasi hati TIPS bermanfaat pada 75oh kasus,
dengan angka ketahanan hidup SHR tipe 2 lebih baik
dibanding tipe 1 (70 %vs2}oh).
"Exlracorporeal Albumin Dyalisis", Metoda ini yaitu
modifikasi dialisis dengan menggunakan albumin untuk
mengikat dialisat. Metoda ini dikenal sebagai MARS
(Mol ecul ar Ab s orb ent Recirculating Sys tem). Penelitian
masih dilalarkan terbatas, dan pada SHR tampaknya cukup
bermanfaat dan umumnya dipakai untuk persiapan
transplantasi hati.
KARSINOMA HATI
Karsinoma hepatoselular (hepatocellular carcinoma :
HCC) merupakan tumor ganas hati primer yang berasal
dari hepatosit, demikian pula dengan karsinoma
fibrolamelar dan hepatoblastoma. Tumor ganas hati
lainnya, kolangiokarsinoma (Cholangiocarcinoma : CC)
dan sistoadenokarsinoma berasal dari sel epitel bilier,
sedangkan angiosarkoma dan leiomiosarkoma berasal dari
sel mesenkim. Dari seluruh tumor ganas hati yang pernah
didiagposis, 85% merupakan HCC; llo/oCC; dan5% yaitu
jenis lainnya. Dalam dasawarsa terakhir terjadi
perkembangan yang cukup berarti menyangkut HCC,
antara lain perkembangan pada modalitas terapi yang
memberikan harapan untuk sekurang-kurangnya perbaikan
pada kualitas hidup pasien.
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTORRISIKO HCC
HCC meliputi 5,6% dari seluruhkasus kankerpadamanusia
serta menempati peringkat kelima pada laki-laki dan
kesembilan pada perempuan sebagai kanker tersering di
dunia, danurutanketiga dari kanker sistem saluran cerna
setelah kanker kolorektal dan kanker lambung. Tingkat
kematian (rasio antara mortalitas dan insidensi) HCC juga
sangat tinggi, di urutan kedua setelah kanker pankreas.
Secara geograhsis, di dunia ada tiga kelompok wilayah
tingkat kekerapan HCC, yaitu tingkat kekerapan rendah
(kurang dari tiga kasus); menengah (tiga hingga sepuluh
kasus); dan tinggi (lebih dari sepuluh kasus per I 00,000
penduduk). Tingkat kekerapan tertinggi tercatat di Asia
Timur dan Tenggara serta di Afrika Tengah, sedangkan
yang terendah di Eropa Utara; Amerika Tengah; Australia
dan Selandia Baru. (Tabel l)
Sekitar 80% dari kasus HCC di duniaberada di nelara
Sumber: Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary liver
cancer. Semin Liver Dis '1999;19:271-286
berkembang seperti Asia Timur dan Asia Tenggara serta
Afrika Tengah (Sub-Sahara), yang diketahui sebagai
wilayah dengan prevalensi tinggi hepatitis virus. Di negara
maju dengan tingkat kekerapan HCC rendah atau
menengah, prevalensi infeksi HCV berkorelasi baik dengan
arlgka kekerapan HCC. Menarik untuk dipelajari hasil
pengamatan berdasar data dari registrasi kanker terpilih
dari seluruh dunia yang menengarai adanya
kecenderungan meningkatnya kekerapan HCC di banyak
rregata maju, sedangkan di negara-negara berkembang
bahkan terjadi penurunan. Diduga hal ini berkaitan dengan
Global
Afrika
Afrika Timur
Afrika Tengah
Afrika Utara
Afrika Selatan
Afrika Barat
Asia
Asia Timur
Asia Tenggara
Asia Tengah Selatan
Asia Barat
Kepulauan Pasifik
Eropa
Eropa Timur
Eropa Utara
Eropa Selatan
Eropa Barat
Amerika
Karibea
Amerika Tengah
Amerika Selatan
Amerika Serikat dan Kanada
Australia dan Selandia baru
14,97
14,44
24,21
4,95
6,16
13,51
35,46
18,35
2,77
5,60
12,98
5,80
2,61
9,84
5,85
7,58
2,06
4,80
4,11
3,60
5,51
6,02
12,98
2,68
2,07
6,16
12,66
5,70
1,45
2,04
6,38
2,55
1,39
3,45
'1,61
4,17
1,64
3,68
1,68
1,19
685
686 HEFATOBILIE,R
meningkatnya seroprevalensi infeksi HCV di negara maju
dan hasil upaya eliminasi faktor-faktor infeksi HBV di
negara berkembang.
HCC jarang ditemukan pada usia muda, kecuali di
wilayah yang endemik infeksi HBV serta banyak terjadi
transmisi HBV perinatal. Umumnya di wilayah dengan
kekerapan HCC tinggi, umur pasien HCC 10-20 tahun lebih
muda daripada umur pasien HCC di wilayah dengan
angka kekerapan HCC rendah. Hal ini dapat dijelaskan
antara lain sebab di wilayah dengan angka kekerapan
tinggi, infeksi HBV sebagai salah sahr pemicu terpenting
HCC, banyak ditularkan pada masa perinatal atau masa
kanak-kanak, kemudian terjadi HCC sesudah dua-tiga
dasawarsa. Pada semuapopulasi, kasus HCC laki-laki jauh
lebih banyak (dua-empat kali lipat) daripada kasus HCC
perempuan. Di wilayah dengan angka kekerapan HCC
tinggi, rasio kasus laki-laki dan perempuan dapat sampai
delapan berbanding satu. Masih belum jelas apakah hal
ini disebabkan oleh lebih rentannya laki-taki terhadap
timbulnya tumor, atau sebab laki-laki lebih banyak terpajan
oleh faktor risiko HCC seperti virus hepatitis dan alkohol.
vrRUS HEPATTTTS B (HBV)
Hubungan antara infeksi kronik HBV dengan timbulnya
HCC terbukti kuat, baik secara epidemiologis, klinis
maupun eksperimental. Sebagian besar wilayah yang
hiperendemik HBV menunjukkan angka kekerapan HCC
yang tinggi. Di Taiwan pengidap kronis infeksi HBV
memiliki risiko untuk terjadinya HCC 102 kali lebih
tinggi daripada risiko bagi yang bukan pengidap. Juga
ditengarai bahwa kekerapan HCC yang berkaitan dengan
HBV pada anak jelas menurun setelah diterapkannya
vaksinasi HBV universal bagi anak. Umur saat terjadi
infeksi merupakan faktorrisiko penting, sebab infeksi IIBV
pada usia dini berakibat akan terjadinya persistensi
(kronisitas). Karsinogenisitas HBV terhadap hati mungkin
terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan
proliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA
sel pejamu, dan aktivitas protein spesifik-HBV berinteraksi
dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dari
kondisi inaktif (quiescent) menjadi sel yang aktif
bereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati. Siklus
sel dapat diaktifl<an secara tidak langsung oleh kompensasi
proliferatif merespons nekroinflamasi sel hati, atau akibat
dipicu oleh ekspresi berlebihan suatu atau beberapa gen
yang berubah akibat HBV. Koinsidensii infeksi HBV dengan
pajanan agen onkogenik lain seperti aflatoksin dapat
memicu terjadinya HCC tanpa melalui sirosis hati
(HCC pada hati non sirotik). Transaktifasi beberapa pro-
moter selularatauviral tertentu oleh gen-x HBV (IIBx) dapat
memicu terjadinya HCC, mungkin sebab akumulasi
protein yang disandi HBx mampu memicu akselerasi
proliferasi hepatosit. Dalam hal ini proliferasi berlebihan
hepatosit oleh HBx melampaui mekanisme protektif dari
apoptosis sel. Genotipe HBV ditengarai memiliki
kemampuan yang berbeda dalam mempengaruhi proses
pe{alanan penyakit. Relevansi klinis genotipe HBV semakin
jelas diketahui. Sebagai contoh, dibandingkan dengan
genotipe C, genotipe B dihubungkan dengan serokonversi
HBeAg yang lebih awal, progresi ke sirosis lebih lambat,
sefia lebih jarang berkembang menjadi HCC.
vrRUS HEPATTTTS C (HCV)
Di wilayah dengan tingkat infeksi HBV rendah, HCV
merupakan faktor risiko penting dari HCC. Prevalensi
anti-HCV pada pasien HCC di Cina dan Afrika Selatan
sekitar 30olo, sedangkan di Eropa Selatan dan Jepang 70-
80%. Meta analisis dari 32 penelitian kasus-kelola
menyimpulkan bahwa risiko terjadinya HCC pada pengidap
infeksi HCV yaitu 17 kali lipat dibandingkan dengan risiko
pada bukan pengidap. Koeksistensi infeksi HCV kronik
dengan infeksi HBV atau dengan peminum alkohol meliputi
20% dai kasus HCC. Di area hiperendemik HBV seperti
Taiwan, prevalensi anti-HCV jauh lebih tinggi pada kasus
HCC dengan HBsAg-negatif daripada yang HBsAg-positif.
Juga ditemukan bahwa prevalensi HCV-RNA dalam serum
dan jaringan hati lebih tinggi pada pasien HCC dengan
HBsAg-negatif dibandingkan dengan yang HBsAg-
positif. Ini menunjukkan bahwa infeksi HCV berperan
penting dalam patogenesis HCC pada pasien yang bukan
pengidap HBV. Pada kelompok pasien penyakit hati akibat
transfusi darah dengan anti-HCV positif, interval antara
saat transfusi hingga terjadinya HCC dapat mencapai 29
tahun. Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga
melalui aktivitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hati.
Sirosis Hati
Sirosis hati (SH) merupakan faktor risiko rrtama HCC di
dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC.
Setiap tahun tiga sampai lima persen dari pasien SH akan
menderita HCC, dan HCC merupakan pemicu utama
kematian pada SH. Otopsi pada pasien SH mendapatkan
20-80% diantararrya telah menderita HCC. Pada 60-80%
dari SH makronodular dan tiga sampai sepuluh persen
dari SH mikronodular dapat ditemukan adanya HCC.
Prediktorutama HCC pada SH yaitu jenis kelamin laki-
laki, peningkatan kadar alfa feto protein (AFP) serum,
beratnya penyakit dan tingginya aktivitas proliferasi sel
hati.
Aflatoksin
Aflatoksin Bl (AFB1) merupakan mikotoksin yang
diproduksi oleh j amur A s p er gi I lu s. D ai percobaan binatang
diketahui bahwa AFB1 bersifat karsinogen. Metabolit
AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid merupakan karsinogen
I(ARSINOMAII'I"II 687
utama dari kelompok aflatoksin yang mampu membentuk
ikatan dengan DNA maupun RNA. Salah satu mekanisme
hepatokarsino- genesisny a ialah kemampuan AFB I
menginduksi mutasi pada kodon 249 dad' gen supresor
tumor p53. Beberapa penelitian dengan menggunakan
biomarker di Mozambik, Afrika Selatan, Swaziland, Cina
dan Taiwan menunjukkan bahwa ada korelasi kuat antara
pajanan aflatoksin dalam diet dengan morbiditas dan
mortalitas HCC. Risiko relatifHCC dengan aflatoksin saja
yaitu 3.4, dengan infeksi HBV kronik risiko relatifnya7 ,
dan meningkat menjadi 59 bila disertai dengan kebiasaan
mengonsumsi afl atoksin.
Obesitas
Suatu penelitian kohort prospektifpada lebih dari 900,000
individu di Amerika Serikat dengan masa pengamatan
selama 16 tahun mendapatkan terjadinya peningkatan
angka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hati pada
kelompok individu dengan berat badan tertinggi (Indeks
masa tubuh:IMT 35-40Kg/m2) dibandingkan dengan
kelompok individu yang IMT-nya normal. Seperti
diketahui, obesitas merupakan faktor risiko utama untuk
non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya
non-alcoholic steatohepatitis (NASH) yang dapat
berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat
berlanjutmenjadi HCC.
Diabetes Melitus (DM)
Telah lama ditengarai bahwa DM merupakan faktorrisiko
baik rmtuk penyakit hati kronik maupun untuk HCC melalui
terjadinya perlemakan hati dan steatohepatitis non-
alkoholik (NASH). Di samping itu, DM dihubungkan
dengan peningkatan kadar insulin dar. insulinJike growth
factors (IGF| yang merupakan faktor promotif potensial
untuk kanker. Indikasi kuatnya asosiasi antara DM dan
HCC terlihat dari banyak penelitian, antara lain penelitian
kasus-kelola oleh Hassan dkk. yang melaporkan bahwa
dari 115 kasus HCC dan230 pasien non-HCC, rasio odd
dari DM yaitu 4,3,meskipun diakui bahwa sebagian dari
kasus DM sebelumnya sudah menderita sirosis hati.
Penelitian kohort besar oleh El Serag dkk. yang melibatkan
173,643 pasien DM dan 650,620 pasien bukan DM
menemukan bahwa insidensi HCC pada kelompok DM
lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan insidensi
HCC kelompok bukan DM. Insidensi juga semakin tinggi
seiring dengan lamanya pengamatan (kurang dari lima
tahun hingga lebih dari 10 tahun). DM merupakan faktor
risiko HCC tanpamemandangumur, jenis kelamin danras,
dengan angka risiko 2,1 6 (CI 9 5% : 1,86 - 2,52, p < 0.000 I ).
Alkohol
Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik,
peminum berat alkohol (>50-70 glhari dan berlangsung
lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati
alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik
langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan
risiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi
HBV atau HCV. Sebalikirya, pada sirosis alkoholik
terjadinya HCC juga meningkat bermakna pada pasien
dengan HBsAg-positif atau anti-HCV-positif. Ini
menunjukkan adanya peran sinergistik alkohol terhadap
infeksi HBV maupun infeksi HCV. Acapkali
penyalahgunaan alkohol merupakan prediktor bebas untuk
terjadinya HCC pada pasien dengan hepatitis kronik atau
sirosis akibat infeksi HBV atau HCV. Efek hepatotoksik
alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit
alkohol tidak meningkatkan risiko terjadinya HCC.
FAKTORRISIKO LAIN
Selain yang telah disebutkan di atas, bahan atau kondisi
lain yang merupakan faktor risiko HCC namun lebihjarang
dibicarakan/ditemukan, antara lain : 1). Penyakit hati
autoimun (hepatitis autoimun; PB C/sirosis bilier primer) ;
2). Penyakit hati metabolik (hemokromatosis. genetik;
defisiensi antitripsin-alfal; penyakit Wilson); 3).
Kontrasepsi oral; 4). Senyawa kimia (thorotrast; vinil
klorida; nitrosamin; insektisida organoklorin; asam tanik);
5). Tembakau (masih kontroversial).
PATOLOGI
Secara makroskopis biasanya tumor berwama putih, padat,
kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Acap kali
ditemukan trombus tumor di dalam vena hepatika atauporta
intrahepatik. Pembagian atas tipe morfologisnya yaitu :
l. ekspansif, dengan batas yang jelas, 2. infiltratif,
menyebar/menjalar; 3. multifokal.
Tipe ekspansif lebih sering ditemukan pada hati non-
sirotik. Menurut WHO secara histologik HCC dapat
diklasifikasikan berdasar organisasi struktural sel tu-
mor sebagai berikut: 1). Trabekular (sinusoidal), 2).
Pseudoglandular (asiner), 3). Kompak (padat), 4. Sirous
Karakteristik terpenting untuk memastikan HCC pada
tumor yang diameternya lebih kecil dari 1,5 cm yaitu
bahwa sebagian besar tumor terdiri semata-mata dari
karsinoma yang berdiferensiasi baik, dengan sedikit atipia
selular atau struktural. Bila tumor ini berproliferasi,
berbagai variasi histologik beserta de-diferensiasinya
dapat terlihat di dalam nodul yang sama. Nodul kanker
yang berdiameter kurang dari satu cm seluruhnya terdiri
dari jaringan kanker yang berdiferensiasi baik. Bila diam-
eter tumor antara I dan 3 cm, 40% dari nodulnya terdiri
atas lebih dari 2 jaringan kanker dengan derajat
diferensiasi yang berbeda-beda.
688 HEFAIIOBILIER,
PENYEBARAN
Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah,
saluran limfe atau infiltrasi langsung. Metastasis
ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika, vena porta
atau vena kava. Dapat terjadi metastasis pada varises
esofagus dan di paru. Metastasis sistemik seperti ke
kelenj ar getah bening di porta hepatis tidak jarang terjadi,
dan dapat juga sampai di mediastinum. Bila sampai di
peritoneum, dapat menimbulkan asites hemoragik, yang
berarti sudah memasuki stadium terminal.
KARAKTERISTIK KLINIS
Di Indonesia (khususnya di Jakarta) HCC ditemukan
tersering pada median umur aRtara 50 dan 60 tahun,
dengan predominasi pada laki-laki. Rasio antara kasus
laki-laki dan perempuan berkisar antara 2 - 6 : l.
Manifestasi klinisnya sangat bervariasi, dari asimtomatik
hingga yang gejala dan tandanya sangatjelas dan disertai
gagalhati. Gejala yang paling sering dikeluhkan yaitu
nyeri atau perasaan tak nyaman di kuadran kanan-atas
abdomen. Pasien sirosis hati yang makin memburuk
kondisinya, disertai keluhan nyeri di kuadran kanan atas;
atau teraba pembengkakan lokal di hepar patut dicurigai
menderita HCC. Demikian pula bila tidak te{adi perbaikan
pada asites, perdarahan varises atau pre-koma setelah
diberi terapi yang adekuat; atau pasien penyakit hati
kronik dengan HbsAg atau anti-HCV positif yang
mengalami perburukan kondisi secara mendadak. Juga
harus diwaspadai bila ada keluhan rasa penuh di
abdomen disertai perasaan lesu, penurunan berat badan
dengan atau tanpa demam.
Keluhan gastrointestinal lain yaitu anoreksia,
kembung, konstipasi atau diare. Sesak napas dapat
dirasakan akibat besamya tumor yang menekan diafragma,
atau sebab sudah ada metastasis di paru. Sebagian besar
pasien HCC sudah menderita sirosis hati, baik yang masih
dalam stadium kompensasi, maupun yang sudah
menunjukkan tanda-tanda gagal hati sepedi malaise,
anoreksia, penurunan berat badan dan ikterus.
Temuan fisis tersering pada HCC yaitu hepatomegali
dengan atau tanpa 'bruit' hepatik, splenomegali, asites,
ikterus, demam dan atrofi otot. Sebagian dari pasien yang
dirujuk ke rumah sakit sebab perdarahan varises esofagus
atau peritonitis bakterial spontan (SBP) ternyata sudah
menderita HCC. Pada suatu laporan serial nekropsi
didapatkan bahwa 50o/o daripasien HCC telah menderita
asites hemoragik, yang jarang ditemukan pada pasien
sirosis hati saja. Pada l0% hingga 40o/o pasien dapat
ditemukan hiperkolesterolemia akibat dari berkurangnya
produksi enzim beta-hidroksimetilglutaril koenzim-A
reduktase, sebab tiadanya kontrol umpan balik yang
normal pada sel hepatoma.
PATOGENESIS MOLEKULAR HCC
Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya
diketahui. Apapun agen pemicu nya, tansformasi maligna
hepatosit dapat terjadi melalui peningkatan p erpttarun (turn-
ove) selhanyangdiinduksi oleh cederu (injury) dan regenerasi
konik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA.
Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik seperti
perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular atau
inaktivasi gen supresor tumor, yang mungkin bersama dengan
kurang baiknya penanganan DNA mismatch, aklivasi
telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan dan
angiogenik. Hepatitis virus kronik, akohol dan penyakit hati
metabolik seperti hemokromatosis dan defisisiensi
antitripsin-alfal, mungkin menjalankan peranannya terutama
melalui jalur ini (cedera kronik, regenerasi, dan sirosis).
DilaportcanbahwaHBV danmungkinjugaHCV dalamkeadaan
tertentu juga berperan langsung pada patogenesis molekular
HCC. Aflatoksin dapat menginduksi mutasi pada gen supresor
tumor p53 dan ini memrnjukkan bahwa faktor lingkungan
juga berperan pada tingkat molekular untuk berlangsungnya
proses hepato karsinogenesis.
Hilangnya heterozigositas (LOH : lost of hetero-
zygosity) juga dihubungkan dengan inaktivasi gen
supresor tumor. LOH atau delesi alelik yaitu hilangnya
satu salinan (kopi) dari bagian tertentu suatu genom. Pada
manusia, LOH dapat terj adi di banyak bagian kromosom.
Infeksi HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom
17 atat pada lokasi di dekat gen p53. Pada kasus HCC,
lokasi integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat
bervariasi (acak). Oleh sebab itu, HBV mungkin berperan
sebagai agen mutagenik insersional non-selektif. Integrasi
acap kali memicu terjadinya beberapa perubahan dan
selanjutnya memicu proses translokasi, duplikasi
terbalik, penghapusan (delesi) dan rekombinasi. Semua
perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi
tumor maupun gen-gen selular penting lain. Dengan
analisis Southern blot, potongan (sekuen) HBV yang telah
terintegrasi ditemukan di dalamjaringan tumor/IICC, tidak
ditemukan di luarjaringan tumor. Produk gen X dari HBV,
lazim disebut HBx, dapat berfungsi sebagai transaktivator
transkripsional dari berbagai gen selular yang
berhubungan dengan kontrol pertumbuhan. Ini
menimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlib atpada
hepatokarsinogenesis oleh HBV.
Di wilayah endemik HBV ditemukan hubungan yang
bersifat do s e- dependent antara paj anan AFB 1 dalam diet
dengan mutasi pada kodon 2 49 danp$. Mutasi ini spesifik
unhrk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV ke dalam
DNAtumor. Mutasi genp53 terjadi pada sekitar 300/o kasus
HCC di dunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang
berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumomya.
Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah
berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh
terjadinya sirosis. Ini menunjukkan peranan penting dari
I(ARSINOMAHATI 689
proses cedera hati traonik diikuti oleh regenerasi dan srosrs
pada proses hepatokarsinogenesis oleh HCV.
Selain yang disebutkan di atas, mekanisme
karsinogenesis HCC juga dikaitkan dengan peran dari 1).
Telomerase, 2). Insulin-like growth fuclors (IGFs), 3).
Insulin receptor substrste 1 (IRSI ).
Untuk proliferasi HCC yang diduga berperan penting
yaitu vascalar endothelial growth factor (\{EGF) dan
basic Jibroblast growth factor (bFGF), berkat peran
keduanya pada proses angiogenesis.
PEMERIKSAAN PENYARING
Penanda Tumor
Alfa-fetoprotein (AFP) yaitu protein serum normal yang
disintesis oleh sel hati fetal, selyolk-sac dan sedikit sekali
oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP
serum yaitu 0-20 nlnL.KadarAFP meningkat pada 60%
sampai 70o/o daipasien HCC, dan kadar lebih dari 400 ngl
mL yaitu diagrrostik atau sangat sugestif untuk HCC.
Nilai normal dapat ditemukan juga pada HCC stadium lanjut.
Hasil positif-palsu dapat juga ditemukan oleh hepatitis
akut atau kronik dan pada kehamilan. Penanda tumor lain
untuk HCC yaitu des-gamma carboxy prothrombin
(DCP) atau PfVKA-Z,yang kadarnya meningkat pada
hngga9l% dari pasien HCC, namunjuga dapat meningkat
pada defisisiensi vitamin K, hepatitis kronik aktif atau
metastasis karsinoma. Ada beberapa lagi penanda HCC,
seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), alfa-L-fucos idas e
serum, dll., namun tidak ada yang memiliki agregat
sensitivitas & spesifisitas melebihi AFP, AFP-L3 dan
PIVKA'.
U ltrasonografi Abdomen
Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AIP,
pasien sirosis hati dianjurkan menjalani pemeriksaan USG
setiap tiga bulan. Untuk tumor kecil pada pasien dengan
risiko tinggi USG lebih sensitif dari pada AFP serum
berulang. Sensitivitas USG untuk neoplasma hati berkisar
ariaraTlo/o hingga 80%. Tampilan USG yang khas untuk
HCC kecil yaitu gambaran mosaik, formasi septum,
bagian perifer sonolusen (ber-'halo'), bayangan lateral
yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotik, serta
penyangatan eko posterior. Berbeda dari tumor
metastasis, HCC dengan diameter kurang dari dua
sentimeter memiliki gambaran bentuk cincin yang khas.
USG color Doppler sangat berguna untuk membedakan
HCC dari tumor hepatik lain. Tumor yang berada di bagian
atas-belakang lobus kanan mungkin tidak dapat terdeteksi
oleh USG. Demikian juga yang berukuran terlalu kecil dan
isoekoik.
Modalitas imaging lain seperti CT-scan, MRI dan
angiografi kadang diperlukan untuk mendeteksi HCC,
namun sebab beberapa kelebihannya, USG masih tetap
merupakan alat diagnostik yang paling populer dan
bermanfaat.
Strategi Skrining dan Surveilans
Skrining dimaksudkan sebagai aplikasi pemeriksaan
diagnostik pada populasi umum, sedangkan surveillance
yaitu aplikasi berulang pemeriksaan diagnostik pada
populasi yang berisiko untuk suatu penyakit sebelum ada
bukti bahwa penyakit ini sudah terjadi.
sebab sebagian dari pasien HCC, dengan atau tanpa
sirosis, yaitu tanpa gejala, untuk mendeteksi dini HCC
diperlukan strategi khusus terutama bagi pasien sirosis
hati dengan HBsAg atau anti-HCV positif. berdasar
atas lamanya waktu penggandaan (doubling time) diam-
eter HCC yang berkisar attara3 sampai 12 bulan (rerata 6
bulan), dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan AFP se-
rum dan USG abdomen setiap 3 hingga 5 bulan bagi pasien
sirosis maupun hepatitis kronik B atau C. Cara ini di Jepang
terbukti dapat menurunkan jumlah pasien HCC yang
terlambat dideteksi dan sebaliknya meningkatkan
identifrkasi tumor kecil (dini). Namun hingga kini masih
belumjelas apakah dengan demikian juga terjadi penurunan
mortalitas (liver-related mortality).
DIAGNOSIS
Untuk tumor dengan diameter lebih dari 2 cm, adanya
penyakit hati kronik, hipervaskularisasi arterial dari nodul
(dengan CT atau MRI) serta kadar AFP serum > 400 nlrL
yaitu diagnostik (Tabel 2).
Kriteria sito-histologis
Kriteria non-invasif (khusus untuk pasien sirosis hati) :
Kriteria radiologis: koinsidensi 2 cara imaging (USG/CT-
spiraliMRl/angiografi )
. Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial
Kriteria kombinasi : satu cara imaging dengan kadar AFP
serum:
. Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial
. KadarAFP serum > 400 no/ml
Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada
kontraindikasi (untuk lesi berdiameter >2 cm) dan
diagnosis pasti diperlukan untuk menetapkan pilihan
terapi.
Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulit
menegakkan diagnosis secara non-invasif sebab berisiko
tinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belum
matangnya vaskularisasi arterial pada nodul. Bila dengan
cara imaging dan biopsi tidak diperoleh diagnosis definitif,
690 HEPAIIOBILIE,R
sebaiknya ditindaklanjuti dengan pemeriksaan imaging
serial setiap 3 bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan.
SISTEM STAG,,VG
Dalam staging klinis HCC ada pemilahan pasien atas
kelompok-kelompok yang prognosisnya berbeda,
berdasar parameter klinis, biokimiawi dan radiologis
pilihan yang tersedia. Sistem staging yang ideal
seharusnya juga mencantumkan penilaian ekstensi tumor,
derajat gangguan fungsi hati, keadaan umum pasien serta
keefektifan terapi. Sebagian besar pasien HCC yaitu
pasien sirosis yangjuga mengurangi harapan hidup. Sistem
yang banyak dipakai untuk menilai status fungsional
hati dan prediksi prognosis pasien sirosis yaitu sistem
klasifikasi Child-Turcotte-Pugh, namun sistem ini tidak
ditujukan untuk penilaian staging HCC. Beberapa sistem
yang dapat dipakai luntttkstaging HCC yaitu :
. Tumor-Node-Metastases (TNM Staging System
. Okuda Staging System
. Cancer of the Liver ltalian Program (CUP) Scoring
System
. Chinese University Prognostic Index (CUPI)
. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging
System
TERAPI
sebab sirosis hati yang melatarbelakanginya serta
tingginya kekerapan multi-nodularitas, resektabilitas HCC
sangat rendah. Di samping itu kanker ini juga sering
kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif.
Pilihan terapi ditetapkan berdasar atas ada tidaknya
sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat pemburukan
hepatik. Untuk menilai status klinis, sistem skor Child-
Pugh menunjukkan estimasi yang akurat mengenai
kesintasan pasien. Telaah mengenai terapi HCC
menemukan sejumlah kesulitan sebab terbatasnya
penelitian dengan kontrol yang membandingkan efftasi
terapi bedah atau terapi ablatif lokoregional, di samping
besarnya heterogenitas kesintasan kelompok kontrol pada
berbagai penelitian individual.
ReseksiHepatik
Untuk pasien dalam kelompok non-sirosis yang biasanya
memiliki fungsi hati normal pilihanutama terapi yaitu
reseksi hepatik. Namun untuk pasien sirosis diperlukan
kriteria seleksi sebab operasi dapat memicu timbulnya
gagalhali yang dapat menurunkan angka harapan hidup.
Parameter yang dapat dipakai untuk seleksi yaitu skor
Child-Pugh dan derajat hipertensi portal atau kadar
bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Subjek
dengan bilirubin normal tanpa hipertensi portal yang
bermakna, harapan hidup 5 tahunnya dap atmencapai7 0%o.
Kontraindikasi tindakan ini yaitu adanya metastasis
ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadium
lanjut dan penyakit penyerta yang dapat memengaruhi
ketahanan pasien menjalani operasi.
Transplantasi Hati
Bagi pasien HCC dan sirosis hati, transplantasi hati
memberikan kemungkinan untuk menyingkirkan tumor dan
menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi.
Dilaporkan kesintasan 3 tahun mencapai 80%, bahkan
dengan perbaikan seleksi pasien dan terapi perioperatif
dengan obat antiviral seperti lamivudin, ribavirin dan
interferon dapat dicapai kesintasan 5 tahun sebesar 92o/o.
Kematian pasca transplantasi tersering disebabkan oleh
rekurensi tumor di dalam maupun di luar transplan.
Rekurensi tumor bahkan mungkin diperkuat oleh obat
antirejeksi yang harus diberikan. Tumor yang berdiameter
kurang dari 3cm lebih jarang kambuh dibandingkan
dengan tumor yang diameternya lebih dari 5 cm.
Ablasi Tumor Perkutan
Destmksi dari sel neoplastik dapat dicapai dengan bahan
kimia (alk
.jpeg)
.jpeg)
