estchester, New York. Penting diketahui bahwa pada
serum I 6 dari. 23 perempuan itu dapat dideteksi HCV RNA
dan diperkirakan berpotensi tinggi untuk mentransmisikan
HCV ke bayi yang dilahirkannya. Semua bayi menunjukkan
antibodi terhadap HCV (anti HCV) pada sampel darah taii
pusat, tapi antibodi menghilang pada sampel yang diambil
berikutnya. Hanya pada I sampel darah tali pusat dapat
dideteksi adanya HCV RNA yang kemudian menghilang
selama periode pengamatan. Penelitian yang kedua
menunjukkan hasil yang sama. Wejstal dan rekan-rekannya
melaporkan 14 perempuan Swedia dara 2l bayi yang
dilahirkannya. Pada serum semua perempuan ini HCV
RNA dapat dideteksi dan 2 dai2l bayi yang dilahirkannya
menunjukkan peningkattan ALT secara menetap, namun
demikianhanya satu dari merekayang menjadi HCV-RNA
positif selama periode pengamatan. Biopsi hati pada anak-
anak ini menggambarkan hepatitis kronis. Dari kedua
penelitian itu dapat disimpulkan bahwa transmisi HCV
fetal-maternal tampaknya jaratg. Kesimpulan ini valid
bahkan dengan adanyam HIV tipe 1 sebab pada serum
beberapa ibu pada kedua penelitian ini dapat dieteksi
adanyaHIV-1.
HEPATITIS DELTA
Hepatitis delta jarang dijumpai pada perempuan hamil.
Suatu survei terhadap 6111 perempuan hamil di Italia
menunjukkan bahwa 164 Q,6%) IBsAg positif dan 7 (4,204
menunjukkan antibodi terhadap virus delta dalam serum.
Tidak satupun bayi yang dilahirkan dari peremplan ini
terinfeksi hepatitis delta.
HEPATITIS E
Kemungkinan angka mortalitas hepatitis akut lebih tinggi
pada perempuan hamil dilaporkan pada beberapa daerah
di atas berkaitan dengan epidemi hepatitis non-A,non-B
(sekarang dikenal sebagai hepatitis E atat HEV). Virus
hepatitis E telah berhasil diisolasi dan digambarkan
memiliki ciri-ciri tertentu. Hepatitis E biasanya sembuh
dengan sendirinya dan kondisi akut tidak diikuti dengan
hepatitis kronis. Histologi spesimen hati pada kasus
terinfeksi HEV digambarkan oleh Guptadan Smetenapada
spesimen biopsi dari 78 pasien termasuk perempuan hamil.
Lima puluh delapan persen spesimen menunjukkan satu
atau lebih gambaran patologis khas yaitu 1) kolestasis
terutama pada daerah periportal, 2) stasis empedu
kanalikular dan intraselular pada struktur pseudoglandular
dan 3) peningkatan jumlah komponen asidofilik.
Wabah HEV besar pertama kali te{adi di Delhi, India
pada tahun 1955 sampai tahun 1956. Gambaran
epidemiologis dan gambaranklinis utamawabah ini yaitu
hubungan dengan konsumsi air yang terkontaminasi,
serangan sering terjadi pada dewasa muda, dan angka
fatalitas tinggi pada perempuan hamil juga telah dilaporkan
pada beberapa wabah. Pada tahun 1978 wabah hepatitis
non-A,non-B dilaporkan di Kashmir, India. Angka
kejadiannya 2,8%o pada pria, 2,lYo pada perempuan tidak
harnil, dan22% pada perempuan hamil. Hepatitis fulminan
teqadipada2,S%o daripria,O% dari perempuan yang tidak
harrrll Ml 22% dari perempuan hamil. Dari perempuan hamil
PENYAKIT }IATI PADA KEHAMILAN 707
dengan hepatitis fulminan, 75%o meninggal. Pada tahun
I 980 sampai 1 98 I epidemi hepatitis yang ditularkan melalui
air terjadi di Algeria di mana 788 kasus hepatitis dilaporkan
dengan mortalitas mencapai 100% diantara9 perempuan
hamil. Sebaliknya laporan dari Eropa danAmerika Serikat
menunjukkan bahwa perempuan hamil dan fetusnya tidak
terpengaruh oleh hepatitis virus selain peningkatan
insidensi terj adinya kelahiran prematur.
EFEK KEHAMILAN PADA PASIEN DENGAN
PENYAKIT HATI KRONIK
Sirosis j arang terj adi pada perempuan usia subur. Insidensi
terjadinya kehamilan pada perempuan pasien sirosis belum
diketahui, walaupun angka fertilitas yang rendah
dilaporkan pada perempuan-perempuan ini. Schreyer dan
rekan-rekan melaporkan 60 perempuan hamil dengan
sirosis dengan 69 persalinan. Usianya bervariasi antara I 8
sampai 44 tahun dengan usia rata-rata40,5 tahun. Sepuluh
dari 60 perempuan itu meninggal selama kehamilan, 7
berkaitan dengan perdarahan gastrointestinal masif. Hanya
45 dari 69 (65%) bayi yang dilahirkan dapat melewati
periode neonatalnya. Hasil yang serupa dilaporkan pada
penelitian yang lain.
Perhatian utama pada perempuan hamil dengan sirosis
yaitu adanya varises esofagus. Dahulu, terminasi
kehamilan disarankan berdasar pendapat bahwa ruptur
varises dan perdarahan fatal sering terjadi pada varises
esofagus. Selanjutnya seksio caesaria dianj urkan sebagai
tindakan agar pasien tidak mengejan sehingga tidak memicu
ruptur varises. Pada tahun 1982, Britton meneliti 53 pasien
sirosis dengan 73 kehamilan dan 38 pasien bukan sirosis
dengan 77 kehamilan berkaitan dengan risiko terjadinya
perdarahan varises. Ia menemukan bahwa sebagian besar
perdarahan gestasional terjadi pada trimester kedua dan
risiko terjadinya perdarahan varises tidak meningkat selama
persalinan per vaginam. Varises transien terjadi pada
perempuan dengan penyakit hati pada trimester kedua
sebagai akibat meningkatnya volume darah selama minggu
ke-28 sampai ke-32. Pada kelompok sirosis ada 7
kematian maternal, 3 berkaitan dengan perdarahan varises.
Pada kelompok non sirosis ada 2 kematian maternal,
satu akibat perdarahan varises. Penelitian ini menunjukkan
bahwa tidak ada perbedaan bermakna antara
perempuan hamil sirosis dan non sirosis dalam hal
terjadinya perdarahan varises.
Laporan penelitian terhadap perempuan dengan sirosis
bilier primer (PBC) atau hepatitis kronis aktif autoimun
menunjukkan bahwa kondisi klinis dari penyakit dasarnya
semakin memburuk selama kehamilan. Empat dari lima
perempuan dengan PBC menunjukkan peningkatan derajat
jaundice selama kehamilan dan bilirubin tetap meningkat
setelah persalinan. Dari 6 kehamilan pada pasien PBC,
hanya2 yang berhasil melahirkan bayi hidup dan 3 dari 5
perempuan ini meninggal beberapa tahun setelah
kehamilan. Pada penelitian terhadap 30 perempuan hamil
dengan hepatitis kronis aktif autoimun tidak ada
kematian maternal dan hanya 4 kematian perinatal.
Perempuan-perempuan ini diterapi dengan prednisolon
selama kehamilan dengan tanpa efek samping pada fetus.
Kesimpulannya, jarangterjadi kehamilan pada pasien
sirosis dan penatalaksanaan penyakit hati pada pasien-
pasien ini tidak berbeda dibandingkan pasien yang tidak
hamil. ada peningkatan kematian fetus pada
perempuan hamil dengan sirosis berkaitan dengan lahir
mati, prematuritas, dan aborhrs spontan.
HEPATOTOKSISITAS IMBAS OBAT
Sebagian besar obat masuk melalui saluran cerna, dan hati
terletak diantara permukaan absorptif dari saluran cema
dan organ target obat dimana hati berperan sentral dalam
metabolisme o bat. Hepatotoksisitas imbas obat merupakan
komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap
obat yang diberikan, sebab hati merupakan pusat disposisi
metabolik dari semua obat dan bahan-bahan asing yang
masuk tubuh. Kejadian jejas hati sebab obat mungkin
jarang terjadi namun akibat yang ditimbulkannya bisa
fatal. Reaksi ini sebagian besar idiosinkratik pada
dosis terapeutik yang dianjurkan, dari I tiap 1000 pasien
sampai I tiap 100000 pasien denganpolayang konsisten
untuk setiap obat dan untuk setiap golongan obat.
Sebagian lagi tergantung dosis obat. Hepatotoksisitas
imbas obat merupakan alasan paling sering penarikan obat
dari pasaran di Amerika Serikat dan di dalamnya termasuk
lebih dari 50 persen kasus gagal hati akut.
Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga
membuat mereka mampu menembus membran sel
intestinal. Obat kemudian diubah lebih hidrofrlik melalui
proses-proses biokimiawi di dalam hepatosit, menghasilkan
produk-produk larut air yang diekskresi ke dalam urin atau
empedu.Biotransformasi hepatik ini melibatkan j alur
oksidatifutamanya melalui sistem enzim sitokrom P-450.
M EKAN ISM E H EPATOTOKSISITAS
Mekanisme jejas hati imbas obat yang mempengaruhi
protein-protein transport pada membrane kanalikuli dapat
terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit irnbas asam
empedu dimana terjadi penumpukan asam-asam empedu
di dalam hati sebab gangguan transpor pada kanalikuli
yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran
plasma, dimana reseptor-reseptor ini mengalami
pengelompokan sendiri dan memicu kematian se1 melalui
apoptosis. Disamping itu banyak reaksi hepatoselular
melibatkan sistem sitokrom P-450 yang mengandungheme
yang menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat
membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga
menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran.Kompleks
enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-
vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen
sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun
multitahap t yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan
berbagai sitokin. Obat-obat tenentu menghambat fungsi
mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan
enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis
yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel
saluran empedu. Tabel I menunjukkan reaksi idiosinkratik
obat dan sel-sel yang dipengaruhi reaksi ini .
IMPLIKASIKLINIK
Gambaran klinik hepatotoksisitas imbas obat sulit
dibedakan secara klinik dengan penyakit hepatitis atau
kholestasis dengan etiologi lain (Tabel 2). Riwayat
pemakaian obat-obat atau substansi hepatotoksik lain
harus dapat diungkap Onset umumnya cepat, malaise,
dan ikterus , serta dapat terjadi gagal hati akut yang berat
terutamabila pasien masih meminum obat ini setelah
onset hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosit lebih
dominan maka kadar aminotransferase dapat meningkat
hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan
kenaikan kadar fosfatase alkali dan bilirubin menonjol pada
kholestasis. Mayoritas reaksi obat idiosinkratik melibatkan
kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatik dengan derajat
nekrosis dan apoptosis bervariasi.Pada kasus ini gejala
hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau
708
HEFAFOTOKSISTDAS IMBAS OBAT 709
Jenis reaksi Pengaruh pada sel Contoh obat
Hepatoselular
Kolestasis
lmunoalergik
Granulomatus
Lemak Mikrovesikular
Steatohepatitis
Autoimun
Fibrosis
Kolaps vaskular
Onkogenesis
Campuran (mixed)
Efek langsung atau produksi oleh kompleks enzim-obat yang
berakibat disfungsi sel, disfungsi membran,respons sitotoksik
sel T
Jejas membran kanalikuli dan transporter
Kompleks enzim obat pada permukaan sel menginduksi respons
lgE
Makrofag, limfosit menginfiltrasi lobul hepatik
Respirasi mitokondria yang berubah, beta-oksidasi
memicu asidosis laktat dan akumulasi trigliserida
Multifaktorial
Respons limfosit sitotoksik langsung pada komponen membran
hepatosit
Aktivasi "stellate cells"
memicu iskemik atau injuri hipoksik
Mendorong pertumbuhan tumor
Jejas sitoplasmik dan kanalikuli, langsung merusak saluran-
saluran empedu
lsoniazid,trazodon,diklofenak,
nefazodon, venlafaxin, lovastatin
Klorpromazin,estrogen,eritrom isin dan
turunannya
Halotan, fenitoin, sulfametoksazol
Diltiazem, obat sulfa, kuinidin
Didanosin, tetrasiklin, asam
asetilsalisilat, valproic acid
Amiodaron, Tamoksifen
Nitrofurantoin,metildopa, lovastatin,
minosiklin
Metotreksat, kelebihan vitamin A
Asam nikotinat,kokain,
metilendioksimetamfetam in
Kontrasepsi oral, androgen
Amoksisilin-klavulanat,
karbamazepin,herbal, siklosporin,
metimazol, troglitazon
(Lee WM,2003)
Grade
Alkali fosfatase DBN >BAN-2,5 x BAN
Bilirubin DBN 1-1,5 x BAN
Bilirubin berkaitan dengan grafr- Normal > 2-<3 mg/100 ml
versus-hosf disease (GVHD)
untuk studi transplantasi.
sumsum tulangjika disebutkan
khusus dalam protokol)
GGT
Hepatomegali
>2,5-5,0 x BAN >5,0-20,0 x BAN >20 x BAN
>1,5-3,0 x BAN >3,0-10 x BAN > 10 x BAN
> 3-6 mg/100 ml > 6-<15 mg/100 ml > '15 mg/100 ml
DBN >BAN-2,5xBAN
Tidak ada
> 2,5_5,0 x BAN , 5,0_zl;o x Beru >20xBAN
Catatan : Derajat hepatomegali hanya untuk efek samping berat berkaitan dengan pengobatan termasuk penyakit oklusi vena
Hipoalbuminemia
Disfungsi / gagal hati (klinis)
Aliran vena porta
sGoT (AST)
SGPT (ALT)
Problem hepatik Iainnya
DBN
Normal
Normal
DBN
DBN
Tidak ada
< BBN-3,0 g/dl
>BAN-2,5 x BAN
>BAN-2,5 x BAN
nngan
> 2-< 3 g/dl
Aliran v. porta
menurun
>2,5-5,0 x BAN
>2,5-5,0 x BAN
sedang
< 2 gldl
Asterixis
Aliran v. porta
retrograd
>5,0-20,0 x BAN
>5,0-20,0 x BAN
berat
Ensefalopati/koma
>20,0 x BAN
>20,0 x BAN
mengancam
nyawalca@t
DBN=Dalam Batas Normal; BAN= Batas Atas Normal i BBN = Batas Bawah Normal
minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus
berkembang bahkan sesudah obat pemicu dihentikan
pemakaiannya.
Beberapa obat menunjukkan reaksi alergi yang
menonjol, seperti phenytoin yang berhubungan dengan
demam , limfadenopati,rash, danjejas hepatosit yang berat.
Pemulihan reaksi imunoalergik umurnnya lambat sehingga
diduga allergen tetap bertahan di hepatosit selama
berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan . Overdosis
(King PD & Perry MC,2001)
asetaminofen (lebih dari 4 gramper 24jam) merupakan
contoh hepatotoksisitas obat yang tergantung dosis (dose
dependent) yang dengan cepat memicu jejas
hepatosit terutama area sentrilobuler. Kadar
aminotranserase biasanya sangat tinggi,dapat melebihi
3500uvl,.
berdasar International Consensus Criteria, maka
diagnosis hepatotoksisitas imbas obat berdasar :
l. V/aldu dari mulai minum obat dan penghentian obat
710 HEFAII1f,BILIER,
sampai onset reaksi nyata yaitu "sugestif'(5-90 hari
dari awal minum obat) atau "compatible" (kurang dari
lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat
dan tidak lebih dari 1 5 hari dari penghentian obat untuk
reaksi hepatoselular dan tidak lebih dari 30 hari dari
penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan
hepatotoksisitas obat.
2. Peqalanan reaksi sesudah penghentian obat yaitu
"sangat sugestif'(penurunan enzim hati paling tidak
50%o dari kadar diatas batas atas normal dalam 8 hari)
. atau "sugestif'(penurunan kadar enzim hati paling tidak
50o/o dalam 30 hari untuk reaksi "hepatoselular" dan
180 hari untuk reaksi "kholestatik') dari reaksi obat.
3. Altematif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan
pemeriksaan teliti, termasuk biopsi hati pada tiap kasus.
4. Dijumpai respons positifpada pemaparan ulang dengan
obat yang sama ( paling tidak kenaikan dua kali lipat
enzimhati)
Dikatakan reaksi "drug related" jika semua tiga kriteria
pertama terpenuhi atau jika dua dari tigakriteria pertama
terpenuhi dengan respons positif pada pemaparan
ulang obat.
Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti yaitu hal
yang sulit, namun kemungkinan sekecil apapun adanya
reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap
pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat
harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya
obat herbal atau obat alternatif lainrrya. Obat harus selalu
menjadi diagnosis diferensial pada setiap abnormalitas tes
firngsi hati dan/ atau histologi. Keterlambatan penghentian '
obat yang menjadi pemicu berhubungan dengan risiko
tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak
sakit sebelumminumobat,menjadi sakit selama minum obat
ini dan membaik secara nyata setelah penghentian
obat merupakan hal esensial dalam diagnosis
hepatotoksisitas imbas obat.
HEPATOTOKSISITAS OBAT ANTI TU BERKULOSIS
Obat anti tuberkulosis terdiri dari rifampisin, isoniazid,
pirazinamid, dan ethambutoVstreptomycin , dan tiga obat
yang disebut pertama bersifat hepatotoksik. Faktor-faktor
risiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan yaitu usia
lanjut, pasien wanita,status nutrisi buruk,konsumsi tinggi
alkohol, memiliki dasar penyakit hati, carrier hepatitis
B, prevalensi hepatitis viral yang meningkat di negara
sedang berkembang, hipoalbumin dan tuberkulosis lanjut,
dan pemakaian obat yang tidak sesuai aturan serta status
asetilatomya. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya
keterkaitan HLA-DR2 dengan tuberkulosis paru pada
berbagai populasi dan keterkaitan varian gen NRAMPI
dengan kerentanan terhadap tuberkulosis, sedangkan
risiko hepatotoksisitas imbas obat tuberkulosis berkaitan
juga dengan tidak adanya HLA-DQAI*0102 dan adarrya
HLA-DQB I x 0201 di samping usia lanjut, albumin serum <
3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat
lanjut berat. Dengan demikian risiko hepatotoksistas pada
pasien dengan obat anti tuberkulosis dipengaruhi faktor-
faktor klinik dan genetik.Pada pasien tuberkulosis dengan
hepatitis C atau HIV memiliki risiko hepatotoksisitas
terhadap obat anti tuberkulosis lima dan empat kali lipat.
Sementara pasien tuberkulosis dengan karier HBsAg-
positif dan HBeAg-negatif yang inaktif dapat diberikan
obat standar jangka pendek isoniazid, rifampin,etambutol
danlatau piraziramid dengan syarat pengawasan tes
fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar l0%
pasien tuberkulosis yang mendapatkan isoniazid
mengalami kenaikan kadar aminotransferase serum dalam
minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya
menunjukkan respons adaptif terhadap metabolit toksik
obat . Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi
penunrnan kadar aminotransferase sampai batas normal
dalam beberapa minggu. Hanya sekitar satu persen yang
berkembang menjadi seperti hepatitis viral yangmana50Yo
kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru
muncul beberapa bulan kemudian.
H E PATOTOKSISITAS OBAT KEMOTERAPI
Jejas hati yang timbul selama kemoterapi kanker tidak selalu
disebabkan oleh kemoterapi itu sendiri. Klinisi harus
memperhatikan faktor-faktor lain lain seperti reaksi terhadap
antibiotik, analgesik, anti emetik atau obat lainnya.
Problem-problem medis yang sudah ada sebelumnya,
tumor, imunosupresi, virus hepatitis dan infeksi lain, dan
defisiensi nutrisi atau nutrisi parenteral total ,semuanya
mungkin mempengaruhi kerentanan hospes terhadap
terjadinya jejas hati. Sebagian besar reaksi hepatotoksisitas
obat bersifat idiosinkratik, melalui mekanisme imunologik
atau variasi pada respons metabolik hospes. Siklofosfamid,
suatu alkylating agent, diubah oleh sistem sitokrom P-450
di hati menjadi 4-hydroxycyclophosphamide. Meskipun
mengalami metabolisme di hati siklofosfamid dapat
diberikan pad akeadaan enzim hati dan atau bilirubin yang
meningkat. Melfalan dengan cepat dihidrolisis dalam
plasma dan sekitar 15% diekskresi tanpaperubahan dalam
urin. Pada dosis yang dianjurkan tidak bersifat
hepatotoksisitas hanya menimbulkan abnormalitas tes
fungsi hati sementara pada dosis tinggi pada transplantasi
sumsum tulang otolog. Klorambusil berhubungan dengan
kerusakan hati. Busulfan, kelas alkilsulfonat, cepat hilang
dari darah dan diekskresikan lewaturin. Metabolisme lewat
hati tidak begitu penting sehingga pada dosis standar tidak
menimbulkan hepatotoksisitas. Cytosine Arabinoside
(Ara-C) efek hepatotoksisitasnya belum jelas. 5-FU tidak
menimbulkan kerusakan hati bila diberikan secara per oral
dan jarang dilaporkan menimbulkan hepatotoksisitas pada
7llHEFANOTOKSISMAS IMBAS OBAiT
pemberian intravena.Akan namun berbeda bila diberikan
secara intraarterial dengan pompa infus untuk terapi
metastasis hepar sebab kanker kolorektal dimana terjadi
hepatotoksisitas berupa jejas hepatoselular dengan
peningkatan aminotransferase, fosfatase alkali, dan
bilirubin serum, atau terjadinya striktur duktus biliaris
intrahepatik atau ekstrahepatik dengan peningkatan
bilirubin dan fosfatase alkali. 6-Mercaptopurine (6-MP)
bersifat hepatotoksik terutama bila dosis melebihi dosis
yang biasa dipakai (dosis dewasa2 mglkg) dan dapat
berupa hepatoselular atau kholestatik. Perbedaan rute obat
oral atau parenteral tidak merubah sifat
hepatotoksisitasnya. Azatioprin (AZ) memiliki sifat
hepatotoksisitas meskipun j arang terj adi. Hepatotoksisitas
berupa peningkatan kadar bilirubin serum dan fosfatase
alkali dengan peningkatan sedang kadar aminotransferase
dan secara histologik berupa kholestasis dengan nekrosis
parenkhim hati yang bervariasi. 6-thioguanine dikenal
memicu penyakit oklusi vena. Metotreksat (MTX)
pada dosis standar diekskresi tanpa perubahan melalui
urin . Pada dosis tinggi sebagian dimetabolisir oleh hati
menjadi 7 -hydroxyrnethoff exate. Pada terapi pemeliharaan
leukemia akut anak-anak, methotrexate dapat menimbulkan
fibrosis dan sirosis hati. Pada pemakaian dosis tinggi, MTX
meningkatkan aminotransferase dan lactate
dehy-drogenase (LDH). Pasien artritis rematoid atau
psoriasis dengan MTX dosis kumulatif kurang dari 2 gram
memiliki insidensi hepatotoksisitas yang rendah
meskipun durasi terapinya lama,28-48 bulan. Dengan
demikian pemakaian MTX dosis rendah jangka panjang
dapat menimbulkan fibrosis/sirosis, sementara dosis tinggi
memicu perubahan tes fungsi hati. Gemcitabine
sering memicu kenaikan transaminase sementara
namun tidak bermakna. Mitoxantrone memiliki insidensi
toksisitas serius lebih rendah dibanding obat-obat kanker
antrasiklin yang lain, dan hanya menimbulkan kenaikan
kadar AST dan ALT sementara saja. Insidensi disfungsi
hati sebab pemakain bleomycin sangat rendah.
Hepatotoksisitas mitortycin belum jelas , namun ditemukan
dalam konsentrasi tinggi dalam empedu. Paclitmel dan
docetaxel sebagian besar diekskresi melalui hati dan perlu
hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati.
Etoposide tidak menimbulkan hepatotoksisitas pada dosis
standar meskipun diekskresikan terutama dalam empedu.
Cisplatin jarang memicu hepatotoksisitas pada dosis
standar namun kadang-kadang dijumpai kenaikanAST. Pada
dosis tinggi menimbulkan kenaikan AST dan ALT.
Pro c arb az ine dikenal dapat memicu hepatitis
granulomat osa. Hydroxyurea dapal menimbulkan
toksisitas hati dan pernah dilaporkan sebagai pemicu
peliosis hepatis. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan
bagi obat-obat kemoterapi tertentu (Tabel3).
% Dosis yang diberikan
Konsentrasi Bilirubin Konsentrasi
Aminotransferase
Cyclophosphamide
Cytarabine
Dactinomycin
Doxorubicin
Etoposide
Daunorubicin
5-FU
Vincristine
Procarbazine
Gemcitabine
Bleomycine
Cisplatin
Melphalan
Mitomycin
Paclitaxel
20-51 pM (1,16-2,98 mg/dl)
51-85 pM (2,984,97 mg/dl)
> 85 pM (>4,97 mg/dl)
25-51pM (1,46-2,98 mg/dl)
20-51pM (1,16 - 2,98 mg/dL)
5'l-85pM (2,98-4,97m9/dL)
>85pM (>4,97 mg/dl)
>85pM (>4,97 mg/dL)
>85pM (>4,97 mg/dL)
<1,5 mg/dl
1,6-30 mg/dl
73 mq/dl
Berapapun peningkatannya
Berapapun peningkatannya
ALT atau AST 2-3 x BAN
ALTatauAST>3xBAN
AST > 180
ALT atau AST > '180
meningkat
Tidak perlu pengurangan dosis
5070 dosis,meningkat dengan
pengawasan toksisitas
50% dosis,meningkat dengan
pengawasan toksisitas
75%
, 50%
25o/o
lYo
50Yo
71Yo
5Oo/o
Oo/o
0o/o
50%
0%
Tidak perlu pengurangan dosis
Tidak perlu pengurangan dosis
Tidak perlu pengurangan dosis
Tidak perlu pengurangan dosis
Tidak perlu pengurangan dosis
AST 2 x BAN
(King PD & Perry MC,2001)
712 HEPAI]OBILIER
HEPATOTOKSISITAS OBAT ANT! INFLAMASI NON
STEROID
Obat anti inflamasi nonsteroid (OANS) merupakan salah
satu obat yang sering diresepkan meskipun
penggunaannya tidak selalu .tepat sasaran. Risiko
epidemiologik hepatotoksisitas golongan obat ini rendah
(l-8 kasus per 100000 pasien pengguna OAINS).
Hepatotoksisitas sebab OAINS dapat terjadi kapan saja
setelah obat diminum, namun efek samping berat sangat
sering terjadi dalam 6-12 minggu dari awal pengobatan.
Ada duapola klinis utama hepatotoksisitas sebab OAINS.
Pertama, yaitu hepatitis akut dengan ikterus,
demam,mual,transaminase naik sangat tinggi dan kadang-
kadang dijumpai eosinofilia. Pola yang lain yaitu dengan
gambaran serologik (Anti Nuclear Factor -positif) dan
histologik (inflamasi periportal dengan infiltrasi plasma dan
limfosit dan fibrosis yang meluas ke dalam lobul hepatic)
dari hepatitis kronik aktif. Tes fungsi hati dapat kembali
normal dalam 4-8 minggu sejak penghentian obat
pemicu . Dua mekanisme utama bertanggungjawab atas
jejas hati oleh OANS, yaitu hipersensitivitas dan aberasi
metabolik. Meskipun masih perlu diteliti lebih lanju! faktor-
faktor risiko hepatotoksisitas idiosinkratik imbas OAINS
meliputi wanita,umur > 50 tahun dan penyakit otoimun
yang mendasari. Faktor risiko lain yaitu paparan obat
lain yang juga bersifat hepatotoksik pada saat bersamaan
. Reaksi hipersensitivitas sering mengalami titer anti-
nuclear factor atau antibodi anti-smooth muscle yang
bermakna, limfadenopati dan eosinofilia. Aberasi metabolik
dapat terjadi sebab polimorfisme genetik yang dapat
merubah kerentanan terhadap bermacam-macam obat.
Pasien yang mengalami hepatotoksisitas imbas OANS
harus dianjurkan untuk tidak minum lagi OAINS
selamanya. Parasetamol merupakan obat pilihan untuk
analgesik sedangkan aspirin dapat dipakai sebagai
pengganti OAINS, sebab toksisitas OAINS berhubungan
dengan struktur molekular cincin diphenylamine yang tidak
dimiliki aspirin.
HEPATOTOKSISITAS OBAT ANTIRETROVIRAL
Obat-obat antiretroviral yang biasa dipakai untuk
penanganan penyakitAIDS juga sering menimbulkan jejas
pada hati dan diistilahkan sebagai antiretroviral drug-
related liver injury (ARLD. ARLI didefinisikan sebagai
peningkatan enzim-enzim hati dalam serum, dengan
ditandai kadarAllT yang lebih tinggi dari AST. Pada pasien
yang sebelum terapi kadar ALT dan AST normal, maka
peningkatan 5 kali lipat termasuk sedang dan bila 10 kali
lipat termasuk berat. Bagi yang sebelum terapi kadarAlT
dan AST abnormal, maka peningkatan 3,5 kali lipat
termasuk kategori sedang, sedangkan 5 kali lipat kategori
berat. Insidensi ARLI setelah pemakaian HAART berada
padarentang2- 18olo and manifestasi ARLI lebih berat pada
pasien HIV dengan koinfeksi virus hepatitis B atau C.
Kebiasaan minum alkohol meningkatkan risiko ARLI.
Mekanisme terjadinya ARLI dapat melalui proses
metabolik yang dimediasi hospes (intrinsik dan
idiosinkrasi),hipersensitivitas,toksisitas mitokondrial dan
rekonstitusi imun. Tabel 4. menunjukkan gambaran klinik
ARLI.
lnterval
Mekanisme
Peran virus
hepatitis C
Peran jumlah sel
CD4
Obat-obat yang
lebih sering
menjadi
pemicu
1-8 minggu
lmmune
mediated
Tidak ada
Ada
Abacavir,
nevrraprne
2-12bulan
Host-
me d i ate d I i d i o si n k ra si
Ada
Tidak ada
Stavudine,didanosine,
nevirapine, tipranavir
(Soriano et al 2008)
PENGOBATAN REAKS! OBAT
Kecuali penggunaan N-acetylcysteine untuk keracunan
asetaminofen (parasetamol) tidak ada antidotum spesifik
terhadap setiap obat. Transplantasi hati darurat
merupakan pilihan pada kasus toksisitas obat yang
berakibat hepatitis fulminan(termasuk pada keracunan
asetaminofen). Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari
penghentian segera obat-obat yang dicurigai. Jika
dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan
kortikosteroid, meskipun belum ada bukti penelitian
klinik dengan kontrol. Demikian juga penggunaan
ursodiol pada keadaan kholestatik. Pada obat-obat
tertentu seperti amoksisilin-asam klavulanat dan pheny-
toin berhubungan dengan sindrom dimana kondisi
pasien memburuk dalam beberapa minggu sesudah obat
dihentikan dan perlu waktu berbulan-bulan untuk pulih
seperti sedia kala. Prognosis gagal hati akut sebab
reaksi idiosinkratik obat yaitu buruk dengan angka
mortalitas lebih 80%. Pada kasus toksisitas hati akibat
obat antiretroviral, maka terapi dihentikan bila terjadi
hepatitis simtomatik dan pada kasus tanpa simtom namun
kenaikan ALT dan AST melampaui l0 kali lipat batas
atas normal, sedangkan pada kasus hepatitis khronis
perlu tindakan yang lebih konservatif untuk mencegah
dekompensasi.
PROGNOSIS
Prognosis hepatotoksisitas imbas obat sangat bervariasi
Onset awal Onset yang tertunda
HEFAIIOTOKITISMAII IMBAS OBI[[ 713
tergantung keadaan klinik pasien dan tingkat kerusakan
hati. Penelitian yang dilakukan diAmerika Serikat antara
tahun 1998-2001 menunjukkan overall survival rate
(termasuk yang menjalani transplantasi hatl') sebesar 72Yo.
Akibat dari gagal hati akut ditentukan oleh etiologi,derajat
ensefalopati hepatikum saat masuk perawatan dan
komplikasi yang timbul, seperti infeksi.
HIPERBILIRUBINEMIA
NON HEMOLITIK FAMILIAL
Kadar bilirubin serum orang normal umumnya kurang lebih
0,8 mg% (17 mmol/l), akan namun kira-kira 5% orang normal
memiliki kadar yang lebih tinggi (l-3 mg/dl). Bila
pemicu nya bukan sebab hemolisis atau penyakit hati
kronik maka kondisi ini biasanya disebabkan oleh kelainan
familial metabolisme bilirubin, yang paling sering yaitu
sindrom Gilbert. Sindrom lainnya juga sering ditemukan,
prognosisnya baik. Diagnosis yang akurat terutama bukan
dari penyakit hati kronik sangat penting untuk
penatalaksanaan pasien. Adanya riwayat keluarga,
lamanya penyakit se(a tidak ditemukan adanya petanda
penyakit hati dan splenomegali, serum transaminase
normal dan bila perlu dilakukan biopsi hati.
Hiperbilirubinemia Primer. Keadaan ini sangat jarang
ditemukan, disebabkan oleh meningkatnya produksi
bilirubin di sumsum tulang akibat pemecahan prematur sel
darah merah abnormal (sintesis eritrosit tidak efektif).
Gambaran klinisnya berupa hemolisis kompensata.
Pemecahan eritrosit di perifer normal. Keadaan ini biasanya
bersifatfamilial.
SlNDROM GILBERT
Ditemukan oleh Augustin Gilbert (1858-1927), seorang
dokter dari Parisl. Sindrom ini yaitu bentuk hiperbilirubin
indirek (bilirubin serum 1-5 mgldl) yang bukan disebabkan
oleh hemolitik, dengan pemeriksaan fungsi hati dan histologi
hati normal. Bersifat familial sebagai autosomal dominant.
Pasien yaitu heterozigot padagen mutan tun ggal (single
mutan gene). Ditemukan pada2-S%o penduduk.
Sindrom Gilbert disebabkan oleh penurunan 70-75%
aktivitas glucoronidasi oleh enzim uridine-diphosphate-
glucuronosyltranferase isoform I A I (UGT I A1). Gen yang
mengkode UGTIAI biasanya memiliki promoter daerah
TATAbox yang mengandungi alel A(T,{6)TA',{. Sindrom
gilbert sering dikaitkan dengan alel-alel ,4.(TA6)T,{A
homozigus. Polimorfism alel di hubungkan dengan
UGTIAI *28. 94% pasien Sindrom Gilbert menderita mutasi
pada dua dari variasi glucoronyltranferase yang lain
UGT.1A6 (mengubah 50% tidak aktif) dan UGTAT
(mengubah 83% tidak efektif ) juga hadir. sebab efeknya
pada pemecahan obat dan bilirubin bersifat genetik,
Sindrom Gilbert sendiri bisa diklasifikasikan sebagai
kelainan metabolisme minor bawaan.
Biasanya sindrom ini diketahui secara kebetulan ketika
dilakukan pemeriksaan darah, misalnya pada hepatitis
virus. Prognosisnya baik. Ikterusnya ringan dan hilang
timbul (intermiten). Ikterusnya bertambah bila ada infeksi
atau dalam kondisi puasa dan disertai kondisi kelelahan,
mual dan perasaan tidak enak di daerah hati. Gejala-gejala
ini biasanya ringan, tidak berbeda pada orang normal.
Sering didiagnosis sebagai hepatitis virus. Pada
pemeriksaan fisik tidak ditemukan kelainan.
Kelainan metabolisme bilirubin bersifat kompleks.
Enzim yang berperan dalam konjugasi bilirubnyaifi UDP
glucuronyl transferase, jumlahnya berkurang. Kerusakan
membran penyerapan pada sel hati memicu
terjadinya gangguan penyerapan bilirubin oleh sel hati.
Empedu mengandung lebih banyak bilirubin
monoglukuronida daripada diglukuronida. Diduga ada
kerusakan enzim yang mengubah monoglukuronida
menj adi diglukuronida.
Umur eritrosit berkurang dan mungkin juga terjadi
diseritropoiesis. Jumlah bilirubin yang berasal dari
714
NONHEMOIJTIKFAMIIJAL 715
pemecahan erihosit tidak cukup untuk menimbulkan iktrus.
Kelainan lain berupa gangguan ringan bersihan
bromsulphthalein(BSP)dantolbutamide(obat-obatyang
tidak memicu konj ugasi).
Sel darah perifer ada kelainan yang mirip
porphyria, mungkin disebabkan oleh peningkatan
konsentrasi bilirubin hepatoselular. Kenaikan konsentrasi
alkali fosfatase serum familia ada hubungannya dengan
Sindrom Gilbert. Defisiensi UDP glucuronyl transferase
pada Sindrom Gilbert merupakan predisposisi terjadinya
toksisitas asetaminofen pada hati terutamabila over-dosis.
Tes diagnosis Sindrom Gilbert ialah dengan
memberikan diet 400 kalori selama 24 jam, akan terjadi
kenaikan bilirubin serum. Pemberian fenobarbital 60 mg
tiga kali sehari akan menurunkan bilirubin serum. Dengan
pemeriksaan kromatografi lapisan tipis akan terlihat
kenaikan gambaran bilirubin indirek lebih tinggi daripada
normal, hemolisis kronik atau hepatitis kronis. Pada biopsi
hati ditemukan konsentrasi enzim bilirubin konjugasi
rendah.
Pasien Sindrom Gilbert memiliki harapan hidup
normal. Hiperbilirubin bisa berlangsung lama dan tidak
berhubungan dengan bertambah beratnya penyakit atau
defisiensi faktor-faktor koagulasi II, fV atau X. Ikterus dapat
diikuti oleh infeksi yang disertai muntah-muntah dan tidak
nafsu makan.
SINDROM CRIGLER.NAJJAR
Ini merupakan penyakit yanglararg, diperkirakan 0,6-1,0
satu juta kelahiran. Bentuk ikterus non hemolitik familial
ini disertai dengan kadar bilirubin indirek serum yang
sangat tinggi. ada defisiensi enzim konjugasi di dalam
hati. Jumlah pigmen dalam empedu sangat sedikit. Toleransi
bilirubin terganggu namun tes BSP normal.
Tidak ditemukan ekspresi UGTIA1 (JDP glucuronyl
transferase I family, polypeptide A1) pada jaringan hati.
Oleh sebab itu tidak ada respons dengan pengobatan
fenobarbital, dimana obat ini menginduksi enzim ini.
Kebanyakan pasien (tipe ld) memiliki mutasi pada salah
satu ekson (2-5), dan memiliki kesulitan dalam konjugasi
beberapa substrat tambahan (beberapa obat dan
xenobiotik). Persentasi kecil pasien (tipe B) memiliki
mutasi terbatas pada akson bilirubin spesifik 1A, defek
konjugasi ini lebih sering terbatas pada bilirubinnya
sendiri.
Tipe 1
Sindrom ini diturunkan secara autosomal resesif. Tidak
ada enzim konjugasi bilirubin di dalam hati. Di dalam
empedu tidak ada bilirubin indirek. Bilirubin
glukuronida tidak ada di dalam sentm. Kadar bilirubin
serum total antara20-45 mg/d. sebab kadar bilirubin se-
rum stabil maka perlu jalan keluar lain untuk metabolisme
bilirubin.
Biasanya terjadi kematian dengan kernikterus pada
tahun pertama kehidupan. Tidak ada respons terhadap
pemberian fenobarbital. Diperlukan flebotomi dan
plasmaferesis untuk menurunkan bilirubin serum namun
selalu berhasil. Fototerapi dapat menurunkan serum
bilirubin kira-ktra 50Y, dan dapat dilakukan di rumah. Dapat
timbul ensefalopati sewaktu-waktu pada dekade pertama
atau kedua sehingga perlu dipertimbangkan transplatasi
hati, hal ini ditujukan untuk menormalkan kadar bilirubin
serum.
Di masa depan, kloning ger, UDP glucuronyl trans-
ferase untuk transplatasi enzim sebagaijalan keluarnya.
Tipe 2
Sindrom ini diturunkan secara autosomal dominan. Enzim
konjugasi bilirubin sangat berkurang di hati, walaupun ada,
tidak dapat dideteksi dengan metode biasa. Pasien sangat
berespons dengan fenobarbital dan biasanya dapat hidup
sampai dewasa.
Tipe 2 ini tidak selalu ringan (benigna). Fototerapi l0-
12 jam perhari dan fenobarbital harus diberikan untuk
menjaga kadarbilirubin serum kurang dari 26m{dl.
Untuk membedakan sindrom Crigler-Najjar tipe I dan 2
tidak mudah. Caranya ialah dengan menghitung kadar
bilirubin dalam serum setelah pemberian fenobarbital. Pada
tipe 2 kadar bilirubin turun, dengan bilirubin indirek lebih
rendah dan bilirubin direk lebih tinggi. Pada tipe I kadar
bilirubin serum tidak turun dan bilirubin indirek dalam
empedu paling banyak.
SINDROM DUBINJOHNSON
Diperkenalkan pertama kali pada tahun1954 oleh Dubin
dan Johnson dan oleh Sprinz dan Nelson. Ikterus pada
sindrom ini bersifat kronik, benigna dan hilang timbul
(intermiten) dengan kenaikan kadar bilirubin direk dan
sedikit bilirubin indirek serta adanya bilirubin di dalam urin.
Tingkat bilirubin serum berkisar altara2-5 mgldL namun
dapat mencapai 25 mgldL. Secara makroskopik hati
berwarna hitam kehijauan (blackJiver iaundice). Secara
mikroskopik ada pigmen coklat pada sel hati yang
tidak mengandung besi maupun empedu. Pigmen ini
mungkin melanin. Diduga demikian sebab pigmen ini
ditemukan ju ga padahalidomba yang menderita kelainan
yang sama dengan sindrom Dubin-Johnson dan temyata
pigmen ini yaitu melanin.
Tidak ditemukan gejala pruritus, kadar alkali fosfatase
dan kadar asam empedu dalam serum normal. Pada
pemeriksaan kolangiografi intravena dan uji BSP tetryata
zat kontras sulit diekskresikan. Pada 40 menit kadar BSP
kebanyakan turun ke normal. Kenaikan telihat pada menit
716 HEPATOBILIER,
ke 120, I 80, dan 240. BSP masih bisa dideteksi pada 48 jam
kemudian. Carrier dengan gen yang abnormal ini tidak dapat
didiagnosis hanya dengan uji BSP intravena sederhana.
Padapasien ini diagnosisnya akan lebihjelas jika hasil
uji BSP memanjang. Jumlah pengeluaran coproporphyrin
dalam urin normal, namun coproporphyrin I lebthrirrggi3-
4x dari pada coproporphyrinlll. sebab cMOAI/MRP2
juga membawa leukotrien-leukotrien ke dalam kantung
empedu, pasien dengan Sindrom Dubin-Johnson
memiliki gangguan dalam sekresi empedu dan
peningkatan sekresi metabolit leukotrien dalam urin. Ini
bisa menjadi diagnosis noninvasif pada kondisi ini.
Penurunan aktivitas protrombin Berkurangnya aktivitas
protrombin diakibatkan oleh penurunan jumlah
pembekuan faktor VII yang diobservasi pada 60% pasien
dengan sindrom Dubin-Johnson Sebabnya tidak
diketahui. Mungkin ada hubungan antara ekskresi
kanalikular dan metabolisme porfirin atau mungkin juga
tidak ada hubungan sama sekali antara keduanya.
Gejala ikterus pada sindrom ini tampak jelas selama
hamil atau minum obat kontrasepsi. sebab keduanya
mengurangi fungsi ekskresi hati.
Sindrom Dubin-Johnson mungkin diturunkan sebagai
suatu gen autosomal recessive. Banyak ditemukan di
Timur Tengah pada penduduk Iran Yahudi.
Tidak ada hubungan antara pigmen hati dan kadar
bilirubin serum. Prognosisnya baik.
SINDROM ROTOR
Sindrom Rotor dinamakan berdasar penemunya yaitu
seorang internis Philipina, Arturo Belleza Rotor (1907-
1988). Sindrom ini sama dengan bentuk hiperbilirubin
konjugasi familial kronik. Ia mirip dengan sindrom Dubin-
Johnson. Perbedaan utamanya yaitu tidak ada pigmen
coklat di dalam sel hati. Juga berbeda dengan sindrom
Dubin-Johnson sebab adanya gambaran opasitas
kandnng empedu pada pemeriksaan c holecys to graphy dan
tidak ada kenaikan sekunder pada tes BSP. Kelainan yang
memicu retensi BSP lebih disebabkan sebab
gangguan ekskresi. Jumlah ekskresi c oproporphyrin naik
seperti pada kolestasis. Proporsi coproporphyrin I di
dalam urin meliputi 65Yo dari jlmlah seluruhnya. Secara
mikroskopik ada kelainan mitokondria dan
peroksisom. Sindrom ini diturunkan secara autosomal.
Gejala utamanya kuning yang tidak gatal. Prognosisnya
sangat baik.
KELOMPOK HIPERBILIRUB!NEMIA NON.
HEMOLITIK FAM!LIAL
Banyak tumpang tindih antara berbagai sindrom
hiperbilirubinemia kongenital. Ditemukan pasien dalam
keluarga yang sama dengan kadar bilirubin direk yang
tinggi dengan atau tanpa pigmen di sel hati. Pigmen hati
ditemukan pada pasien dengan hiperbilirubin indirek. Pada
satu keluarga besar cenderung ditemukan gambaran klasik
sindrom Dubin-Johnson, namun yang paling sering yaitu
hiperbilirubin indirek. Pada keluarga lain hiperbilirubin direk
dan indirek ditemukan keduanya pada pasien yang sama.
Anggota keluarga sindrom Crigler-Najjar tipe 2 memiliki
kadar bilirubin serum yang lebih khas seperti sindrom
Gilbert, sehingga sulit mengelompokkannya dan
menenfukan sifat keturunanya.
KOLESISTITIS
KOLESISTITIS AKUT
Radang kandung empedu (kolesistitis akut) yaitu reaksi
inflamasi akut dinding kandung empedu yang disertai
keluhan nyeri perut kanan atas, nyeri tekan, dan demam.
Hingga kini patogenesis penyakit yang cukup sering
dijumpai ini masih belum jelas. V/alaupun belum ada data
epidemiologis penduduk, insidens kolesistitis dan batu
empedu (kolelitiasis) di negara kita relatif lebih rendah
dibandingkan negara-negara barat.
Etiologi dan Patogenesis
Faktor yang mempengaruhi timbulnya serangan kolesistitis
akut yaitu stasis cairan empedu, infeksi kuman, dan
iskemia dinding kandung empedu. pemicu utama
kolesistitis akut yaitu batu kandung empedu (90%) yang
terletak di duktus sistikus yang memicu stasis cairan
empedu, sedangkan sebagian kecil kasus timbul tanpa
adanya batu empedu (kolesistitis akut akalkulus).
Bagaimana stasis di duktus sistikus dapat memicu
kolesistitis akut, masih belum jelas. Diperkirakan banyak
faktor yang berpengaruh, seperti kepekatan cairan empedu,
kolesterol, lisolesitin dan prostaglandin yang merusak
lapisan mukosa dinding kanfturg empedu diikuti oleh reaksi
inflamasi dan supurasi.
Kolesistitis akut akalkulus dapat timbul pada pasien
yang dirawat cukup lama dan mendapat nutrisi secara
parenteral, pada sumbatan sebab keganasan kandung
empedu, batu di saluran empedu atau merupakan salah
satu komplikasi penyakit lain seperti demam tifoid dan dia-
betes melitus.
Gejala KIinis
Keluhan yang agak khas untuk serangan kolesistitis akut
yaitu kolik perut di sebelah kanan atas epigastrium dan
nyeri tekan serta kenaikan suhu tubuh. Kadang-kadang
rasa sakit menjalar ke pundak atau skapula kanan dan dapat
berlangsung sampai 60 menit tanpa reda. Berat ringannya
keluhan sangat bervariasi tergantung dari adanya kelainan
inflamasi yang ringan sampai dengan gangren atau
perforasi kandung empedu.
Pada kepustakaan barat sering dilaporkan bahwa
pasien kolesistitis akut umumnya perempuan, gemuk dan
berusia di atas 40 tahun, namun menurut Lesmana LA, dkk,
hal ini sering tidak sesuai untuk pasien-pasien di negara
kita.
Pada pemeriksaan fisis teraba masa kandung empedu,
nyeri tekan disertai tanda-tanda peritonitis lokal (tanda
Murphy).
Ikterus dijumpai pada 20Yo kasus, umumnya derajat
ringan (bilirubin < 4,0 mgldl). Apabila konsentrasi
bilirubin tinggi, perlu dipikirkan adanya batu di saluran
empedu ekstra hepatik
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan adanya
leukositosis serta kemungkinan peninggian serum
transaminase dan fosfatase alkali. Apabila keluhan nyeri
bertambah hebat disertai suhu tinggi dan menggigil serta
leukositosis berat, kemungkinan terjadi empiema dan
perforasi kandung empedu perlu dipertimbangkan.
Diagnosis
Foto polos abdomen tidak dapat memperlihatkan gambaran
kolesisititis akut. Hanya pada l5o/o pasien kemungkinan
dapat terlihat batu tidak tembus pandang (radiopak) oleh
sebab mengandung kalsium cukup banyak.
Kolesistografi oral tidak dapat memperlihatkan
gambaran kandung empedu bila ada obstruksi sehingga
pemeriksaan ini tidak bermanfaat untuk kolesistitis akut.
Pemeriksaan ulhasonografi (USG) sebaiknya dikerjakan
secara rutin dan sangat bermanfaat untuk memperlihatkan
besar, bentuk, penebalan dinding kandung empedu, batu
718
KOLESISTITIS 719
dan saluran empedu ekstra hepatik. Nilai kepekaan dan
ketepatan USG mencapai 90 -9 5%.
Skintigrafi saluran empedu mempergunakan zal
radioaktifHlDA atau 99n Tc6 Iminodiacetic acid memiliki
nilai sedikit lebih rendah dari USG tapi teknik ini tidak
mudah. Terlihatnya gambaran duktus koledokus tanpa
adanya gambaran kandung empedu pada pemeriksaan
kolesistografi oral atau scintigrafi sangat menyokong
kolesistitis akut.
Pemeriksaan CT scan abdomen kurang sensitif dan
mahal tapi mampu memperlihatkan adanya abses
perikolesistik yang masih kecil yang mungkin tidak terlihat
padapemeriksaan USG.
Diagnosis banding untuk nyeri perut kanan atas yang
tiba-tiba perlu dipikirkan seperti penjalaran nyeri saraf
spinal, kelainan organ di bawah diafragma seperti apendiks
yang retrosekal, sumbatan usus, perforasi ulkus peptikum,
pankreatitis akut dan infark miokard.
Pengobatan
Pengobatan umum termasuk istirahat total, pemberian
nutrisi parenteral, diet ringan, obat penghilang rasa nyeri
seperti petidin dan antispasmodik. Pemberian antibiotik
pada tahap awal sangat penting untuk mencegah komplikasi
peritonitis, kolangitis, dan septisemia. Golongan ampisilin,
sefalosporin dan metronidazol cukup memadai untuk
mematikan kuman-kuman yang umum ada pada
kolesistitis akut seperti E.coli, Strep.faecalls dan
Klebsiella.
Saat kapan dilaksanakan tindakan kolesistektomi masih
diperdebatkaan, apakah sebaiknya dilakukan secepatnya
(3 hari) atau ditunggu 6-8 minggu setelah terapi konservatif
dan keadaan umum pasien lebih baik. Sebanyak 50% kasus
akan membaik tanpa tindakan bedah. Ahli bedah yang pro
operasi dini menyatakan, timbulnya gangren dan
komplikasi kegagalan terapi konservatif dapat dihindarkan,
lama perawatan di rumah sakit menjadi lebih singkat dan
biaya dapat ditekan. Sementara yang tidak setuju
menyatakan, operasi dini akan memicu penyebaran
infeksi ke rongga peritoneum dan teknik operasi lebih sulit
sebab proses inflamasi akut di sekitar duktus akan
mengaburkan anatomi. Sejak diperkenalkan tindakan
bedah kolesistektomi laparoskopik di Indonesia pada awal
I 99 I , hingga saat ini sudah sering dilakukan di pusat-pusat
bedah digestif. Di luar negeri tindakan ini hampir mencapai
angka 90Yo dari seluruh kolesistektomi. Konversi ke
tindakan kolesistektomi konvensional menurut Ibrahim A
dkk, sebesar 1,902 kasus, terbanyak oleh sebab sukar dalam
mengenali duktus sistikus yang disebabkan perlengketan
\tas (27%o), perdarahan dan keganasan kandung empedu.
Komplikasi yang sering dijumpai pada tindakan ini yaitu
trauma saluran empedu (7oh), pefiarahan dan kebocoran
empedu. Menurut kebanyakan ahli bedah tindakan
kolesistektomi laparoskopik ini sekalipun invasif
memiliki kelebihan seperti mengurangi rasa nyeri pasca
operasi, menurunkan angka kematian, secara kosmetik lebih
baik, memperpendek lama perawatan di rumah sakit dan
mempercepat aktivitas pasien.
Prognosis
Penyembuhan spontan didapatkan pada 85%o kasus,
sekalipun kandung empedu menjadi tebal, fibrotik, penuh
dengan batu dan tidak berfungsi lagi. Tidakjarang menjadi
kolesistitis rekuren. Kadang-kadang kolesistitis akut
berkembang secara cepat menjadi gangren, empiema dan
perforasi kandung empedu, fisitel, abses hati atau
peritonitis umum. Hal ini dapat dicegah dengan pemberian
antibiotik yang adekuat pada awal serangan. Tindakan
bedah akut pada pasien usia tua (> 75 th) memiliki
prognosis yang jelek di samping kemungkinan banyak
timbul komplikasi pasca bedah.
KOLESISTITIS KRONIK
Kolesistitis kronik lebih sering dijumpai di klinis, dan
sangat erat hubungannya dengan litiasis dan lebih sering
timbul secara perlahan- lahan.
Gejala KIinis
Diagnosis kolesistitis kronik sering sulit ditegakkan oleh
sebab gejalanya sangat minimal dan tidak menonjol seperti
dispepsia, rasa penuh di epigastrium dan nausea
khususnya setelah makan makanan berlemak tinggi, yang
kadang-kadang hilang setelah bersendawa. Riwayat
penyakit batu empedu di keluarga, ikterus dan kolik
berulang, nyeri lokal di daerah kandung empedu disertai
tanda Murphy positif, dapat menyokong menegakkan
diagnosis.
Diagnosis banding seperti intolerarisi lemak, ulkus
peptik, kolon spastik, karsinoma kolon kanan, pankreatitis
kronik dan kelainan duktus koledokus perlu
dipertimbangkan sebelum diputuskan untuk melakukan
kolesistektomi.
Diagnosis
Pemeriksaan kolesistografi oral, ultrasonografi dan
kolangiografi dapat memperlihatkan kolelitiasis dan afungsi
kandung empedu. Endoscopic retrograde choledocho-
pancreaticography (ERCP) sangat bermanfaat untuk
memperlihatkan adanya batu di kandung empedu dan
duktus koledokus.
Pengobatan
Pada sebagian besar pasien kolesistitis kronik dengan atau
tanpa batu kandung empedu yang simtomatik, dianjurkan
untuk kolesistektomi. Keputusan untuk kolesistektomi
720 HEPAIIOBILIER
agak sulit untuk pasien dengan keluhan minimal atau
disertai penyakit lain yang mempertinggi risiko operasi.
PENYAKIT BATU EMPEDU
Penyakit batu empedu sudah merupakan masalah
kesehatan yang penting di negara Barat sedangkan di
lndonesia baru mendapatkan perhatian di klinis, sementara
publikasi penelitian batu empedu masih terbatas.
Sebagian besar pasien dengan batu empedu tidak
memiliki keluhan. Risiko penyandang batu empedu
untuk mengalami gejala dan komplikasi relatif kecil.
Walaupun demikian, sekali batu empedu mulai
menimbulkan serangan nyeri kolik yang spesifik maka
risiko untuk mengalami masalah dan penyulit akan terus
meningkat.
Batu empedu umumnya ditemukan di dalam kandung
empedu, namun batu ini dapat bermigrasi melalui
duktus sistikus ke dalam saluran empedu menjadi batu
saluran empedu dan disebut sebagai batu saluran empedu
sekunder.
Di negara Barat 1 0- I 5% pasien dengan batu kandung
empedu juga disertai batu saluran empedu. Pada beberapa
keadaan, batu saluran empedu dapat terbentuk primer di
dalam saluran empedu intra-atau ekstra-hepatik tanpa
melibatkan kandung empedu. Batu saluran empedu primer
lebih banyak ditemukan pada pasien di wilayah Asia
dibandingkan dengan pasien di negara Barat.
Perjalanan batu saluran empedu sekunder belum jelas
benar, namun komplikasi akan lebih sering dan berat
dibandingkan batu kandung empedu asimtomatik.
PATOGENESIS DAN TIPE BATU
Menurut gambaran makroskopik dan komposisi kimianya.
batu saluran empedu dapat diklasifikasikan menjadi tiga
kategori mayor, yaitu:1) batu kolesterol di mana komposisi
kolesterol melebihi 70oh,2) batu pigmen coklat atau batu
c al c ium b i I i ru b in at e yang mengan dung C a- b i I iru b in at e
sebagai komponen utama, dan 3) batu pigmen hitam yang
kaya akan residu hitam tak terekstraksi.
Di masyarakat Baral komposisi utama batu empedu
yaitu kolesterol, sedangkan penelitian di Jakarta pada 5 I
pasien didapatkan batu pigmen pada T3Yopasien dan batu
kolesterol pada 27 o/o pasien.
Ada tiga faktor penting yang berperan dalam
patogenesis batu kolesterol: 1) hipersaturasi kolesterol
' dalam kandung empedu, 2) percepatan terjadinya
- kristalisasi kolesterol dan 3) gangguan motilitas kandung
'Adanya pigmen di dalam inti batu kolester<jl
berhubungan dengan lumpur kandung empedu pada
stadium awal pembentukan batu.
Patogenesis batu pigmen melibatkan infeksi saluran
empedu, stasis empedu, malnutrisi, dan faktor diet.Kelebihan
aktivitas enzim p-glucuronidase bakteri dan manusia
(endogen)memegang peran kunci dalam patogenesis batu
pigmen pada pasien di negara timur. Hidrolisis
bilirubin oleh enzim ini akan membentuk bilirubin tak
terkonjugasi yang akan mengendap sebagai calcium
bilirubinate. Enzim ftglucuronidase bakteri berasal dari
kuman E coll dan kuman lainnya di saluran empedu .Enzim
ini dapat dihambat oleh glucarolactone yang
konsentrasinya meningkat pada pasien dengan diet rendah
protein dan rendah lemak.
GEJALA BATU KANDUNG EMPEDU
Pasien dengan batu empedu dapat dibagi menjadi tiga
kelompok: pasien dengan batu asimtomatik, pasien
dengan batu empedu simtomatik dan pasien dengan
komplikasi batu empedu (kolesistitis akut, ikterus,
kolangitis, dan pankreatitis).
721
722
HEFAITCBILIER,
Sebagian besar (80%) pasien dengan batu empedu
tanpa gejala baik waktu diagnosis maupun selama
pamantauan. Studi perjalanan penyakit dari 1307 pasien
dengan batu empedu selama 20 tahtm memperlihatkan
bahwa sebanyak 50% pasien tetap asimtomatik,30Yo
mengalami kolik biliea dan 20%o mendapat komplikasi .
Gejala batu empedu yang dapat dipercaya yaitu kolik
bilier.Keluhan ini didefinisikan sebagai nyeri di perut atas
berlangsung lebih dari 30 menit dan kurang dari 12 jam.
Biasanya lokasi nyeri di perut atas atat)
epigastrium namun bisajuga di kiri dan prekordial.
KOMPLIKASIBATU EMPEDU
Kolesistitis Akut
Kurang lebih l5% pasien dengan batu simtomatik
mengalami kolesistitis akut. Gejalanya meliputi nyeri perut
kanan atas dengan kombinasi mual, muntah, dan panas.
Pada pemeriksaan fisis ditemukan nyeri tekan pada
perut kanan atas dan sering teraba kandung empedu yang
membesar dan tanda-tanda peritonitis .Pemeriksaan
laboratorium akan menunjukkan selain lekositosis kadang-
kadang juga ada kenaikan ringan bilirubin dan faal
hati kemungkinan akibat kompresi lokal pada saluran
empedu.
Patogenesis kolesistitis akut akibat tertutupnya duktus
sistikus oleh batu terjepit. Kemudian terjadi hidrops dari
kandung empedu. Penambahan volume kandung empedu
dan edema kandung empedu memicu iskemi dari
dinding kandung empedu yang dapat berkembang ke
proses nekrosis dan perforasi. Jadi pada permulaannya
terjadi peradangan steril dan baru padatahap kemudian
terj adi superinfeksi bakteri.
Kolesistitis akut juga dapat disebabkan lumpur batu
empedu.(kolesistitis akalkulus). Komplikasi lain seperti
ikterus, kolangitis, dan pankreatitis dibahas pada
penanganan batu saluran empedu.
DIAGNOSIS
Sebelum dikembangkannya pencihaan mutakhir seperti
ultrasound ( US), sejumlah pasien dengan penyakit batu
empedu sering salah didiagnosis sebagai gastritis atau
hepatitis berulang seperti juga didapatkan sebanyak 60%
pada penelitian di Jakarta yang mencakup 74 pasien dengan
bafu saluran empedu.
Dewasa ini US merupakan pencitraan pilihan pertama
untuk mendiagnosis batu kandung empedu dengan
sensitivitas tinggi melebihi 95% sedangkan untuk deteksi
batu saluran empedu sensitivitasnya relatif rendah berkisar
antara l8-74o/o.
Pada satu studi di Jakartayangmelibatkan 325 pasien
dengan dugaan penyakit bilier, nilai diagno stkultrasound
dalam mendiagnosis batu saluran empedu telah
dibandingkan dengan endoscopic retrograde cholangio
pancreatograpfty (ERCP) sebagai acuan metode standar
kolangiografi direk. Secara keseluruhan akura si ultras ound
untuk batu saluran empedu yaitu sebesar 77Yo.
ERCP sangat bermanfaat dalam mendeteksi batu saluran
empedu dengan sensitivitas 90olo, spesifisitas 98%o, dan
akurasi 96oh, namun prosedur ini invasif dan dapat
menimbulkan komplikasi pankreatitis dan kolangitis yang
dapat berakibat fatal.
Endoscopic Ultraso nog rapfiy (EUS)
EUS yaitu suatu metode pemeriksaan dengan memakai
instrumen gastroskop dengan echoprobe di ujung skop
yang dapat terus berputar. Dibandingkan dengan ultra-
sound transabdominal, EUS akan memberikan gambaran
pencitraan yang jauh lebih jelas sebab echoprobe-tya
ditaruh di dekat organ yang diperiksa.
Peran EUS untuk mendiagnosis batu saluran empedu
pertama kali dilaporkan tahun 1992. Hasil penelitian ini dan
studi berikutnya memperlihatkan bahwa EUS memiliki
akurasi yang sama dibandingkan ERCP dalam
mendiagnosis dan menyingkirkan koledokolitiasis.
Pada satu studi, sensitivitas EUS dalam mendeteksi
batu saluran empedu yaitu sebesar 97o/o dibandingkan
denganultrasoundyanghanyasebesar25Yo,danCTT5o/o.
Selanjutnya EUS memiliki nilai prediktif negatif sebesar
97% dibandingkan dengan sebesar 56% untuk US dan
sebesar 75% untuk CT.
Dalam studi ini EUS juga lebih sensitif dibandingkan
dengan US dan CT dalam mendiagnosis batu saluran
empedu bila saluran tidak melebar. Selanjutnya EUS lebih
sensitif dibandingkan US transabdominal atau CT untuk
batu dengan diameterkurang dari I cm.
Beberapa studi memperlihatkan EUS dan ERCP tidak
menunjukkan perbedaan dalam hal nilai sensitivitas,
spesifisitas, nilai prediktif negatif maupun positif. Secara
keseluruhan, akurasi EUS dan ERCP untuk batu saluran
empedu juga tidak memperlihatkan perbedaan bermakna.
Walaupun demikian, angka kejadian komplikasi ERCP
lebih tinggi bermakna dibandingkan dengan EUS.
Kesulitan pemeriksaan EUS dapat terjadi bila ada striktur
pada saluran cerna bagian atas atau pasca reseksi gaster.
Sayangnya teknik pencitraan ini belum banyak diikuti oleh
praktisi kedokteran di Indonesia sebab hal ini berhubungan
dengan masalah latihan, pengalaman, dan tersedianya
instrumenEUS.
M ag netic Resonance Ch o I ang i opa ncreatog ra phy
(MRcP)
MRCP yaitu teknik pencitraan dengan gema magnet
tanpa menggunakan zat kontras, instrumen, dan radiasi
ion. Pada MRCP saluran empedu akan terlihat sebagai
PENYAIflTBAruEMPEDU 723
struktur yang terang sebab memiliki intensitas sinyal
tinggi sedangkan batu saluran empedu akan terlihat
sebagai intensitas sinyal rendah yang dikelilingi empedu
dengan intensitas sinyal tinggi, sehingga metode ini cocok
untuk mendiagrrosis batu saluran empedu.
Studi terkini MRCP menunjukkan nilai sensitivitas
antar a 9 l%o samp ai dengan I 0 |oh, nilai spe s ifi sitas antara
92o/o sampai dengan 100% dan nilai prediktif positif antara
93% sampai dengan 100%opada keadaan dengan dugaan
batu saluran empedu. Nilai diagnostik MRCP yang tinggi
membuat teknik ini makin sering dikerjakan untuk diagno-
sis atau eksklusi batu saluran empedu khususnya pada
pasien dengan kemungkinan kecil mengandung batu.
MRCP memiliki beberapa kelebihan dibandingkan
dengan ERCP. Salah satu manfaat yang besar yaitu
pencitraan saluran empedu tanpa risiko yang berhubungan
dengan instrumentasi, zat kontras, dan radiasi.
' Sebaliknya MRCP juga memiliki limitasi mayor yaitu
bukan merupakan modalitas terapi dan juga aplikasinya
bergantung pada operator, sedangkan ERCP dapat
berfungsi sebagai sarana diagnostik dan terapi pada saat
yang sama.
PENANGANAN BATU KANDUNG EMPEDU
Penanaganan profilaktik untuk batu empedu asimtomatik
tidak dianjurkan. Sebagian besar pasien dengan batu
asimtomatik tidak akan mengalami keluhan dan jumlah,
besar, dan komposisi batu tidak berhubungan dengan
timbulnya keluhan selama pemantauan. Kalaupun nanti
timbul keluhan umumnya ringan sehingga penanganan
dapat elektif. Hanya sebagian kecil yang akan mengalami
simtom akut (kolesistitis akut, kolangitis ,pankreatitis, dan
karsinoma kandung empedu).
Untuk batu kandung empedu simtomatik, teknik
kolesistektomi laparoskopik yang diperkenalkan pada akhir
dekade 1980 telah menggantikan teknik operasi
kolesistektomi terbuka pada sebagian besar kasus.
Kolesistektomi terbuka masih dibutuhkan bila
kolesistektomi laparaskopik gagal atau tidak
memungkinkan.
Kolesistektomi laparoskopik yaitu teknik pembedahan
invasif minimal di dalam rongga abdomen dengan
menggunakan pneumoperitoneum, sistem endokamera dan
intrumen khusus melalui layar monitor tanpa melihat dan
menyentuh langsung kandung empedurya. Sejak pertama
kali diperkenalkan, teknik bedah laparoskopik ini telah
memperlihatkan keurggulan yang bermakna dibandingkan
dengan teknik bedah konvensional.
Rasa nyeri yang minimal, masa pulih yang cepat, masa
rawat yang pendek dan luka parut yang sangat minimal
merupakan kelebihan bedah laparoskopik.
Di Indonesia sendiri khususnya di Jakarta, metode
kolesistektorni laparoskopik telah dimulai tahun l99l dan
kemudian diikuti oleh senter-senter lain.
Selama kurun waktu empat tahun (1991-1994) bedah
laparoskopik telah dikerjakanpada 2687 pasien di empat
senter di Indonesia dan kolesistektomi laparoskopik
merupakan indikasi tersering dengan total sebanyak220l
kasus. Konversi ke kolesistektomi konvensional
dibutuhkan pada 2,7-6,2olo pasien. Hal itu terutama
disebabkan kesulitan dalam mengenali anatomi.
Dewasa ini di beberapa rumah sakit, kolesistektomi
laparoskopik telah menjadi prosedur baku untuk
pengangkatan kandung empedu simtomatik. Kelebihan
yang diperoleh pasien dengan teknik ini meliputi luka
operasi kecil (2- 10.mm) sehingga nyeri pasca bedah mini-
mal. Selain itu, dari segi kosmetik luka parut yang kecil
yang akan tersembunyi di daerah umbilikus telah membuat
bedah laparoskopik dianggap sebagai bedah yang lebih
bersahabat kepada pasien.
Komplikasi cedera saluran empedu dari teknik ini yang
umumnya terjadi pada tahap belajar dapat diatasi pada
sebagian besar kasus dengan pemasangan stent atalu
kateter nasobilier dengan ERCP.
PENATALAKSANAAN BATU SALU RAN EM PEDU
ERCP terapeutik dengan melakukan sfingterotomi
endoskopik untuk mengeluarkan batu saluran empedu
tanpa operasi pertama kali dilakukan tahunl974. Sejak itu
teknik ini telah berkembang pesat dan menjadi standar
baku terapi non-operatif untuk batu saluran empedu.
Selanjutnyabatu di dalam saluran empedu dikeluarkan
dengan basket kawat atau balon-ekstraksi melalui muara
yang sudah besar ini menuju lumen duodenum
sehingga batu dapat keluar bersama tinja atau dikeluarkan
melalui mulut bersama skopnya.
Pada awalnya sfingterotomi endoskopik hanya
diperuntukkan pada pasien usia lanjut yang memiliki
batu saluran empedu residif atau tertinggal pasca
kolesistektomi atau mereka yang memiliki risiko tinggi
untuk mengalami komplikasi operasi saluran empedu.
Pada kebanyakan senter besar ekstraksi batu dapat
dicapai pada80-90Yo dengan komplikasi dini sebesar 7-
l0o/o dan mortalitas l-2Yo.Komplikasi penting dari
sfingterotomi dan ekstraksi batu meliputi pankreatitis akut,
perdarahan, dan perforasi.
Keberhasilan sfingterotomi yang begitu mengesankan
ini dan kehendak pasien yang kuat telah mendorong
banyak senter untuk memperluas indikasi sfingterotomi
endoskopik terhadap orang dewasa muda dan bahkan
pasien dengan kandung empedu utuh dengan masalah
klinis batu saluran empedu.
Di Indonesia sendiri khususnya di Jakarta,
sfingterotomi endoskopik telah mulai dikerjakan pada tahun
1983, namun perkembangannya belum merata ke semua
senter sebab ERCP terapeutik ini membutuhkan
724 HEPAIOBII IER
keterampilan khusus dan jumlah pasien yang adekuat serta
alat fluoroskopi yang memadai untuk mendapatkan hasil
foto yang baik.
Pada satu penelitian di Jakarta tahun 1 99 1 keberhasilan
ekstraksi batu saluran empedu dengan teknik non-operatif
in
.jpeg)
.jpeg)
