Sel punca atau stem cell merupakan jenis sel dengan tiga karakteristik
sebagai berikut, belum berdiferensiasi, mampu memperbanyak diri,
serta mampu berdiferensiasi menjadi lebih dari satu jenis sel. Sel punca
merupakan sel yang belum memiliki bentuk dan fungsi spesifik. Sel ini
memiliki kemampuan berdiferensiasi menjadi sel totipoten, pluripoten,
multipoten, oligopoten, dan unipoten. Populasi sel punca dalam suatu
jaringan mature, digambarkan sebagai suatu populasi sel inaktif, yang
fungsinya baru terlihat pada saat dan keadaan tertentu.(1)
Sel punca terbagi menjadi dua jenis sesuai tingkat maturasinya,
yaitu sel punca embrionik dan sel punca dewasa. Sel punca embrionik
ditemukan saat perkembangan individu masih berada dalam tahap embrio.
Sel punca ini merupakan inner cell mass yang terdapat dalam blastosis. Sel
punca embrionik tergolong sel punca yang bersifat totipoten . Selain itu, sel
punca embrionik juga memiliki daya proliferasi sel yang tinggi, telomer
yang panjang, dan akitivitas enzim telomerase yang tinggi.
Sel punca dewasa yaitu sel punca yang tampak di antara sel lain
yang telah berdiferensiasi dalam suatu jaringan yang telah mengalami
maturasi. Dengan kata lain, sel punca dewasa yaitu sekelompok sel
yang belum berdiferensiasi, dan ditemukan dalam keadaan inaktif
pada suatu jaringan yang telah memiliki fungsi spesifik dalam tubuh
individu. Keberadaan sel punca ini diperkirakan bertujuan untuk menjaga
homeostasis pada jaringan tempatnya berada.(1)
Di dalam organ tubuh yang normal, sel punca didefinisikan
sebagai suatu himpunan bagian sel dengan kapasitas pembaruan diri
dalam mempertahankan sel punca reservoir dan diferensiasi untuk
menghasilkan berbagai jenis sel dalam jaringan. Sel punca memiliki
kemampuan self-renewal secara simetris dan membagi diri dengan
menghasilkan sel anak yang memiliki kemampuan identik dengan sel
induk. Melalui diferensiasi, sel punca berubah dengan hierarki yang
terbatas dalam berproliferasi membentuk sel dewasa fungsional. Model
ini awalnya ditemukan pada sistem hematopoietik , di mana sejumlah
kecil sel donor yang diidentifikasi dengan karakteristik sel induk
mampu melanjutkan kembali pembelahan sesudah transplantasi sumsum
tulang. Sel punca juga dapat diisolasi dari beberapa organ termasuk paru,
kulit, hati, dan otak.
2. POTENSI SEL PUNCA
Salah satu sifat penting sel punca yaitu memiliki sifat plastisitas
( diferensiasi ) untuk menjadi berbagai jenis sel. Terdapat lima sifat dasar
potensi plastisitas atau diferensiasi sel punca, yaitu:
a) Totipoten dapat membentuk semua jenis sel yang berkontribusi untuk
membentuk organisme. Sifat ini hanya dimiliki oleh sel telur yang
telah mengalami fertilisasi atau zigot.
b) Pluripoten dapat membentuk hampir semua jenis sel organisme
termasuk sel germinal, tetapi tidak dapat membentuk jaringan
plasenta. Sifat ini dimiliki oleh sel embrio dan sel germinal.
c) Multipoten dapat membentuk hampir semua sel pada jaringan
tertentu (mesodermal, endosermal, ektodermal). Sifat ini dimiliki
oleh sel punca dewasa.
d) Oligopoten dapat memperbarui diri dan berdiferensiasi menjadi sel
yang berkaitan erat dengan tipe sel punca ini . Contohnya yaitu
sel punca hematopoietik yang dapat berdiferensiasi menjadi lineage
myeloid dan lymphoid.
e) Unipoten yaitu jenis sel yang paling tidak poten dalam
berberdiferensiasi. Sel unipoten hanya bisa membentuk satu jenis
sel saja. Contohnya yaitu sel punca otot. Sel punca otot dapat
memperbarui diri dan berdiferensiasi menjadi satu tipe saja.
Potensi sel punca sangat dipengaruhi oleh faktor genetik dari sel, apakah
mengandung gen yang sesuai atau gen yang telah teraktivasi dan
diprogram untuk menjadi sel tertentu atau beberapa sel. Lingkungan di
mana sel punca berada juga sangat berpengaruh, sebagai contoh yaitu
perubahan faktor pertumbuhan lokal, sitokin , hormon, kontak sel dengan
sel, sel dengan matriks sangat penting pada switching on dan off gen dan
gene pathway bahkan reprogramming gene pathway, yang selanjutnya akan
mengubah tipe sel.
Klasifikasi potensi sel punca menjadi 5 tipe di atas tidak konsisten,
penelitian terbaru membuktikan bahwa perbedaan antara pluripoten dan
multipoten menjadi tidak jelas, beberapa sel memiliki potensi yang
lebih besar daripada yang diperkirakan sebelumnya.(2)
3. HOMEOSTASIS SEL PUNCA
Di dalam tubuh, pembelahan sel punca sangat jarang terjadi, sel punca
tetap pada kondisi tidak aktif dan dorman dalam waktu yang panjang
sampai mendapat sinyal yang sesuai untuk mulai dan akhirnya berhenti
membelah. Kontrol yang ketat pada proses self-renewal in vivo dibutuhkan
untuk memastikan sel punca tidak membelah tanpa kontrol, yang akan
memicu pertumbuhan berlebihan dan menjadi kanker . Karena
alasan ini sel punca di dalam jaringan atau organ jumlahnya sangat
sedikit.(2)
Homeostasis sel punca bergantung pada interaksi antara sel punca
dengan sel-sel endotel vaskular, nurse cell, dan matriks ekstrasel di dalam
relung ( niche). Niche sel punca merupakan lingkungan mikro khusus
yang mengatur pemeliharaan sel punca normal dengan mengendalikan
proses tahap self-renewal atau tahap berdiferensiasi. Niche juga berfungsi untuk
mencegah ekspansi sel punca.
Populasi sel punca seringnya berada dalam keadaan diam di niche
dalam kondisi fisiologis. Sel punca mampu aktif memasuki proses
proliferasi dan membedakan respons terhadap rangsangan spesifik.
Jumlah sel yang memperbarui dan berdiferensiasi secara akurat diatur
untuk mempertahankan homeostasis jaringan.
Niche yaitu suatu habitat yang menyuplai faktor-faktor yang
dibutuhkan untuk eksistensi dari organisme atau spesies.(3) Niche sel punca
yaitu istilah yang diperkenalkan pertama kali oleh Schofield pada tahun
1978, digunakan dalam menggambarkan microenvironment yang terbatas
yang mendukung sel punca. Niche sel punca ditemukan pada ovarium
dan testis Drosophila dan C. elegans, sedang pada mamalia didapatkan
di bone marrow, folikel rambut, intestine, otak, dan testis.(4)
Niche sel punca terdiri atas beberapa kelompok sel di suatu jaringan
khusus yang menjaga sel punca ini . Struktur niche bervariasi dan
jenis sel yang berbeda tergantung lingkungan niche ini . Misalkan
N-cadherin-positive osteoblastic lining cell di dalam trabekula tulang
membentuk niche untuk HSC, sedang sel endotel membentuk niche
sel NSC.(4)
Selama perkembangan embrio, berbagai faktor niche bertindak
atas sel punca embrio untuk mengubah ekspresi gen, dan menginduksi
proliferasi atau diferensiasi bagi perkembangan janin. Di dalam tubuh
manusia, niche sel punca memelihara sel punca dewasa dalam keadaan
diam, tapi sesudah trauma, microenvironment sekitarnya secara aktif
memberi signal ke sel punca untuk mempromosikan pembaruan diri atau
diferensiasi untuk membentuk jaringan baru. Beberapa faktor penting
untuk mengatur karakteristik sel punca dalam niche yaitu: interaksi sel-sel
antara sel-sel punca, serta interaksi antara sel punca dan sel diferensiasi
sekitarnya, interaksi antara sel-sel punca dan molekul adesi, komponen
matriks ekstraseluler, konsentrasi oksigen, growth factor , sitokin , dan sifat
fisiokimia lingkungan, termasuk pH, kekuatan ion (misalkan konsentrasi
Ca2+), dan metabolitnya. Sel punca dan niche dapat memicu satu sama lain
selama pengembangan dan timbal balik signal untuk mempertahankan
satu dengan lain masih ada.(4)
4. BUKTI SEL PUNCA
Penelitian telah menunjukkan adanya sel punca pada jaringan normal.
Zhang dkk., berhasil mengindentifikasi stemlike cell dalam epitel
nasofaring tikus normal dengan pendekatan well-established label-retaining
cell ( LRC ), yang didasarkan pada teori bahwa sel punca memiliki ciri
mampu mempertahankan analog nukleosida dengan bromodeoxyuridine
( BrdU ). Epitel skuamosa stratified mukosa nasofaring tikus, menunjukkan
kurang dari 3% yaitu long term BrdU LRCs , di mana 64,12% berada
di lapisan basal dan 35,88% berada di lapisan super-basal. Selain itu,
sekitar 12% dari LRCs direkrut ke dalam perkembangan siklus sel, yang
ditunjukkan oleh double-label dengan BrdU dan 3H-TDR. Penemuan ini
menunjukkan keberadaan sel punca dalam nasofaring normal.(5)
Kanker yaitu penyakit yang sangat heterogen, tersusun dari berbagai
macam sel dengan variasi genetik, epigenetik , dan morfologik yang
sangat berbeda. Heterogenitas dan progresi dari kanker dapat dijelaskan
menggunakan 2 model: (1) model stokastik atau klonal evolusioner; dan
(2) model cancer stem cells (sel punca kanker) atau cancer initiating cells
(CICs).(6,7)
Model stokastik/klonal evolusioner pertama kali dikemukakan oleh
Peter Nowell pada 1976. Model ini secara tradisional diterima sebagai
dasar teori heterogenitas tumor. Berdasarkan model ini, sel dalam sebuah
tumor bersifat homogen dan memiliki potensi yang sama untuk menjadi
tumor initiating cell yang memiliki proliferasi tak terbatas. Heterogenitas
fenotip diperoleh akibat eksposur berbagai faktor intrinsik dan ekstrinsik
yang acak. Dalam pengaruh faktor-faktor ini , sebagian sel tumor
akan mendapatkan kemampuan untuk menjadi tumor initiating cell. Dalam
model ini, setiap sel pada massa kanker dianggap memiliki potensi yang
sama untuk mempromosikan karsinogenesis , memicu progresi
tumor, dan menghasilkan malignansi yang mematikan. Isolasi subpopulasi
yang berpotensi memiliki sifat tumorigenik tidak konsisten dalam model
ini, akibat setiap fraksi sel diprediksi memiliki kemampuan inisiasi tumor
yang sama.(8) Sebagian besar pendekatan terapi yang telah ada didasarkan
pada model ini. Terapi ini bekerja menarget bagian terbesar dari sel
tumor dengan anggapan bahwa seluruh sel ini memiliki kemampuan
inisiasi tumor yang sama. Model ini tidak menjelaskan mengapa pada
pasien yang menjalani terapi yang sama terdapat sebagian pasien
mengalami relaps dan sebagian yang lain remisi total.(9,10,11)
Berdasarkan model sel punca kanker , kanker mengandung sel
dengan populasi kecil yang dinamakan cancer stem cells (sel punca kanker).
Populasi kecil ini bertanggung jawab atas inisiasi kanker, progresi kanker,
metastasis , resistansi terhadap terapi, dan rekurensi .(12) Berdasarkan model
ini, kanker terorganisasi secara hierarki dengan sel punca kanker pada
puncak tertinggi hierarki ini . Populasi sel punca kanker yaitu sel
yang memiliki kemampuan inisiasi tumor. Mereka menunjukkan sifat
stemness (self-renewal dan kemampuan diferensiasi multilineage) dan mampu
meregenerasi tumor pada uji xenotransplan.(7,9,13) Sel punca kanker telah
berhasil diidentifikasi dalam berbagai jenis keganasan pada manusia,
misal kanker otak,(14) kanker payudara,(15) kanker kolon,(16,17) kanker
pankreas,(18,19) dan seterusnya.
Kemampuan self-renewal dan kapasitas diferensiasi yang luas ini akan
memproduksi tipe sel kanker yang beragam, yang pada akhirnya akan
memicu sifat heterogenitas yang dimiliki oleh kanker.(20) Konsep sel
punca kanker memberikan kerangka yang mampu memberikan alasan
adanya resistansi terapi dan progresi penyakit, di mana sel punca kanker
yaitu subpopulasi yang mampu melanjutkan progresivitas penyakit
sesudah pemberian terapi diakibatkan resistansinya terhadap kemo
dan radioterapi konvensional.(21) penelitian menunjukkan bahwa sel punca
kanker memiliki siklus sel yang lambat, hal ini memicu sel punca
kanker dapat selamat dari gangguan kemoradioterapi antiproliferatif dan
berkontribusi pada progresivitas penyakit.(22)
Gambar 1. Model Patogenesis Kanker . (A) Pada model sel punca kanker ( CSC) , hanya
subpopulasi kecil sel kanker (sel punca kanker) yang memiliki kemampuan ‘ stemness ’ dan
memiliki kapasitas untuk menginisiasi, mempertahankan, dan meregenerasi tumor pada
resipien baru. Sel-sel ini berbeda secara fungsional dari sel kanker yang telah berdiferensiasi;
(B) Pada model evolusi klonal, semua sel kanker ekuivalen secara biologis dan memiliki
kapasitas yang sama untuk membentuk tumor dan dapat meregenerasi tumor pada resipien
baru.(23)
Gagasan bahwa kanker muncul dari sel punca pertama kali
diusulkan lebih dari 150 tahun yang lalu sebagai teori sisa embrional
kanker. Namun, pada awal abad ke-20, teori sisa embrional kanker tidak
digunakan, dan hipotesis bahwa kanker muncul dari dediferensiasi
menjadi berlaku umum. Kemudian, sekitar 50 tahun yang lalu, penelitian
tentang kanker sel germinal (teratokarsinoma) memunculkan kembali
prinsip-prinsip dari sel punca kanker, bahwa kanker mengandung
sel punca, dan kanker yang dapat diobati dengan induksi diferensiasi
(terapi diferensiasi). Namun, teratokarsinoma dianggap pengkhususan
terhadap aturan, dan teori dediferensiasi asal tetap berlaku umum untuk
kanker sampai tahun 1980. Kemudian penelitian seluler mengenai asal kanker
hepatokarsinogenesis menunjukkan bahwa kanker hati tidak timbul
dari dediferensiasi hepatosit, seperti yang umum diyakini, melainkan
dari penangkapan pematangan sel dalam garis keturunan hepatosit.
(24) Akhir-akhir ini, model sel punca kanker telah direevaluasi untuk
menjelaskan biologi seluler kanker. Pengetahuan terkait sel punca kanker
ini membantu peneliti mengembangkan terapi kanker baru dengan sel
punca kanker sebagai targetnya. penelitian -penelitian terbaru mendukung bahwa
kanker dikendalikan oleh sel punca kanker, dan untuk mencegah adanya
relaps dan memperoleh respons terapi yang baik dan tahan lama, maka
sel punca kanker harus dihilangkan.(25,26)
2. ASAL SEL PUNCA KANKER
Teori yang berkembang saat ini menjelaskan bahwa terdapat tiga jenis
mekanisme awal mula terciptanya cancer stem cell. Mekanisme pertama
menjelaskan bahwa awal sel punca kanker yaitu sel punca dewasa
Gambar 2. Mutasi dapat terjadi pada sel punca, sel progenitor, dan sel yang telah
berdiferensiasi.(27)
yang normal, kemudian berubah sifat dan menjadi pencetus terjadinya
keganasan. Hal ini yang mendasari sel punca kanker dari acute myelogenous
leukemia berasal dari sel punca hematopoietik yang normal. Mekanisme
kedua menjelaskan bahwa sel punca kanker berasal dari sel progenitor
unipoten maupun sel somatis yang mengalami de- diferensiasi . Mekanisme
yang ketiga menyatakan bahwa sel punca kanker berasal dari transformasi
sel yang terjadi saat bermigrasi ke area tubuh tertentu, seperti yang terjadi
pada transformasi sel sumsum tulang yang bermigrasi dalam lapisan
epitel lambung yang sebelumnya terinfeksi Helicobacter pylori. (27)
3. PERAN SEL PUNCA KANKER DALAM PROGRESIVITAS TUMOR
Sel punca kanker memiliki sifat tumorigenik . Sel punca kanker memiliki
kemampuan stemness (kemampuan untuk melakukan self-renewal dan
diferensiasi) dan berkontribusi terhadap progresivitas tumor dengan
mengendalikan proses fundamental perkembangan tumor, seperti
proliferasi sel, pertumbuhan, angiogenesis , invasi, dan penyebaran
metastatik.(25,28)
A. Sel Punca Kanker dalam Inisiasi Tumor
Sel punca kanker mampu mengganggu kontrol ketat terhadap proses self-
renewal dan diferensiasi, serta memicu terjadinya bypass terhadap
mekanisme protektif dalam sel. Hasilnya yaitu proliferasi yang tak
terkontrol dan terlepas dari apoptosis .(26,29) Sebagai contoh, mutasi pada
p53 dan PTEN (homolog fosfatase dan tensin) dapat menstimulasi aktivasi
c-Myc yang mendukung self renewal dan mengganggu diferensiasi pada
sel inisiasi glioblastoma.(30) Sel punca kanker dari kanker kolon mampu
membentuk massa koloni yang terdiri atas tiga macam sel epitelial
yang telah berdiferensiasi. Isolasi terhadap sel punca kanker tunggal
pada koloni ini mampu menghasilkan tumor baru pada tikus coba yang
immunodefisiensi.(31)
Selain itu, beberapa sarang sel punca dapat ditemukan pada satu
massa tumor, masing-masing memiliki potensi untuk menginisiasi dan
berkembang menjadi kanker . Subpopulasi sel punca kanker yang berbeda
ini dapat timbul seiring progresivitas kanker akibat adanya modifikasi
epigenetik dan mutasi .(25) Populasi sel punca kanker baru ini menunjukkan
sifat yang lebih agresif. Sel kanker diferensiasi yang berasal dari sel punca
kanker membentuk komponen mayoritas dari tumor dan memegang peran
penting dalam pertumbuhan tumor yang berkelanjutan.
B. Sel Punca Kanker dan Vaskulatur Tumor
Vaskularisasi tumor ( angiogenesis : yaitu pembentukan pembuluh darah
baru; dan lymphangiogenesis : yaitu pembentukan pembuluh limfa
baru) berperan penting dalam pertumbuhan, invasi, dan metastasis
tumor.(32,33) Sel punca kanker memicu terjadinya angiogenesis dan
lymphangiogenesis dengan cara menyekresikan VEGF dalam jumlah
yang meningkat pada tumor. Pembuluh darah dan limfe yang baru ini
menyediakan nutrisi untuk pertumbuhan dan perkembangan kanker.
(34) penelitian menunjukkan bahwa sel punca kanker memiliki potensi untuk
menginduksi angiogenesis dan memproduksi sel angiogenik. Sel tumor
non-sel punca kanker yang telah berdiferensiasi bersifat nonangiogenik.
(28,35-38) Sel punca kanker berinteraksi dengan niche vaskular dan
mempromosikan angiogenesis melalui sekresi VEGFs, stromal-derived
factor 1(SDF-1), dan mikrovesikel tumor. Mikrovesikel ini membawa
sekumpulan mRNA dan microRNA proangiogenik yang berikutnya
memberi fenotip pada angiogenik pada sel endotel normal manusia.
Pemberian mikrovesikel ini kepada tikus coba yang imunodefisien
menghasilkan peningkatan angka metastasi paru yang sangat tinggi.(37)
Maka dari itu, mikrovesikel yang dihasilkan oleh sel punca kanker ini
berkontribusi dalam aktivasi angiogenik dan koordinasi difusi metastasis
pada progresi tumor. Sel punca kanker (sel CD1331) pada karsinoma
hepatoseluler merangsang angiogenesis dan tumorigenesis dengan
mengaktivasi jalur pensinyalan neurotensin/interleukin-8/CXCL1.(28) Niche
vaskular sel punca kanker menyekresikan berbagai faktor vaskulogenik
yang menginduksi angiogenesis dan lymphangiogenesis tumor.(34,39)
C. Metastasis Kanker dan Circulating Tumor Cells
Model sel punca kanker sejalan dengan hipotesis metode penyebaran dan
distribusi kanker klasik, yaitu “benih dan lahan”.(40) Berdasarkan konsep
ini, sel punca kanker berperan sebagai benih dan dengan mencapai lahan
yang subur (lokasi metastasis ), benih ini dapat membangkitkan
kanker metastasis sekunder. Diseminasi metastasis kanker ini terjadi
dalam beberapa langkah: sel kanker menyebar menuju jaringan sekitar
(invasi), memasuki kapiler (intravasasi), bersirkulasi dalam darah dan
mencapai organ target (transport), infiltrasi dari darah (ekstravasasi), dan
barulah mengolonisasi untuk membentuk kanker metastasis cancer.(41)
Hasil penelitian menunjukkan bahwa epithelial to mesenchymal transition
( EMT ), sebuah proses di mana sel epitel yang terpolarisasi berubah
menjadi sel mesenkimal yang motil, terlibat dalam sel kanker, invasi,
dan metastasis menuju lokasi jauh.(42) Menariknya, sel punca kanker
dapat memperoleh kemampuan EMT dan dapat pula mengubah diri
mereka di antara fenotip epitelial dan mesenkimal dan menjalankan
proses metastasis.(43) Dengan akuisisi EMT, sel punca kanker mendapat
kemampuan hilangnya polaritas, kemampuan untuk bermigrasi, resistan
terhadap apoptosis , meningkatnya produksi enzim pendegradasi matriks
ekstraseluler, dan kemampuan invasi yang lebih tinggi, di mana hal-hal ini
memicu metastasis dan progresi tumor. Contohnya, sel punca kanker
dari kanker ovarium menunjukkan peningkatan invasi dan kemampuan
migrasi dengan mengaktivasi NF-kB dan meningkatkan ekspresi matrix
metallopeptidase 9.(44)
Selain itu, sel punca kanker dapat mendukung progresi kanker
dengan meloloskan diri dari surveilans imun, disregulasi terhadap
metabolisme seluler, dan menginduksi instabilitas genomik. Ketiga hal
ini mempermudah penyusunan tumor baru pada organ atau resipien
baru. Contohnya, sel punca kanker dari glioblastoma berkontribusi pada
supresi imun dengan menghambat proliferasi sel T dan menginduksi
apoptosis sel T dengan mengaktivasi sel T regulatory.(45) Pada karsinoma
sel ginjal, sel punca kanker meloloskan diri dari surveilans imun dengan
menghambat ekspresi Fas-ligand dan Fas-receptor dan protein regulator
komplemen.(46)
Gambar 3. Peran Sel Punca Kanker pada Progresi Kanker. Sel punca kanker memegang
kunci dari proses patogenesis kanker, sepeerti aktivasi dari pensinyalan survival sel, proliferasi
tak terkontrol dari sel punca kanker, tidak responsif terhadap sinyal inhibisi pertumbuhan,
menghindari apoptosis , dan mempromosikan angiogenesis dan apoptosis. Sel punca kanker
juga menghindari pantauan sistem imun dan menginduksi transisi epitel mesenkimal ( EMT )
dan meningkatkan aktivitas glikolitik. Sel punca kanker juga memproduksi bermacam-
macam subpopulasi yang terdiri atas sel kanker yang telah terdiferensiasi.(11)
Sel punca kanker menunjukkan lebih banyak metabolisme glikolitik
dibandingkan fosforilasi oksidatif, fenomena ini dinamakan efek Warburg .
Non-sel punca kanker tidak menunjukkan fenomena serupa.(47) Sel punca
kanker dari glioblastoma menunjukkan peningkatan aktivitas glikolitik
dan aldehyde dehydrogenase , yang memicu pergeseran metabolik
pada sel punca kanker dari fosforilasi oksidatif menuju glikolisis.(48)
Maka dari itu, sel punca kanker juga dapat memodulasi progresi kanker
dengan meregulasi metabolisme dan meloloskan diri dari respons imun
pejamu.
4. SEL PUNCA KANKER PADA RESISTANSI TERAPI
Meskipun terus terjadi perbaikan terhadap modalitas terapi, kekambuhan
kanker dan resistansi terhadap terapi kemoradiasi konvensional tetap
terjadi pada penderita kanker stadium lanjut. penelitian kanker menggunakan
kultur sel, model hewan, dan pasien kanker menunjukkan bahwa sel
punca kanker bertanggung jawab untuk resistansi terapi dan kekambuhan
kanker pada pasien dengan kanker.(48-51) sel punca kanker dapat menjadi
resistan secara selektif terhadap apoptosis yang diinduksi oleh kemoterapi
konvensional. Berbeda dengan sel punca kanker, sel kanker yang telah
terdiferensiasi akan mengalami apoptosis ketika terpapar dengan
kemoterapi konvensional.(52) Selain itu, sel punca kanker yang selamat
dapat kembali membangun massa tumor dan bertanggung jawab terhadap
adanya resistansi kemoterapi.(52)
Sel punca kanker juga menunjukkan resistansi terhadap radioterapi
pada berbagai kanker.(51,53) Contohnya, terapi radiasi terhadap tikus dengan
glioma menunjukkan peningkatan jumlah sel CD133 dibandingkan
dengan tumor yang tidak diterapi radiasi.(54) Frekuensi sel punca kanker
pada kanker payudara (sel Thy11 CD241 Lin2) dan kanker kepala leher
(sel CD441 Lin2) mengalami peningkatan hingga dua kali lipat sesudah
terapi radiasi dibandingkan dengan tikus yang tidak diterapi radiasi.(55)
Maka dari itu, dapat disimpulkan bahwa sel punca kanker merupakan
subpopulasi sel kanker yang berkontribusi pada resistansi terhadap terapi
kemoradiasi .
5. MEKANISME RESISTANSI TERAPI SEL PUNCA KANKER
Resistansi terhadap apoptosis , peningkatan aktivitas pompa efflux obat,
kapasitas perbaikan DNA, ekspresi enzim detoksifikasi, dan quiescence ,
berkontribusi pada mekanisme prosurvival sel punca kanker dan
memicu adanya resistansi terhadap terapi konvensional pada kanker.
Berbagai mekanisme di atas akan dibahas lebih dalam pada bagian ini.
(11)
A. Aktivasi Jalur Pensinyalan
Aktivasi jalur pertumbuhan dan/atau self-renewal seperti Hedgehog , Notch ,
TGF-β, and Wnt/β-catenin terlibat dalam resistansi sel punca kanker
terhadap terapi pada berbagai macam kanker.(56) Telah terdapat penelitian
yang menunjukkan bahwa obat yang menarget jalur pensinyalan yang
telah disebutkan sebelumnya mampu meningkatkan hasil terapi. Strategi
terapi adjuvan konvensional yang beredar hingga saat ini dirancang untuk
menarget dan mengeliminasi seluruh sel yang telah berdiferensiasi pada
kanker. Kegagalan tubuh untuk mendeteksi dan membunuh sel punca
kanker pada akhirnya memicu lolosnya sel punca kanker dari terapi,
resistansi, dan rekurensi .(49,56) Inhibisi terhadap jalur ini atau downregulation
dari komponen ini menghasilkan peningkatan sensitivitas terapi sel
punca kanker. Contohnya, intervensi farmakologis terhadap jalur Notch
dan Hedgehog menggunakan gamma secretase inhibitors dan cyclopamine
dapat meningkatkan sensitivitas sel punca kanker pada glioblastoma
terhadap agen kemoterapi temozolomide (agen alkilasi yang digunakan
untuk mengobati pasien glioblastoma).(57) Inaktivasi genetik atau modulasi
farmakologik terhadap jalur Wnt/β-catenin dapat sangat meningkatkan
sensitivitas sel punca kanker pada keganasan hematopoetik terhadap
imatinib (agen kemo yang berperan sebagai inhibitor tirosin kinase).(58)
Selain jalur-jalur yang disebutkan sebelumnya, cascades pensinyalan yang
lain, seperti PI3K/Akt/ mTOR, JAK/STAT, dan BMI1 juga berkontribusi
pada resistansi sel punca kanker terhadap terapi.
B. Peningkatan Efflux Obat Menggunakan Transporter ATP-Binding
Cassette
ATP-binding cassette transporters yaitu jenis dari protein transmembran (49
macam) yang mentranslokasikan berbagai substrat, termasuk obat, lemak,
dan metabolit lain, melewati membran intraseluler dan ekstraseluler.(59)
Dari 49 macam ini , ekspresi yang berlebihan dari transporter ABCB1
(multidrug resistance protein 1), ABCC1 (multidrug resistant-associated protein
1), ABCG2 , dan ABCB5 pada sel punca kanker memiliki hubungan dengan
resistansi terapi sel punca kanker pada kanker.(60,61) Protein ini mengurangi
atau menguras kadar obat dengan cara melakukan efflux terhadap agen
terapeutik dari dalam sel. Contohnya pada leukemia myeloid kronik,
sel punca kanker yang menunjukkan ekspresi ABCB1 dan ABCG2 yang
berlebihan menunjukkan resistansi terhadap agen kemoterapi imatinib
mesykate, namun sel kanker yang telah berdiferensiasi menunjukkan
ekspresi ABCB1 dan ABCG2 yang sedikit menunjukkan sensitivitas
terhadap terapi imatinib mesylate.(62) penelitian ini menunjukkan bahwa sel
punca kanker dapat meloloskan diri dari terapi dengan cara meningkatkan
transporter obat, yang berikutnya memicu rendahnya bioavailabilitas
pada sel dan resistansi pada kanker. Ekspresi ABCB1 yang berlebihan
pada sel punca kanker juga menunjukkan korelasi yang signifikan dengan
resistansi pada jenis kanker yang lain, termasuk kanker paru, prostat,
dan payudara.(64) Pada melanoma, upregulation ABCG5 pada sel punca
kanker dilaporkan sebagai mediator resistansi terhadap terapi kanker.(64)
Selain berfungsi memediasi ekspor dan impor dari obat, transporter ini
juga mampu mengeluarkan substrat toksin dari sel kanker.
C. ROS-Scavenging dan Aktivitas Perbaikan DNA
Terapi yang ada saat ini, termasuk radioterapi dan banyak agen kemoterapi
(seperti cisplatin, oxalplatin, methotrexate, doxorubicin, dan lainnya)
memicu kematian sel kanker dengan menginduksi kerusakan DNA.
(49,65) Sel punca kanker mampu meloloskan diri dari kerusakan DNA yang
disebabkan oleh berbagai terapi ini melalui beberapa mekanisme,
seperti mengubah checkpoint siklus sel, meningkatkan kapasitas perbaikan
DNA, dan ROS-scavenging yang efisien.(66) Proses perbaikan DNA yang
tinggi diaktivasi pada sel punca kanker berbagai macam jenis sel kanker,
termasuk glioma, karsinoma nasofaring, karsinoma paru, dan karsinoma
payudara.(49)
Pada karsinoma paru non-small cell kerusakan DNA yang diinduksi
oleh agen terapeutik pada sel punca kanker berhasil diperbaiki dengan
mekanisme aktivasi dari jalur pensinyalan G2-checkpoint-Chk1, yang
berikutnya memicu berhentinya siklus sel dan perbaikan DNA
yang efisien. Mekanisme perbaikan DNA ini memicu peningkatan
survival sel punca kanker dibandingkan non-sel punca kanker yang telah
berdiferensiasi.(67) Selain itu, sel punca kanker dari kanker yang lain
menunjukkan resistansi terhadap stress genotoksik dengan mekanisme
rendahnya produksi dan tingginya scavenging terhadap ROS sesudah terapi.
Uperegulation gen ROS-scavenging seperti superoxide dismutase, glutathione
peroxidase, dan catalase pada sel punca kanker mengindikasikan bahwa
sel punca kanker mampu meloloskan diri dari terapi yang memicu
kerusakan DNA dengan cara melakukan scavenging terhadap ROS dan
meminimalisir gangguan toksik akibat terapi.(55)
D. Quiescence Sel Punca Kanker
Mekanisme kemoterapi dan radioterapi konvensional yaitu menarget
tahap S sel kanker yang sangat proliferatif. Oleh karena sel punca kanker
bersifat lambat bertumbuh dan pada sebagian besar waktu bersifat
quiescent, diasumsikan bahwa sel punca kanker mampu meloloskan diri
dari terapi yang bekerja dengan cara ini . Aktivasi sel punca kanker
quiescent yang telah dorman dalam waktu lama memicu timbulnya
rekurensi . Sel yang quiescent tidak hanya menunjukkan resistansi terhadap
terapi, namun juga memiliki potensi untuk memperbaiki kerusakan yang
ada. Sel punca kanker yang quiescent ini kembali memasuki siklus sel
dan mengakselerasi regenerasi tumor melalui aktivasi berbagai jalur
pensinyalan.(60,68) Maka dari itu, eliminasi yang efektif terhadap sel kanker
hanya dapat dicapai dengan mengembangkan obat yang dapat mengincar
populasi sel punca kanker yang quiescent ini.(11)
E. Peningkatan Aktivasi Enzim Detoksifikasi pada Sel Punca Kanker
Peningkatan aktivasi enzim detoksifikasi yaitu aldehyde dehydrogenase
(ALDH) yaitu ciri khas dari sel punca kanker .(49) Isoform ALDH
meningkat secara tajam pada tumor yang agresif dan resistan terhadap
radioterapi . Peningkatan isoform ini juga dapat digunakan sebagai penanda
predikatif buruknya respons terhadap radioterapi.(69) Aktivasi yang
tinggi dari isoform ALDH (e.g. ALDH1A1 dan ALDH3A1) memicu
sel punca kanker mampu mencerna berbagai obat kemoterapi , seperti
cyclophosphamide dan derivatnya, dan mendetoksifikasi produk intermediat
obat-obat ini , sehingga mampu meminimalisir efek yang ditimbulkan
obat.(70,71) Upregulasi dari isoform ALDH yang berbeda pada sel punca
kanker memicu resistansi terhadap radio dan kemoterapi (e.g.,
doxorubicin, paclitaxel, gemcitabine, gefitinib, cisplatin, 5-fluorouracil,
dan temozolomide) pada berbagai kanker.
Strategi terapi yang mengincar aktivitas ALDH meningkatkan
sensitivitas terhadap kemoradioterapi pada berbagai kanker . Hal ini
menunjukkan bahwa peningkatan pada aktivitas ALDH sel punca kanker
berkorelasi dengan kemampuan resistansi sel punca kanker terhadap
terapi.(49) Selain itu, Aktivitas ALDH berasosiasi dengan jalur pensinyalan
pro-survival pada sel punca kanker. Inhibisi aktivitas ALDH berkorelasi
dengan downregulasi jalur pensinyalan rapamycin (mTOR) activity, Notch ,
PI3K/AKT, dan MAPK/ERK.(72-74) Maka dari itu, ALDH memiliki peran
yang kompleks pada biologi dan resistansi terapi sel punca kanker, dan
inhibisi terhadap aktivitas ALDH yaitu potensi terapi yang menjanjikan
terhadap sel punca kanker.
Selain beberapa mekanisme yang telah disebutkan sebelumnya,
perubahan pada metabolisme, alterasi pada fenomena autofagi, modulasi
niche lingkungan mikro tumor, dan gangguan pada jalur apoptosis pada
sel punca kanker dapat berkontribusi pada resistansi sel punca kanker
terhadap terapi konvensional. Pengembangan terapi yang mengincar sel
punca kanker dapat meningkatkan keluaran klinis pada pasien kanker.
Gambar 4. Skema Mekanisme Resistansi Sel Punca terhadap Terapi. Aktivasi dari jalur sinyal
survival sel, quiescence , meningkatnya efflux obat, kegagalan jalur apoptosis , meningkatnya
perbaikan kerusakan DNA, meningkatnya aktivitas detoksifikasi, dan meningkatnya
pengambilan radikal bebas merupakan kontributor yang mungkin pada resistansi terapi
sel punca kanker. (11)
Model sel punca kanker sebagai patogenesis kanker terus-menerus
mengalami perubahan. Bukti eksperimental menunjukkan bahwa model
stokastik dan model sel punca kanker tidak berdiri sendiri-sendiri, namun
saling berdampingan. penelitian menunjukkan bahwa kanker dikendalikan oleh
subpopulasi sel punca kanker. Terapi yang ada hingga saat ini difokuskan
terhadap sel kanker yang telah berdiferensiasi dan tidak memberikan
pengaruh pada sel punca kanker. Hal ini memicu adanya
rekurensi . Strategi terapi yang mengombinasikan terapi konvensional
dan terapi yang spesifik terhadap sel punca kanker memiliki potensi
untuk meningkatkan efektivitas terapi kanker. Halangan yang ada yaitu
identifikasi yang spesifik terhadap sel punca kanker pada berbagai macam
kanker dikarenakan hampir semua penanda yang terdapat pada sel punca
kanker juga ditemukan pada sel punca normal. Kurangnya penanda
spesifik sel punca kanker mengganggu perkembangan terapi spesifik sel
punca kanker dikarenakan potensi efek toksik pada sel punca normal.
Identifikasi terhadap fitur utama metabolik dan biologik. Sel punca kanker
dan terapi yang dapat mengincar sel punca kanker, seperti menginduksi
diferensiasi, menghancurkan niche sel punca kanker, dan mengaktifkan
sel T sitotoksik, dapat menjadi opsi yang menjanjikan untuk eliminasi sel
punca kanker. Sel punca kanker berpotensi terlibat dalam progresi tumor
dan berkontribusi pada resistansi tumor terhadap terapi. Pemahaman
yang lebih baik terhadap fitur seluler dan molekuler sel punca kanker
bisa memberi manfaat pada manajemen pasien kanker.
Berdasar pandangan neural stem cells (NSCs), sel punca kanker ditengarai
merupakan suatu populasi kecil sel dalam tumor, yang mampu
melakukan pembaruan diri dan menghasilkan keturunan heterogen
untuk membentuk massal tumor. Sejumlah bukti mendukung keberadaan
sel punca kanker pada KNF. Pertama, LRCs (label-retaining cells) ditemukan
pada tikus dengan KNF xenografts yang diinsersikan pada faring tikus
biasa, dengan yang memiliki persentase kurang dari 0,5% pada xenografts
tikus dari tiga cell line KNF manusia. Kedua, Wang dkk., mengisolasi
side population (SP) sel mengikuti kriteria sel punca kanker dari cell
line KNF manusia dengan menggunakan sel-permeable-DNA spesifik
bisbenzimidazole dye Hoechst 33342 dan diteliti lebih lanjut karakteristik
biologis sel side population termasuk proliferasi, pembaruan diri, dan
tumor-inisiasi. Dalam salah satu cell line KNF undifferentiated CNE-2, jumlah
sel side population tampak kurang dari 3% dari seluruh populasi. sesudah
disortir secara in vitro , sel-sel side population menunjukkan potensi
proliferasi yang lebih besar dan menghasilkan klon lebih signifikan dari
Sel Punca Karsinoma Nasofaring24
sel-sel non- side population. Selain itu, sel side population dapat membantu
berkembangnya sel-sel non- side population, sedang non- side population
sel tidak mungkin mampu membangkitkan sel side population. Selain
itu, peningkatan ketahanan terhadap terapi konvensional termasuk
kemoterapi dan radioterapi dapat diamati dalam sel side population. Selain
itu, didapatkan bahwa sepuluh ribu sel side population mencukupi untuk
membentuk tumor sementara sel non- side population memerlukan 200.000.
(30,75) Hal ini menunjukkan bahwa sel side population dan non- side population
berbeda dalam kemampuan untuk mengawali terjadinya tumor.
Jika hipotesis ini terbukti benar tentang adanya sel punca di
nasofaring normal dan KNF, maka akan membuka bidang baru untuk
meneliti tentang onkogenesis, kemajuan dan pengobatan serta resistansi
KNF. Konsep ini menantang pandangan tradisional tentang pertumbuhan
tumor, yang menyebutkan bahwa sel-sel tumor diasumsikan sama untuk
tumorigenesis, dan heterogenitas tumor berkembang dari mutasi acak
(random mutation) atau seleksi alam. sedang hipotesis sel punca
kanker mengusulkan bahwa tumor diinisiasi dan dipelihara oleh
minoritas sel tumor dan heterogenitas tumor berasal dari penyimpangan
“ diferensiasi ” sel ini.(30)
Hipotesis sel punca kanker banyak menjelaskan tentang asal dari
KNF. Pembaruan diri (self-renewal) sangat penting dalam menunjukkan
stemness dari sel punca kanker. Jika sel punca KNF berproliferasi tetapi
gagal untuk memperbarui diri, maka kelompok sel punca KNF suatu saat
nanti akan habis. Melalui pertimbangan dalam hal kesamaan antara sel
punca kanker dan sel punca normal, dalam hal pembaruan diri dan sel
penanda permukaan, dapat dipahami bahwa sel punca kanker berasal
dari mutasi NMS, yang menghindar dari kontrol proliferasi sehingga
dapat melakukan pembaruan-diri. Sejumlah bukti menunjukkan bahwa
hal ini dapat terjadi. Sebagai contoh, Kim et al. mengisolasi putative
bronchio-alveolar stem cells (BASC) dari paru-paru tikus. Ditemukan
K-ras untuk mengaktifkan perluasan BASCs dan mengubah sel-
sel ini menjadi adenokarsinoma prekursor.(76) Selain itu, Guo et al.
menunjukkan bahwa delesi PTEN dalam sel punca hematopoietik tikus
diduga memicu gangguan myeloproliferative dan diikuti oleh
kejadian leukemia akut T-lymphoblastic.(30,77)
Selain itu, ada kemungkinan lain bahwa sel progenitor
atau sel yang telah berdiferensiasi yang mengalami mutasi dan
mendapatkan kemampuan pembaruan diri, menimbulkan subset
dari tumor sel dengan beberapa sifat NMSc. Banyak jalur yang penting
untuk pemeliharaan NMSs dengan ditemukannya disregulasi dalam
berbagai jenis kanker . Sebagai contoh, IMT-1, anggota kelompok gen
Polycomb (PCG), diperlukan untuk pemeliharaan dan self-renewal sel punca
embrional dan somatik. Dalam konteks KNF, Song et al. menyatakan bahwa
Bmi-1 ditemukan sangat banyak terekspresi dalam kedua jenis cell line
KNF maupun sampel jaringan KNF, namun tidak berhubungan dengan
prognosis pasien KNF. Secara eksperimental, over ekspresi Bmi-1 cukup
untuk membuat sel epitel normal nasofaring menjadi immortal melalui
induksi aktivitas telomerase reverse transcriptase dan inhibisi ekspresi
p16Ink 4a.(30,78)
Identifikasi sel punca KNF diperlukan untuk menunjukkan
keberadaannya. Su, et al. menggunakan cell line SUNE-1 5-8F untuk
mengidentifikasi keberadaan sel punca KNF melalui kemampuan
proliferatif, ekspresi petanda sel punca kanker , faktor kemampuan
memperbarui dirinya (self-renewal) dan ketahanannya terhadap kemoterapi
serta radiasi, menunjukkan bahwa CD44 + merupakan petanda permukaan
(surface marker) dari sel punca KNF. Pendapat ini didukung oleh beberapa
peneliti lain yang melaporkan bahwa fenotip sel punca KNF yaitu CD44+.
(79-81)
2. BUKTI EKSPERIMENTAL UNTUK SEL PUNCA KARSINOMA
NASOFARING
Berikut merupakan beberapa bukti eksperimental untuk sel punca
karsinoma nasofaring.
A. Label-Retaining Cells
Sel punca dewasa dapat dikenali dengan menggunakan pendekatan
label-retaining cells ( LRCs ). Pendekatan ini berdasarkan kemampuan sel
punca untuk menahan analog nukleosida, misal bromodeoxyuridine .
Zhang et al., berhasil mengidentifikasi LRCs dari epitel nasofaring dengan
cara menginjeksi tikus neonatal dengan bromodeoxyuridine ( BrdU ).(82)
Didapatkan 2% sel dengan kemampuan label retaining jangka panjang
terhadap bromodeoxyuridine pada nasofaring tikus dewasa dengan
menggunakan teknik immunostaining . Dengan menggunakan teknik
label radioaktif thymidine, ditemukan bahwa dari seluruh LRCs ini
didapatkan 12% di antaranya sedang mengalami tahap S pembelahan sel,
mengindikasi bahwa sel punca juga membelah, kemungkinan secara
asimetrik. Selain BrdU, 3H-thymine deoxyribose (3H-TdR) juga biasa
digunakan sebagai petanda sel punca dewasa.
Gambar 5. Identifikasi LRCs pada Epitel Nasofaring Tikus Normal. Sel diberi suntikan
zat BrdU . Terlihat terdapat sel yang mampu menahan BrdU (panah). a) Epitel skuamos
nasofaring; b) Epitel kolumnar nasofaring. Hal ini menunjukkan adanya sel punca pada
jaringan normal.(82)
Tiga cell lines dari kanker nasofaring (5-8 F, 6-10B, and TMNE) diberi
label bromodeoxyuridine in vitro dan kemudian masing-masing ditanam
pada punggung tikus normal, di mana selanjutnya tumor ini
berkembang. LRCs ditemukan pada ketiga jenis tumor KNF xenograft
ini (0.3% dari sel), 16% di antara LRCs ini juga terlabel dengan
radioaktif thymidine. Keberadaan sel epitel dengan kemampuan LRCs
pada nasofaring tikus dan manusia telah dibuktikan adanya, dan sel-
sel ini tidak sepenuhnya dalam keadaan diam. Sel ini dapat
memasuki siklus sel untuk berpartisipasi dalam proses fisiologis atau
patologis dalam segala waktu. Jiang and Yao juga menyatakan bahwa
LRCs terdapat pada cell line NPC.(83)
Gambar 7. Pemeriksaan histologis tumor xenograft yang diberikan pada tikus normal. A)
5-8F; b) 6-10B; c) TMNE. (scale bar 25 micrometer).(82)
Gambar 6. Pelabelan ( BrdU /3 H-TdR) pada sel epitel nasofaring, lidah, dan esofagus tikus.
Sel yang terlabel BrdU berwarna merah. Sel yang terlabel 3HTdr berwarna hitam. Terlihat
sel yang mampu terlabel kedua marker ( BrdU dan 3 H-TdR) diberi tanda panah. Hal ini
menunjukkan adanya sel punca pada jaringan nasofaring, lidah, dan esofagus normal.(82)
Gambar 8. Pelabelan sel kanker pada tumor xenograft diberi label BrdU dan/atau 3 H-TdR.
Sel yang terlabel BrdU berwarna merah. Sel yang terlabel 3HTdr berwarna hitam. Terlihat
sel yang mampu terlabel kedua marker ( BrdU dan 3 H-TdR) diberi tanda panah. Hal ini
menunjukkan adanya sel punca pada tumor xenograft.(82)
Bromodeoxyuridine dapat dideteksi pada sel 5-8 F dan tumor xenograft .
sesudah 8 bulan, LRCs pada tumor xenograft hanya ditemukan secara
sporadis, dan LRCs ini berlokasi pada batas kanker . Keberadaan dari
LRCs pada sel 5-8 F ini menunjukkan eksistensi sel punca kanker pada
KNF.
PKH26 yaitu penanda lipofilik yang berinterkalasi menuju
membran sel yang viabel dan tidak berpindah di antara sel. Subpopulasi
yang serupa dengan sel punca (PKH26+) dapat diidentifikasi pada sel KNF
menggunakan teknik retensi label.(84) Sel PKH26+ diperkaya kemampuan
klonogenisitas, pembentukan sphere, sel side population (SP), dan resistansi
terhadap radioterapi . Didapatkan juga bahwa proto-oncogene c-MYC
meregulasi radiotolerance melalui inaktivasi transkripsional dari CHK1
dan CHK2 checkpoint kinases dengan mengikat promoter menggunakan
pendekatan genomik. Ekspresi yang berlebihan dari c-MYC pada
subpopulasi PKH26+ memicu meningkatnya ekspresi CHK1 dan
CHK2 diikuti dengan aktivasi dari respons DNA damage-checkpoint yang
memicu radioresistance .
Lebih jauh lagi, hilangnya ekspresi CHK1 dan CHK2 menghilangkan
radioresistance pada sel PKH26+ in vitro dan in vivo . penelitian ini
menjelaskan peran axis c-MYC CHK1/CHK2 dalam mengatur respons
DNA damage-checkpoint dan karakteristik sel punca pada populasi PKH26+.
Selain itu, data ini membuka potensi terapetik baru pada KNF.
B. Side Population Cells
Sel SP pada tumor yaitu subpopulasi kecil sel kanker dengan kemampuan
seperti sel punca. Sel ini dapat diidentifikasi dengan menggunakan
analisis flow cytometry dengan melihat kemampuan sel ini untuk
membuang bahan tertentu dari dalam sel seperti Hoechst 33342 dan
agen kemoteraupetik. Keberadaan sel SP pada tumor merupakan faktor
kunci yang berkontribusi pada resistansi obat dan metastasis, (85-89) dan
merupakan tantangan utama dalam pengobatan kanker. Sel SP telah
berhasil diisoliasi dari beberapa tumor solid. Wang et al., mengisolasi
sel SP dari 5 cell lines KNF dan menyelidiki karakteristik sel punca yaitu
proliferasi, self-renewal, dan differensiasi.(90)
Gambar 9. Pembentukan klon pada sel SP. Sel SP (gambar A) yang dikultur menunjukkan
kemampuan membentuk klon yang lebih efisien dibandingkan sel non-SP (gambar B).(90)
Gambar 10. Pembentukan Tumor pada Sel SP. Pembentukan tumor pada tikus NOD/SCID
dan hasil pengecatan H&E. Tikus diinokulasikan dengan 10000 sel SP dan 10000 sel non-SP
KNF lalu dieutanasia 9 minggu kemudian. Perkembangan tumor dinilai sesudah euthanasia.
Pada ketiga tikus yang diinokulasikan sel SP, tumor berhasil tumbuh. Pada ketiga tikus yang
diinokulasikan sel non-SP, tumor tidak tumbuh.(90)
Mereka mengamati kemampuan tumorigenik yang kuat pada sel SP
mengikuti transplantasi in vivo pada tikus imunodefisiensi. Didapatkan
bahwa sel SP lebih resistan terhadap kemoterapi dan radioterapi , dan
hal ini berhubungan dengan ATP-binding cassette half-transporter member
2 dari G family protein ( ABCG2 ) dan ekspresi protein yang diperhalus.
ABCG2 yaitu transporter yang mampu mengantarkan berbagai molekul
melewati membran ekstraseluler dan intraseluler. Ekspresi ABCG2 yang
tinggi dan subpopulasi sel kanker memiliki asosiasi dengan resistansi
berbagai macam obat. Meskipun begitu, Zhang et al., pada penelitiannya
menyimpulkan bahwa penggunaan ABCG2 saja tidak dapat menjadi
penanda sel punca kanker yang reliabel dikarenakan kurangnya spesifitas.
Sel punca kanker dapat ditemukan baik pada sel dengan ABCG+ dan
ABCG-.
C. Sel ALDH1 High
Aldehyde dehydrogenase 1 ( ALDH1 ) merupakan bagian dari superfamili
aldehyde dehydrogenase , yang berfungsi mengoksidasi aldehyde hingga
menjadi asam karboksilat yang sesuai. ALDH1 awalnya digunakan
sebagai penanda sel punca kanker pada sel hematopoetik.(91) Wu et al.,
mengisolasi sel ALDH1+ dari cell lines 5-8F dan CNE2 pada KNF manusia
dan mendapatkan bahwa sel kanker ALDH1+ tumbuh lebih cepat dan
memiliki efisiensi pembentukan kloning, kapabilitas diferensiasi , dan
migrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan sel kanker ALDH- in vitro .
(92) Sel kanker ALDH1+ membentuk tumor spheres yang jumlahnya jauh
lebih signifikan. Eksperimen in vivo menunjukkan bahwa dibutuhkan
hanya 5 hingga 103 sel KNF ALDH+ untuk menginduksi sebuah tumor.
Diketahui bahwa sel ALDH+ kaya dengan SP dan mengekspresikan banyak
gen yang menyerupai sel punca normal (OCT-4, BMI-1, KLF4, dan SOX2.)
Ekspresi dari ALDH1 berhubungan secara signifikan dengan klasifikasi
TNM dan penanda epithelial-mesenchymal transition ( EMT ) termasuk
ekspresi vimentin dan hilangnya E-cadherin.
Gambar 11. Klonogenisitas dan proliferasi (ALDH)High. Sel Aldehyde dehydrogenase
ALDHHigh menunjukkan kemampuan klonogenisitas dan proliferasi yang lebih tinggi
secara signifikan dibandingkan dengan sel Aldehyde dehydrogenase ALDHLow (P<0.05). Data
dianalisis menggunakan two-tailed Student t test.(93)
Aldehyde dehydrogenase 1 dapat menjadi marker baru sel punca dan
prediktor dari buruknya prognosis KNF.(94) Yu et al., (2013) menunjukkan
bahwa banyaknya sel punca kanker diiringi dengan aktivitas ALDH yang
tinggi berhubungan dengan besarnya kemampuan dalam berproliferasi,
klonogenik, tahan terhadap obat kemoterapi dan radiasi, memiliki
populasi heterogen, dan mengekspresi penanda pluripoten.(93) Dua penelitian
telah dilakukan terkait ekspresi dari ALDH1A1 pada spesimen KNF.(95,96)
Hasilnya memberikan indikasi bahwa peningkatan ekspresi ALDH1A1
pada KNF memiliki hubungan dengan meningkatnya karakter sel yang
serupa dengan sel punca pada sel ini .
Gambar 12. Level ekspresi mRNA relatif dari OCT-4, BMI-1, KLF4, dan SOX2 pada sel ALDH1
positif dan ALDH1 negatif dinilai menggunakan real time PCR. Grafik ini menunjukkan bahwa
sel ALDH1-positif mengekspresikan banyak gen yang menyerupai sel punca.(92,93)
Gambar 13. Analisis ekspresi gen ALDH1 dan ABCG2 . Analisis ekspresi gen ALDH1 dan
ABCG2 menggunakan real-time PCR. Grafik ini menunjukkan bahwa sel ALDH1 positif
mengekspresikan lebih banyak gen ABCG2 dibandingkan sel ALDH1 negatif.(93)
Gambar 14. Resistansi sel aldehyde dehydrogenase (ALDH)High terhadap kemo/ radioterapi .
Sel ALDHHigh and ALDHLow yang telah disaring dalam jumlah yang sama diobati menggunakan
cisplatin dengan konsentrasi yang meningkat atau dipaparkan dengan radiasi x-ray. Sel yang
selamat sesudah terapi dikuantifikasi menggunakan assay methylthiazol tetrazolium (MTT).
Grafik menunjukkan bahwa jumlah sel yang ALDHHigh yang selamat sesudah terapi lebih
besar secara signifikan (P<0.05).(93)
D. Sel CD44 +
Marker sel CD44 yaitu glikoprotein permukaan sel yang terlibat dalam
interaksi antarsel, adhesi sel, dan migrasi. Marker sel CD44 berfungsi
sebagai molekul adhesi utama dan berfungsi juga dalam internalisasi
asam hialuronat. Interaksi antara marker sel CD44 dan asam hialuronat
terlibat dalam proses stimulasi agregasi, proliferasi, migrasi dan proliferasi
sel, serta angiogenesis .
Gambar 15. Hubungan antara marker sel CD44 , asam hialuronat, dan sistem PI3K-Akt.
Stimulalsi dari sistem PI3K memicu fosforilasi Akt (protein kinase B). p-Akt terlibat dalam
proses survival sel dan pada perkembangan resistansi terhadap kemoterapi . Aktivasi dari
enzim ini mampu mengaktifkan serangkaian reaksi, yang pada akhirnya akan memicu
meningkatnya proliferasi dan survival sel melalui transformasi phosphatidylinositol-4,5-
bisphosphate yang berlokasi di dalam sitoplasmik membran, menjadi phosphatidylinositol-
3,4,5- triphosphate, yang mampu mengaktifkan molekul efektor Akt. Akt yaitu kinase
Ser–Tyr. Bentuk aktif p-Akt memfosforilasi beberapa protein yang terlibat dalam proliferasi
sel.(97)
Marker sel CD44 dapat digunakan sebagai marker permukaan sel pada
sebagian sel punca kanker payudara dan prostat.(98,99) Su et al.,mengisolasi
sel CD44+ dari cell line 5-8F KNF menggunakan metode fluorescence-activated
cell sorting.(100) Marker sel CD44 terekspresi pada 52.5% dari cell line 5-8 F.
Terlepas dari kondisi kultur, dengan atau tanpa serum, sel dengan marker
CD44 ( CD44+) yang baru disortir menunjukkan kapasitas proliferatif yang
lebih tinggi dibandingkan dengan sel tanpa marker CD44 ( CD44-) dan sel
yang tidak disortir. Level ekspresi dari Mo-MLV insertion region 1 homolog
( Bmi-1 ) dan Oct-4 mRNA pada sel CD44+ limfoma B secara signifikan lebih
banyak dibandingkan dengan sel CD44-. penelitian ini menunjukkan bahwa
sel CD44+ memiliki karakteristik biologis dari sel punca kanker atau sel
progenitor kanker: ekspresi penanda pluripoten , kemampuan self-renewal
yang tinggi, kemoresisten, dan radioresisten.
Janisiewicz et al.,melaporkan bahwa sel CD44 + berdiferensiasi menjadi
sel CD44- pada sel C666.(101) Sel CD44+ menunjukkan kapasitas inisiasi
tumor pada model xenograft . Ekspresi CD44 memiliki hubungan dengan
keluaran klinis. Observasi ini mengindikasikan bahwa subpopulasi CD44+
memiliki fitur yang konsisten dengan sel punca kanker .
Ekspresi dari CD44 dan perannya sebagai penanda dari sel punca
kanker pada kepala leher terbilang menarik. penelitian terbaru menunjukkan
bahwa marker CD44 sebagai sel punca kanker memiliki peran pada
diagnosis awal dari sel kanker skuamous kepala dan leher dan sebagai
faktor prognostik terjadinya relaps, rekurensi dari penyakit, dan kemo/
radioresisten.(97,102) Hingga saat ini, CD44 memiliki hubungan dengan
keluaran dan prognosis pada sel kanker skuamous kepala dan leher dan
memiliki hubungan dengan sel punca kanker jika dikombinasikan
dengan penanda permukaan sel punca yang lainnya.
Gambar 16. Kurva pertumbuhan sel dan formasi klon CD44 + dan CD44-. (A) Kurva
pertumbuhan sel CD44+ dan CD44- dikultur pada medium serum-free RPMI 1640 selama
7 hari. (B) Formasi klon sel CD44+ dan CD44- yang dikultur pada medium serum RPMI 1640
selama 14 hari. Sel CD44+ tumbuh lebih cepat dibandingkan sel CD44 pada kedua media
(p <0.05).(100)
E. Sel CD133 +
Sel dengan marker CD133 + yaitu anggota dari pentaspan transmembrane
glycoproteins (5-transmembrane) yang secara spesifik terlokalisasi pada
protrusi seluler. Didapatkan bahwa CD133 diekspresikan pada sel punca
hematopoetik, sel progenitor endotelial, glioblastoma, sel punca neuronal
dan glial, serta berbagai tumor otak pediatrik. Populasi sel dengan CD133+
diperkaya menggunakan teknologi magnetic-activated cell sorting pada
cell line CNE2 KNF.(103) Didapatkan bahwa sel dengan CD133+ memiliki
potensi yang lebih kuat pada self-renewal, proliferasi, dan diferensiasi , serta
memiliki potensi pembentukan tumor in vivo yang lebih hebat pada tikus
normal dibandingkan dengan sel CD133-, meskipun presentasi sel CD133+
ini kecil. Hasil ini memberikan kemungkinan bahwa CD133
dapat menjadi penanda permukaan yang spesifik untuk sel punca KNF.
Gambar 17. Aktivitas pembentukan tumor sel CD133 pada tikus normal. (A-C) Injeksi sel
CD133+ subkutan pada dorsum kanan tikus sehat memicu formasi tumor; Injeksi
sel CD133- subkutan pada dorsum kanan tikus sehat tidak memicu pembentukan
tumor.(103)
F. Faktor lain
Bmi-1 telah dilaporkan sebagai onkogen yang meregulasi p16 dan p19,
di mana p16 dan p19 sendiri merupakan inhibitor siklus sel. Bmi-1
diperlukan untuk pembelahan sel self-renewing yang efisien dari sel
punca hematopoetik, sel punca perifer orang dewasa, dan sel punca
sistem saraf pusat. Ekspresi berlebihan dari Bmi-1 telah ditemukan pada
berbagai macam tumor ganas begitu juga pada KNF.(104) Upregulation dari
Bmi-1 menginduksi EMT dan meningkatkan motilitas dan kemampuan
invasif dari sel epitel nasofaring manusia, sementara deplesi dari Bmi-1
meningkatkan kemosensitivitas dari sel KNF melalui induksi apoptosis ,
dengan begitu Bmi-1 diasumsikan sebagai kandidat penanda sel punca
kanker .(100) Terdapat literatur yang menguatkan peran Bmi-1 sebagai
faktor prognostik rekurensi metastasis lokal dan jauh pada karsinoma
laringeal.(105,106)
G. Sphere-Forming Cells
Pada sebagian kanker , penanda sel punca kanker belum dapat diketahui.
Pada keadaan ini, the sphere culture assay digunakan untuk menyortir
subpopulasi kanker yang berpotensi menjadi sel punca kanker.(107-111) Lun
et al., mengisolasi sphere-forming cells dari cell line C666-1 KNF yang positif
terinfeksi EBV dan mendapatkan kemampuan inisiasi tumor pada sel
ini .(112) Gen sel punca CD44 dan SOX2 ditemukan terekspresi secara
berlebihan pada mayoritas sel sphere forming c666-1. Sel CD44+ SOX2+
berhasil dideteksi pada populasi minor xenograft yang positif terinfeksi
EBV dan pada tumor primer dan dianggap sebagai sel punca kanker yang
potensial pada KNF. Perlu diketahui bahwa sel KNF CD44+SOX2+ yang
diisolasi resistan terhadap agen kemoterapeutik dan memiliki efisiensi
pembentukan spheroid yang lebih tinggi, konsisten dengan karakter
sebuah sel punca kanker.
Gambar 18. Laporan profil fungsional/ekspresi yang baru ditemukan untuk
mengidentifikasi dugaan sel punca KNF manusia.(113)
3. ASAL SEL PUNCA KANKER KARSINOMA NASOFARING
Teori yang membahas asal dari sel punca kanker masih terbilang
kontroversial. Beberapa hipotesis mengindikasikan bahwa asal muasal
sel punca kanker kemungkinan yaitu heterogenik seperti yang tertera
pada Gambar 18.
A. Hilangnya Diferensiasi dari Sel Limfosit B Mukosa atau Sel Epitel
Nasofaring
Bentukan histologis dari KNF utamanya yaitu undifferentiated dan
nonkeratinizing . Sebagian besar kasus KNF tidak hanya menunjukkan
derajat diferensiasi skuamous yang bervariasi, namun juga ditemukan
jejak dari diferensiasi kolumnar pada pengamatan yang dilakukan
menggunakan mikroskop elektron. Dari hal ini , dapat disimpulkan
bahwa KNF yaitu tumor ganas bifasik yang sedikit lebih mengarah
kepada diferensiasi skuamous.(114) Pada analisis genomik EBV yang
dilakukan pada sel tumor, didapatkan hanya satu fragmen fusi terminal
saja, hal ini memberikan kemungkinan bahwa DNA virus dari seluruh
sel KNF yaitu homolog dan berasal satu sel yang mengalami proliferasi
klonal.(115) DNA virus yang terdapat pada limfosit yang terinfeksi EBV,
yang di mana limfosit ini telah menginfiltrasi ke dalam tumor, dapat
dengan mudah ditemukan menggunakan amplifikasi PCR.(116,117) Salah
satu hipotesis yang memungkinkan dari beberapa hal ini yaitu
bahwa sel limfosit B bukanlah sel yang telah berdiferensiasi secara
terminal atau kapasitas diferensiasi terminal dari sel B dapat dibalikkan
oleh peran faktor tertentu, termasuk oleh mukosa nasofaring. Terdapat
kemungkinan bahwa limfosit B yaitu sel progenitor dari KNF. Namun
masih tidak terdapat bukti yang mendukung hipotesis ini.
Sel epitel nasofaring yang sebelumnya telah mengalami perubahan
genetik, ditambahkan dengan infeksi EBV , rentan mengalami transformasi
yang berikutnya menjadi lesi premalignan dan diikuti dengan terjadinya
displasia dan karsinoma invasif dari sel epitelial. Episome dari virus EBV
ini dipertahankan pada sel epitel yang terinfeksi, di mana sel epitel
ini berlanjut menjalankan proliferasi dan tidak berdiferensiasi.(114)
Hal ini menunjukkan bahwa transformasi dari sel epitel nasofaring yang
mengalami modifikasi genetik ditambah dengan infeksi dari EBV dapat
menjadi asal-usul sel punca kanker KNF.
B. Transisi Epitelial-Mesenkimal Menginduksi Sel Progenitor
Kanker
Penelitian menunjukkan bahwa onkoprotein utama dari EBV , yaitu latent
membrane protein 1 ( LMP1 ), mendukung terjadinya invasi dan metastasis
dari sel tumor. Selain itu, LMP1 juga mendukung terjadinya transisi
epitelial-mesenkimal. LMP1 yaitu onkoprotein yang memiliki hubungan
dengan keganasan pada manusia, terutama KNF. Didapatkan juga bahwa
LMP1 menginduksi fenotip CD44high CD24low yang menyerupai ekspresi
sel punca/ progenitor kanker .(118) LMP1 juga menginduksi kemampuan
self-renewal. LMP1 meningkatkan ekspresi dari beberapa penanda sel
progenitor kanker dan penanda transisi epitel mesenkimal. Penemuan
ini menunjukkan bahwa LMP1 dapat menginduksi karakteristik sel
progenitor kanker pada sel epitel. Hal ini memberikan kemungkinan
bahwa perubahan fenotip yang diinduksi oleh LMP-1 berkontribusi pada
perkembangan dari KNF.
Puncak hierarki yaitu sel punca kanker primitif langka, yang
memiliki kemampuan self-renewal yang tinggi sehingga mampu
melanggengkan diri mereka dan juga berkembang menjadi sel progenitor
kanker. Sel progenitor kanker ini memiliki kemampuan self-renewal yang
terbatas dan dapat berdiferensiasi menjadi berbagai tipe sel kanker. In
vivo, sel punca kanker primitif jarang membelah dan sel progenitor kanker
berproliferasi dengan cepat. Selain itu, LMP2a juga memiliki peran yang
serupa dalam menginduksi transisi epitelial mesenkimal.(119,120)
Induksi transisi epitelial mesenkimal pada sel tumor tidak hanya
memicu invasi sel tumor dan metastasis , namun juga berkontribusi
pada resistansi obat.(90,121-124) Proses ini konsisten dengan akuisisi fenotip
sel punca kanker yang juga dikenal dengan sebutan karakteristik stemness .
(125) Meski sel punca kanker dapat terbentuk melalui cara ini , transisi
epitelial mesenkimal hanya berperan sebagai bagian dari proses dan
sel mesenkimal memiliki atribut dari sel punca kanker dalam batas
tertentu.
c. Berasal dari Sel Punca Normal
Sel punca kanker memiliki atribut yang serupa dengan sel punca normal,
seperti waktu hidup yang panjang, induksi terhadap angiogenesis , resistan
terhadap apoptosis , kemampuan untuk self-renewal dan diferensiasi ,
ekspresi dari penanda sel punca, dan seterusnya.(109) Sel punca cadangan
nasofaring normal dari epitel kolumnar dan sel basal dari sel punca epitel
skuamous, terutama foci sel basal dari metaplasia skuamous, telah dinilai
sebagai asal dari sel KNF. Zhang et al., mendeskripsikan identifikasi dari
sel yang menyerupai sel punca pada sel epitel nasofaring normal tikus
dengan pendekatan LRC .(126) Infeksi EBV , lingkungan dan diet, serta faktor
genetik dapat memicu transformasi dan diferensiasi abnormal dari
sel punca yang normal, yang kemungkinan dapat menjadi derivatif dari
sel punca kanker KNF.
Gambar 19. Asal Sel Punca KNF. BL = B lymphosctes, CSC = Cancer stem-like cell, EBV =
Epstein Barr Virus, EMT = Epithelial-mesenchymal transition, MET = Mesenchymal-epithelial
transition, NE = Nasopharyngeal epithelial cells, NPC = Nasopharyngeal carcinoma, NSC =
Normal stem cell, TIC = Tumor-initiating cell.(113)
4. PENDEKATAN TERAPEUTIK SEL PUNCA KANKER KARSINOMA
NASOFARING
Berbagai penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa menarget sel punca
kanker dapat menjadi strategi yang cukup menjanjikan dalam terapi
kanker. Berdasar atribut dari sel punca kanker KNF, banyak upaya telah
dikembangkan untuk menarget sel punca kanker KNF secara spesifik
(gambar).
Nigericin baru-baru ini dilaporkan dapat menarget sel punca
kanker secara selektif dan dapat mensensitisasi sel punca kanker pada
KNF terhadap cisplatin baik in vitro dan in vivo . Nigericin mengurangi
presentasi SP pada derivat cell line CNE-2 yaitu sel S18 (memiliki
kemampuan metastasis yang lebih tinggi) dan pada sel S16 (memiliki
kemampuan metastasis yang lebih rendah). Downregulation dari polycomb
group protein Bmi-1 berkontribusi terhadap efek inhibisi dari nigericin
terhadap sel punca kanker.(104) Blok terhadap CCR7 dengan antibodi
anti CCR7 menghapuskan kemampuan membentuk sphere oleh c666-1 in
vitro.(112)
Shen et al.,pada penelitiannya mendapatkan bahwa resveratrol
menghambat atribut sel punca kanker melalui aktivasi dari p53 dan efek
ini dapat dibalikkan dengan cara mematikan p53. Selanjutnya, resveratrol
dapat menyupresi stemness dan transisi epitelial mensenkimal melalui
reaktivasi p53 dan menginduksi miR-145 dan miR-200c, yang pada sel
punca kanker KNF telah mengalami downregulated.(127) Epigallocathecin
gallate, catechin yang paling berlimpah pada teh hijau, dilaporkan
mampu meregulasi sel punca kanker KNF dan kapasitas self-renewal
mereka, dan menginhibisi karakteristik invasif mereka.(128) Smac mimetics
dikombinasikan dengan TRAIL secara selektif mampu menarget sel punca
kanker, mengurangi presentasi sel SP, menginhibisi kemampuan colony-
forming dan sphere-forming, serta mengeliminasi sel punca kanker pada
xenograft tikus.(127)
Sinyal Notch penting untuk kemampuan self-renewal dan pemeliharaan
dari sel punca. Pada sel punca kanker , jalur sinyal Notch ini umumnya
dalam keadaan aktif. Yu et al.,melaporkan bahwa Notch inhibitor, (N-((3,5-
difluorophenyl)acetyl)-L-alanyl-2-phenyl)glycine-1,1 dimethylethyl ester,
dapat mereduksi proporsi sel SP pada cell line CNE 1,2 dari KNF.(129) Ester
ini menginhibisi proliferasi sel KNF, menghabisi sel SP, mengurangi
pembentukan koloni, dan pembentukan tumor pada xenograft pada tikus
telanjang yang mengalami defisiensi imun, dan menginduksi apoptosis
dari sel KNF. penelitian ini menunjukkan bahwa inhibisi jalur sinyal Notch
dapat menjadi pendekatan klinis yang menjanjikan pada terapi KNF
dengan menjadikan sel punca kanker sebagai target.
Jalur reseptor epidermal growth factor memegang peran penting pada
regulasi sel punca kanker .(130) Efek dari reseptor epidermal growth factor
pada pemeliharaan sel punca kanker utamanya dimediasi oleh sinyal AKT,
dan β-catenin bertanggung jawab untuk mengatur atribut sel punca dalam
merespons aktivasi epidermal growth factor receptor/AKT. Sel tumor yang
berasal dari tikus yang telah diterapi dengan cisplatin tumbuh secara
cepat, di mana pertumbuhan ulang pada sel tumor tikus yang diterapi
dengan gefitinib sangat berkurang. Ekspresi dari reseptor epidermal growth
factor berhubungan dengan ekspresi β-catenin dan nanog pada spesimen
tumor primer pasien KNF. Penemuan ini menyediakan bukti mekanik dan
preklinikal yang mendukung penggunaan gefitinib secara tunggal, atau
secara kombinasi dengan agen kemoterapeutik pada terapi pasien KNF.
Jalur hedgehog merupakan sebuah jalur yang terlibat dalam
pemeliharaan sel punca, jalur ini diaktivasi melalui pengikatan ligan
hedgehog (Sonic hedgehog) kepada reseptor protein transmembran patched,
melepaskan inhibisi dari smoothened dan kemudian mengaktivasi
komponen sinyal downstream dan transkripsi gli-mediatid dari gen
target. EBV mengaktivasi jalur sinyal hedgehog melalui induksi autokrin
terhadap ligan sonic hedgehog.(131,132) Blok terhadap jalur ini menggunakan
cyclopamine, sebuah inhibitor spesifik terhadap jalur sinyal sonic hedgehog,
terbukti mampu mengurangi proliferasi dari sel epitelia KNF dan
menginduksi apoptosis dari sel KNF.
Gambar 20. Potensi Pendekatan Terapi terhadap Sel Punca Kanker. (113)
5. KESIMPULAN DAN PERSPEKTIF MASA DEPAN
Perilaku biologis EBV dan penanda permukaan spesifik KNF membuat
peneliti berhipotesis bahwa patogenesis KNF berasal dari ekspansi klonal
undifferentiated dari limfosit B atau dediferensiasi dari epitel nasofaring
melalui pemrograman ulang transisi epitelial mesenkimal atau mutasi
dari sel epitel nasofaring normal. Asumsi ini masih membutuhkan bukti
eksperimen yang lebih lanjut. Serupa dengan sifat yang heterogen dari
kanker solid, asal muasal dari sel punca kanker pada individual yang
berbeda dengan tipe yang sama dapat bervariasi dikarenakan faktor
epigenetik , genetik, dan lingkungan mikro tumor. Meskipun banyak penelitian
menunjukkan agen terapi yang menarget sel punca KNF ini menjanjikan,
masih sedikit bukti komprehensif yang menunjukkan bahwa agen yang
diajukan ini spesifik terhadap sel punca kanker KNF dan lebih
efektif dari terapi konvensional. Terapi yang diajukan ini masih
membutuhkan penelitian lebih jauh, terutama melalui eksperimen in vivo
yang diteliti, sebelum pada akhirnya digunakan pada percobaan klinis.
Beberapa faktor harus dipertimbangkan dalam pengembangan
terapi spesifik terhadap sel punca kanker KNF; pertama, reliabilitas
menggunakan penanda permukaan sel atau skrining fungsional sebagai
metode untuk mengisolasi sel punca kanker dinilai masih kontroversial.
ABCG2 + dan ALDH1high tidak dapat berperan sendirian sebagai penanda
sel punca kanker.(133,134) Faktor kedua yaitu dikarenakan sifat heterogen
dari sel KNF dan sel punca kanker KNF membutuhkan perencanaan
terapi yang sifatnya individual. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk
memperoleh karakteristik primer dan profil ekspresi regulasi molekuler
pada sel punca kanker.
Sel punca kanker terlihat lebih resistan terhadap reagen
kemoterapeutik dibandingkan dengan sel tipe dewasa. Sel punca kanker
secara karakteristik mengekspresikan protein yang mampu memicu
resistansi terhadap obat. jika hal ini benar merupakan atribut sel
punca kanker KNF, maka terapi dengan target sel punca kanker secara
langsung diharapkan menghasilkan respons yang lebih reliabel pada
penyakit primer maupun metastasis .
Dibutuhkan penelitian lebih lanjut baik in vitro maupun in vivo untuk
mengetahui sensitivitas sel punca kanker terhadap berbagai macam agen
terapi yang diusulkan. jika terapi berhasil, bagian dari sel kanker yang
dapat berubah secara cepat menjadi massa kanker yang berbahaya dapat
dieliminasi. Penelitian terkait atribut unik dari sel punca kanker KNF
merupakan prioritas yang tinggi dalam pengembangan diagnostik awal
dan strategi terapi yang efektif terhadap KNF
.jpeg)
.jpeg)
