EMBRIOLOGI
Hati, duktus bilier dan pankreas memiliki hubungan
yang erat. Secara embriologi, stnrktur-struktur ini berasal
dari struktur embriologi yang sama. Kelainan pada struktur
embriologi ini bisa memicu gangguan pada
kehidupan di kemudian hari. (Gambar 1)
A
Duodonum
Dultus bliari! tomunis
fr,
/i
HEti ./
l,̂J)
aar"v
eislilus
-"-".,"^r,
"" "l
Pankreas dorsal
dan vgnlrelDuktus sistikus
PanlErs ronbal Duttus biil.ris
Gambar t. Embriologi hati, traktus biliaris dan p6nkreas. (a)
Perkembangan anatomi ttraktus biliaris pada kehamilan 5 minggu.
(b) Pada kehamilan 7 minggu, setelah tefladi fusi antara duktus
pankreatikus dorsalis dan ventralis.
ANATOMI
Hati
Hati yaitu organ intestinal terbesar dengan berat antara
1,2-1,8 kg atau kurang lebih 25% berat badan orang dewasa
yang menempati sebagian besar kuadran kanan atas
abdomen dan merupakan pusat metabolisme tubuh dengan
fungsi yang sangat kompleks (Gambar 2). Batas atas hati
berada sejajar dengan ruang interkostal V kanan dan batas
bawahmenyerongke atas dari iga IXkananke igaVIII kiri.
FISIOLOGI DAN BIOKIMIA HATI
RifaiAmirudin
Hati
Kandung empedu
Tepiiga
tas terluar selapul
s bagian kan
Gambar 2. Gambaran anatomi permukaan hati
Permukaan posterior hati berbentuk cekung dan ada
celah transversal sepanjang 5 cm dari sistem porta hepatis.
Omentum minor ada mulai dari sistem porta yang
mengandung arteri hepatika, vena porta dan duktus
koledokus. Sistem porta terletak di depan vena kava dan
di balik kandung empedu.
Permukaan anterior yang cembung dibagi menjadi 2
lobus oleh adanya perlekatan ligamentum Jb-lqlfo-rm yaitu
lobus kiri dan lobus kanan yang berukuran kira-kira 2 kali
lobus kiri. Pada daerah antara ligamentum falsiform dengan
kandung empedu di lobus kanan kadang-kadang dapat
ditemukan lobus kuadratus dan sebuah daerah yang
disebut sebagai lobus kaudatus yang biasanya tertutup
oleh vena kavainferior dan ligamentum venosum pada
permukaan posterior. Hati terbagi aahm.8;igrcl dengan
fungsi yang berbeda. Pada dasamya, garis Qanllie yang
ada mulai dari vena kava sampai kandung empedu telah
membagi hati menjadi 2 lobus fungsional, dan dengan
adanya daerah dengan vaskularisasi relatif sedikit, kadang-
kadang dijadikan batas feseksi. Pembagian lebih lanjut
menjadi 8 segmen didasarkan pada aliran cabang pembuluh
darah dan saluran empedu yang dimiliki oleh masing-masing
segmen. (Gambar3)
627
628 HEPATQIBII IE'R
Gambar 3. Gambaran segmen-segmen fungsional hati. Hati
dapat dibagi menjadi 8 segmen berdasar pada suplai darah
dan saluran empedu
Secara mikroskopis di dalam hati manusia ada
50.000-100.000 lobuli, setiap lobulus berbentuk heksagonal
yang terdiri atas sel hati berbentuk kubus yang tersusun
radial mengelilingi vena sentralis. Di antaru lembaran sel
hati ada kapiler yang disebut sinusoid yang
merupakan cabang vena porta dan arteri hepatika.
Sinusoid dibatasi oleh sel fagositik (sel kupffer) yang
merupakan sistem retikuloendotelial dan berfungsi
menghancurkan bakteri dan benda asing lain di dalam
tubuh, jadi hati merupakan salah satu organ utama
pertahanan tubuh terhadap serangan bakteri dan organ
toksik.
Selain cabang-cabang vena porta dan arteri hepatika
yang mengelilingi bagian perifer lobulus hati, juga ada
saluran empedu yang membentuk kapiler empedu yang
dinamakan &gdl@ empedu yang berjalan diantara
lembaran sel hati. (Gambar 4)
mengembang secara bertahap bila saluran empedu
membesar.
Saluran empedu intrahepatik secara perlahan menyatu
membentuk Saluran yang lebih besar yang dapat
menyalurkan empedu ke delapan segmen hati. Di dalam
segmen hati kanan, gabungan cabang-cabang ini
membentuk sebuah saluran di anterior dan posterior yang
kemudian bergabung membentuk duktus hepatikus kanan.
Pada beberapaorarg, duktus hepatikus kanan berada t I
cm di luar hati. Duktus ini kemudian bergabung dengan
segmen dari segmen hati kiri (duktus hepatikus kiri)
menjadi duktus hepatikus komunis.
Setelah penggabungan dengan duktus sistikus dari
kandung empedu, duktus hepatikus menjadi duktus
koledokus. Pada beberapa keadaan, dinding duktus
koledokus menjadi besar dan lumennya melebar sampai
mencapai ampula. Biasanya panjang duktus koledokus
sekitar 7 cm dengan diameter berkisar anlara 4-12 mm.
Kandung empedu menerima suplai darah terbesar dari
jalinan pembuluh darah cabang arteri hepatika kanan.
(Gambar5)
Gambar 5. Anatomi dari kandung empedu dan traktus
biliaris
Kandung empedu dapat menampung + 50 ml cairan
empedu dengan ukuran panjang 8-10 cm dan terdiri atas
fundus, korpus dan kolum. Lapisan mukosanya membentuk
cekungan kecil dekat dengan kolum yang disebut kantong
Hartman, yang bisa menjadi tempat tertimbunnya batu
empedu.
HISTOLOGI
Hati terdiri atas bermacam-macam sel. Hepatosit meliputi
+ 60% sel hati, sedangkan sisanya terdiri atas sel-sel
epitelial sistem empedu dalam jumlah yang bermakna dan
sel-sel non parenkimal yang termasuk di dalamnya
endotelium, sel Kupffer dan sel Stellata yang berbentuk
Gambar 4. Lobulus hati
Sistem Bilier dan Kandung Empedu
Empedu yang dihasilkan hepatosit akan diekskresikan ke
dalam kanalikuli dan selanjutnya ditampung dalam suatu
saluran kecil empedu yang terletak di dalam hati yang
secara perlahan akan membentuk saluran yang lebih besar
lagi. Saluran kecil ini memiliki epitel kubis yang bisa
FISIOLOCI DAT{ BIOKIMIA HATI 629
seperti bintang.
Hepatosit sendiri dipisahkan oleh sinusoid yang
tersusun melingkari eferen vena hepatika dan duktus
hepatikus. Saat darah memasuki hati melalui arteri hepatika
dan vena porta serta menuju vena sentralis maka akan
didapatkan pengurangan oksigen secara bertahap. Sebagai
konsekuensiny a, akan didapatkan variasi penting
kerentanan j aringan terhadap kerusakan asinus. Membran
hepatosit berhadapan langsung dengan sinusoid yang
memiliki banyak mikrofili. Mikrofrli juga tampak pada
sisi lain sel yang membatasi saluran empedu dan
merupakan penunjuk tempat permulaan sekresi empedu.
Permukaan lateral hepatosit memiliki sambungan
penghubung dan desmosom yang saling bertautan dengan
sebelahnya.
Sinusoid hati memiliki lapisan endotelial berpori yang
dipisahkan dari hepatosit oleh ruang Dlsse (ruang
perisinusoidal). Sel-sel lain yang ada dalam dinding
sinusoid yaitu sel fagositik Kupffer yang merupakan
bagian penting sistem retikuloendotelial dan sel Stellata
(uga disebut sel Ito, liposit atau perisit) yang memiliki
aktivitas miofibroblastik yang dapat membantu pengaturan
aliran darah sinusoidal disamping sebagai faktor penting
dalam perbaikan kerusakan hati. Peningkatan aktivitas sel-
sel Stellata tampaknya menjadi faktor kunci dalam
pembentukan fibrosis di hati.
Metabolisme Karbohidrat
Apolipoprotein
Asam lemak
Asam amino transaminasi dan deaminasi
Simpanan vitamin larut dalam lemak
Obalobatan dan konjugasinya
Urea
Albumin
Faktor pembekuan
Komplemen C3 dan C4
Feritin & transferin
Protein C reaktif
Haptoglobin
o1-antitripsin
o-fetoprotein
o2-makroglobulin
Seruloplasmin
Sintesis empedu
Metabolit obat
Sintesis 2S-hidroksilase vitamin D
Perkembangan limfosit B fetus
Pembuangan kompleks imun sirkulasi
Pembuangan limfosit T CD8 teraktivasi
Fagositosis dan presentasi antigen
Produksi li popolysaccha ride-bi nd ing prote i n
Penglepasan sitokin, seperti TNFo,
interferon
Transpor imunoglobulin A
Kemampuan untuk regenerasi sel-sel hati
Pengaturan angiogenesis
Sintesis
FISIOLOGI
Hati
Hati memiliki fungsi yang sangat beraneka ragam.
Sirkulasi vena porta yang menyuplai 7 5% dai suplai asinus
memegang peranan penting dalam fi sisiologi hati, terutama
dalam hal metabolisme krlllohidrat, protein dan asam
lemak. Telah dibuktikan bahwa pada zona-zona hepatosit
yang memperoleh oksigenasi yang lebih baik (zona l)
memiliki kemampuan glukoneogenesis dan sintesis
glutation yang lebih baik dibandingkan dengan zona 3.
(Gambar6)
fofi8l
,Gin {er{rd./ein
Gambar 6. Asinus hati. tampak oksigenasi pada
zona 1 lebih baik dibandingkan zona 3
Fungsi utama hati yaitu pp"lsbentuk4n dan elskresi
e4qedu. Hati mengekskresikan empedu sebanyak gqtu
tlter_pq han ke dalam rry,s.-halus. Unsur utama empedu
yaitu $_QA), elektrolit, CC&m-empg{u. Walaupun
bilirubin (pigmen empedu) merupakan hasil akhir
metabolisme dan secara fisisiologis tidak memiliki peran
aktif, tapi penting sebagai indikator penyakit hati dan
saluran empedu, sebab bilirubin @pat memberi warna pada
jaringan dan cairan yang berhubungan dengannya.
Hasil metabolisme monosakarida dari usus halus diubah
menjadi glikogen dan disimpan di hati (glikogsnesjs). Dari
depot glikogen ini disuplai glulosa secara konstan ke darah
lglikogenali_sis) untuk memenuhi kebutuhan tubuh.
Sebagian glukosa dimetabolisme dalam jaringan untuk
menghasilkan tenaga dan sisanya diubah menjadi glikogen
(yang disimpan dalam otot) atau lemak (yang disimpan
dalam j aringan subkutan).
Fungsi hati dalam metabolisme Lrotein yaitu
erupa albr.rm:n (yang
dip erlukan untuk memp ertahankan tgkarur-o,:motik
kolgld), prolrouhin, @!ggge!, dan fakfor-bekuan lainnya.
Fungsi hati dalam metabolisme-lema\ yaitu menghasil-
kan liooorotein. kolesterol- fosfolioid dan asam
-
asetoasetat.
Ekskresi
Endokrin
lmunologi
Fungsi Hati
Lain-lain
630 HEPATOBIUER
Regenerasi Hati
Berbeda dengan organ padat lainnya, hati orang dewasa
tetap memiliki kemampuan untuk beregenerasi. Ketika
kemampuan hepatosit untuk beregenerasi sudah telbgllas,
maka sekelompok sel ph4:ipo_tensial oval yang berasal dari
duktulus-duktulus empedu akan berproliferasi sehingga
terbentuk kembali sel-sellepatosit dan sel-sel bilier yang
tetap memiliki kemampuan untuk beregenerasi.
Kemampuan hati untuk beregenerasi setelah perlukaan
jaringan atau reseksi bedah sangat mencengangkan. Dari
penelitian pada model binatang ditemukan bahwa hepatosit
tunggal dari tikus dapat mengalami pembelahan hingga +
34kali, atau memproduksi jumlah sel yang mencukupi sel-
sel untuk membentuk 50 hati tikus. Dengan demikian dapat
dikatakan sangatlah memungkinkan untuk melakukan
hgp4lekQltli hingga r/? rlari seluryh hati.
Fungsi lmunologi
Hati merupakan komponen sgntral sistem imun. Sel Kt,fffer,
yang meliputi l5%o darl massa hati serta 80% dari total
populasi fagosit tubuh, merupakan sel yang sangat
penting dalam menanggulangi antigen yang berasal dari
luar tubuh dan mempresentasikan antigen ini kepada
limfosit.
SEKRESI EMPEDU, SISTEM BILIER DAN
KANDUNG EMPEDU
E!!edu
Empedu berperan dalam membantu p_enrql4qrtn dan
absomsi lemak, ekskresi metabolit hati dan produk-sisa
seperti kolesterol, bilirubin dan logam berat. Sekresi
empedu membutuhkan aktivitas hepatosit (sumber empedu
primer) dan kolangiosit yang terletak sepanjang duktulus
empedu. Epitel bilier berperan dalam menghasilkan 40%
dari 600 ml produksi empedu setiap hari.
Asam-asam empedu dibentuk dari kolesterol di dalam
hepatosit, diperbanyak pada struktur cincin hidroksilasi
dan bersifat larut dalam.air akibat konjugasi dengan glisin,
taurin dan sulfat. Asam empedu memiliki kegrrnaan
seperti deterj en dalam mengemulsi lemak, membantu ke{a
enzim pankreas dan penyerapan lemak intraluminal.
Konjugasi garam-garam empedu selanjutnya direabsorbsi
oleh transpor aktif spesifik dalam ileum terminalis,
walaupun sekitar 20o/o empedu intestinal dikonjugasi oleh
bakteri ileum. Empedu yang tidak direabsorbsi akan
memetabolisme bakteri dalam kolon dan + 50oZ akan
direabsorbSi kembali. (Tabel 2)
B-dinLin, suatu pigmen kuning dengan sebuah struktur
tetrapirol yang tidak larut dalam air berasal dari sel-sel
darah yang telah hancur (75%), katabolisme protein-
protein hem lain (22"/o) daninaktivasi erihopoiesis sumsum
tulang (3%). Bilirubin yang tidak terkonjuga'si akan
Konstituen Keterangan
Asam Empedu
Asam kolat
Asam
kenodeoksikolat
Asam deoksikolat
Asam
ursodeoksikolat
(umlah kecil)
Bilirubin
Kolesterol
Trace metal
Metabolit Obat
Berikatan dengan taurin, glisin atau
sulfat
Terutama efisien pada sirkulasi
enterohepatik
Terutama berikatan dengan glukoronid
Sepertiga direabsorbsi kembali di usus
Besi, mangan, zink, tembaga & timbal
Cenderung memiliki berat molekul
yang lebih besar dibandingkan yang
diekskresikan dalam urin
Metabolit lipofi lik biasanya berkonjugasi
ditransport ke dalam sirkulasi sebagai sebuah kompleks
dengan albumin, walaupun sejumlah kecil dialirkan ke
dalam sirkulasi secara terpisah. Bilirubin larut lemak akan
diubah menjadi larut air oleh hati melalui beberapa langkah
yang terdiri atas tahap pengambilan spesifft, konjugasi dan
ekskresi. (GambarT)
Sebenamya bilirubin terkonjugasi tidak direabsorbsi
dari duktus biliaris atau usus melainkan pada kolon. Kolon
dapat mengkonjugasi bilirubin dan mengkonversi menjadi
tetrapirol larut air yang dikenal sebagai urobilinogen. Kira-
kira setengah dari urobilinogen akan direabsorbsi dan
diekskresi oleh ginjal dan dikeluarkan bersama feses
sebagai sterkobilin.
f D".trrt s' -_l IKatrbol,sm;l f Entropoiffil
lsel darah merahllprotein Hem llsuinsum tulang I
B iliru b in
Ciculating albumin
b ili ru b in (u n c o n ju g ate d )
H ali
B iliru b in
te rko nju gas i
yang
be rs irku la si
te rko nju g as i
Sterkobilinogen feses
Dekonjugasi bakteri
Gambar 7. Metabolisme bilirubin
Komposisi Empedu
FISIOI.OGI DAIY BIOKIMIA TIITTI 631
Peranan Traktus Biliaris
Sesaat setelah empedu diekskresi oleh hepatosit, empedu
ini akan mengalami modifikasi pada saat melalui
saluran biliaris. \{g(i{fuisi ini meliputi, penarikan air
melalui proses osmosis paraselular ke dalam empedu,
pemisahan glutation menjadi asam amino ya;rg dapat
diabsorbsi kembali (seperti glukosa dan beberapa asam
organik), dan sekresi bikarbonat dan ion-ion klorida secara
aktif ke dalam empedu oleh mekanisme yang bergantung
pada regulator transmembran fibrosis sistik (RTFC).
Kandung Empedu
Kandung empedu memiliki peranan penting dalam
pencernaan lemak. Kandung empedu menampung + 50 ml
empedu yang dapat dibuat kembali dalam merespons
pencernaan makanan. Dalam keadaan puasa kira-kira
setengah dari empedu secara terus-menerus dialirkan
kedalam kandung empedu untuk disimpan. Selama empedu
berada dalam kandung empedp, maka akan terjadi
peningkatan konsentrasi empedu oleh sebab terjadinya
proses reabsorpsi ion-ion natrium, kalsium, klorida dan
bikarbonat, diikuti oleh difusi air sehingga terjadi
penurunan pH intrasistik. Kandung empedu mampu
menurunkan volumenyajika diisi empedu 80-90%.
Kontrol Motilitas dan Sekresi Bilier
Kandung empedu, saluran empedu ekstrahepatik dan
sfinkter Oddi merupakan struktur yang berperanan penting
pada pergerakan dan pengaliran empedu. Hormon
lnterpretasi
kolesistokinin (CCK) merupakan stimulus fisisiologis yang
paling potensial bagi kontraksi kandung empedu
disamping adanya komponen saraf otonom dan saraf
parasimpatis lainnya yang dapat memicu rela]sasi
kandungempedu. Kadar CCK dapat pedngkat sebagai
tanggapan terhadap diet asam amino rantai panjang dan
karbohidrat. Efek utama hepatobilier pada hormon sekretin
yaitu meningkatkan sekresi cairan dan elek!rclit oleh
eoitelium biliaris.
Hasil Laboratorium Kemungkinan Penyakit
Tidak spesifik untuk penyakit hati,
meningkat juga pada Bemplisis dan
obS!ruXst-bjliCr Jika berdiri sendiri,
pertimbangkan hiperbilirubinemia
herediter
Meningkat sesuai inflamasi atau
qqlpSts hepatosit. Biasanya tidak
diperlukan untuk mengukur kedua-
nya, namun rasio AST:ALT > 2
cenderung ke penyakit bgstjlis
alkoholik
ffis-an-ya meningkat bersamaan
obstruksi bilier atau
. Fosfatase alkali
oleh tglgrg, urus,
dan g!eselta
Menunjukkan lgrysi sintesis hati
Konsentrasi dapat mgllurun pada
malgEselpsi, protein-losing entero-
pafhy, penyakit kritis (kebalikan dari
tahap akut protein), luka [aKar, dan
sindrom nefrotik.
SensitifitaE-dan spesifisitasnya
rendah pada penyakit hati. Mungkin
meningkat pada fie.patilis-S@ik.
Kadarnya juga tp4jng[at setelah
kerusakan tulang atau hemolisis
Hanya transaminase yang
meningkat
Hanya y GT yang
meningkat
Fosfatase alkali
meningkat namun y GT
normal
Hanya hiperbilirubinemia
Pertimbangkan asal non-
hepatik, misalnya miositis,
infark miokard, hemolisis
Pertimbangkan intoksikasi
alkohol, enzim terinduksi obat-
obatan, tahap awal intiltrasi
hepatik dan fatfy /lver (steatosis
hepatik)
Pertimbangkan asal ekstra
hepatik. Biasanya dihubungkan
dengan kelainan tulang, periksa
kadar kalsium, fosfat, hormon
paratiroid.
Bukan hemolisis dan sindrom
Gilbert.
BIOKIMIAWIHATI
Kimia Darah
Pemeriksaan kimia darah dipakai untuk mendeteksi
kelainan hati, menentukan diagnosis, mengetahui berat
ringannya penyakit, mengikuti perjalanan penyakit dan
penilaian hasil pengobatan.
Pengukuran kadar bilirubin serum, aminotransferase,
alkali fosfatase, 1CT dan albumin sering disebut sebagai
tes fungsi hati atau LFTs. Pada banyak kasus, tes-tes ini
dapat mendeteksi penyakit hati dan empedu asimtomatik
sebelum munculnya manifestasi klinis. Tes-tes ini dapat
dikelompokkan dalam 3 kategori utama, antara lain: 1).
Peningkatan enzim aminotransferase (uga dikenal sebagai
transaminase), SGPT dan SGOT, biasanya mengaruh pada
perlukaan hepatoselular atau inflamas|' 2). Keadaan
patologis yang memengaruhi sistem empedu intra dan
ekstrahepatis dapat memicu peningkatan fosfatase
alkali dan yGl 3). Kelompok ketiga merupakan kelompok
yang mewakili fungsi sintesis hati, seperti produksi
albumin, urea dan faktor pembekuan. Pada keadaan
terjadinya gagal hati akut, gluko-s-a darah dan pn-q.rtlgri
dapat juga dipertimbangkan sebagai petanda bantuan
cadangan fungsional hati. Bilirubin dapat meningkatpada
hampir semua tipe patologis hepatobilier.
Nilai tes ini di atas biasanya saling tumpang tindih
antara berbagai kelainan hati dan kolestasis. Sebagai
Petanda Nilai
Normal
Bilirubin 5-18 umol/l
SGOT/AST 5.40 IU/I
SGPT/ALT 5-35 IU/I
Fosfatase 30-130 lU/l
Alkali
y-GT 5-50 lU /l
Albumin 3,5-4,5 gr/L
240-524
tu/t
LDH
632 HEFAI1OBILIER
contoh, q}$1rrksr ekstrahepatis akan memicu
peningkatan bilirubin, alkali fosfatase dan y Gl namun
juga dapat ditemukan iritasi dan inflamasi sekunder
hepatosit sebagai akibat obstruksi bilier sehingga sebagai
konsekuensiny a, akar. terj adi peningkatan transaminase
serum. Hal sebaliknya juga sering terjadi. Beberapa bentuk
teftentu hepatitis dapat menimbulkan berbagai derajat
kolestasis dan sebagai konsekuensinya terj adi peningkatan
e dan 1GT. Oleh sebab itu, klinisi harus
sarkan pada pola yang ada, dan memilih
peningkatan e r-zim mata y ang namp aknya p aling dominan.
Sangat penting untuk mengingat kemungkinan
penyakit-penyakit ekstrahepatis, terutama jika pola LFT
nampaknya berbeda dari biasanya atalu jika hanya
ditemukan satu abnormalitas. Merupakan hal yang sangat
jarang, sebagai contoh, ditemukan peningkatan kadar
SGOT hingga 20 kali normal tanpapeningkatanparameter
lain sehingga faktor ekstrahepatis harus dipertimbangkan
(misalnya otot) dan selalu ada kemungkinan terjadi
kesalahan laboratorium.
Oleh sebab itu, kombinasi beberapa tes fungsi hati
sangat diperlukan pada saat pasien dalam observasi dan
disesuaikan dengan tanda klinis. Kadang-kadang
diperlukan bantuan pemeriksaan lain, seperti pemeriksaan
radiologis (ultrasonografr, CT-scan, MRI), histopatologis
dan serologis.
Hemostasis dan Hati
Gangguan hemostasis dan penyakit hati merupakan hal
yang beriringan. Hal ini bukan hanya menggambarkan
peranan hati sebagai sumber protein plasma dan faktor
pembekuan, namun juga produksi protein-protein yang
secara normal akan menghambat koagulasi, kontrol
hbrinolisis, atau aktivasi fibrinolisis. Banyak pasien dengan
penyakit hati mengalami trp@!{gpgnia dan defisisiensi
vitamin K atau vitaminC.
Waktu protrombin (atau INR) merupakan parameter
yang banyak dipakai untuk tujuan prognosis,
sebagaimana skor 9!jL&1r.. Perpanjangan waktu
protrombin juga merupakan salah satu kriteria yang
dipakai dalam menentukan perlunya transplantasi hati
pada pasien gagal hati akut. Waktu protrombin secara
khusus sangat sensitif terhadap defisiensi faktor
pembekuan seperti faktor V, VII dan X. Vitamin K
dibutuhkan r.rntuk sintesis faktor II, VII, IX dan X, bertindak
sebagai kofaktor untuk y-karboksilase residu glutamat.
Setiap kali reaksi ini terjadi, akan terbentuk epoxide
vitamin K. Enzim yitamin K epoxide reductase yang
mengubahnya kembali menjadi vitamin K merupakan
target terapi warfarin.
Defisiensi vitamin K aktif, baik disebabkan oleh
antikoagulan, defisiensi dari diet atau malabsorpsi, juga
akan memiliki efek yang sama dalam memperpanjang
waktu protrombin. Oleh sebab cadangan vitamin di hati
sangat terbatas, sehingga keadaan defisiensi ini akan
terjadi pada saat minggu IV defisiensi dari diet. Keakuratan
dari pemanjangan waktu protrombin dalam mengukur
kapasitas sintesis hati sangat baik dikonfirmasi dengan
pemberian vitamin K injeksi L0- mg pada pasien yang
defisiensi vitamin K, minimal 12 jam sebelum dilalarkan tes
ulangan. (Tabel 5)
Penurunan sintesis faktor
pembekuan
Penurunan produksi
penghambat koagulasi
Peningkatan fibrinolisis
Faktor Pembekuan
Abnormal Kualitatif
DIC
Disfungsi hepatoselular
Defisiensi vitamin K ( Diet atau
malabsorpsi)
Anti trombin lll
Protein C
Protein S
Penurunan produksi lissue
P al sminogen Activator I nhi bitor
(rPA-t)
Disf ibrinogenemia (sialisasi
berlebihan molekul fibrinogen)
mungkin sebab peningkatan
waktu trombin
Low-grade DIC biasanya pada
sirosis hati
Mungkin refl eks endotoksemia
dan klirens yang rendah dari
faktor pembekuan teraktifasi.
Hipersplenisme, infeksi hepatitis
C kronis
Defisiensi vitamin C
Antibodi anti fosfolipid (antibodi
anti kardiolipin, antikoagulan)
lupus.
Umumnya pada hepatitis kronik
Trombositopenia
Fragilitas kapiier
Peningkatan risiko
trombosis
Tes lmunologi
Pengukuran autoantibodi sangat berperan dalam penyakit
hati dan empedu. Nilai antibodi anti-smyth muscleyatg
positif dapat mengarahkan adanya hep'atitis autoimun
pada sclerosing cholangills. Beberapa autoantibodi lain
yang biasa ditemukan pada kelenjar tiroid juga ditemukan
pada hepatitis C kronik. Sehingga sering terjadi tumpang
tindih antara berbagai autoantibodi dan beberapa penyakit.
Pasien dengan hqpglLitl$ autoimun dapat menunjukkan
peningkatan kadar IgG serum, sedangkan IgM sering
meningkat pada sirosis bilier primer dan IeA oa<h-!-enyakit
---r -'t uttgttot otit
Petanda Penyakit Hati Metabolik
Pada keadaan defisisiensi cr,-antitripsin, diagnosis
ditegakkan berdasar pengukuran kadar enzim serum.
Pada keadaaa hemokromatosis dan penyakit Wilson, tes
ini menjadi lebih rumit. Hemokromatosis genetik ditandai
dengan muatan besi berlebihan yang akan mempengaruhi
semua sistem organ. Konsentrasi besi dan fgritin serum
biasanya meningkat, namun dapat berflukhrasi tergantung
FISIOLOGI DAN BIOKIMIA TIISI 633
keadaan penyakit. Pengukuran saturasi transferin dapat
sangat membantu, dan sekarang dapat dilakukan tes
genetik dengan memakai darah perifer.
Pada penyakit Wilson, konsentrasi tembaga dan
seruloplasmin serum biasanya juga menurun, namun
konsentrasinya sangat berfluktuasi tergantung pada
keadaan penyakit hatinya. Sebagaimana pada
hemokromatosis, bioJsr h4ti dapat sangat bermanfaat,
namun pengukuran lain yang sensitifdan spesifik terhadap
penyakit Wilson yaitu pengukuran ekskresi tembaga urin
24 jam, sebelum dan sesudah pemberian penisilin.
Petanda Tumor
Petanda tumor yang paling banyak dipakai pada
penyakit hati yaitu g-felsgalein (AFP), dimana akan
terjadi peningkatan hingga 80o/o pada karsinoma
hepatoselular. Protein ini diekspresikan dari pembelahan
hepatosit dan sel oval peribilier sehingga biasanya dapat
ditemukan peningkatan sedang dari regenerasi hati selama
hepatitis kronik. Peningkatan kadar AFP yang terus
menerus, harus mengarahkan kecuri gaan pada terjadinya
karsinoma. Petanda ini juga dihasilkan oleh tumor sel
g.erminasiyup lairurya.
Akhir-akhir ini, beberapa petanda tumor yang
berdasar pada musin epitelial juga ditemukan pada
adenokarsinoma saluran empedu dan pankreas. Salah satu
;6"til;y"=---aa;1ah CA l9-9 yang dapat dihasilkan oleh
berbagai epitel gastrointestinal. Peningkatan kadar serum
ini dapat ditemukanpadaT}o/okanker saluran empedu, 50%
karsinoma hepatoselular, 40o/o adenokarsinoma lambung
dan 30o/o kanker kolon. Sebagaimana tes-tes lainnya,
sensitivitas dan spesifisitasnya ditentukan oleh nilai cut-
ffinamtn jka ditemukan kadar dari QA !9-9 lebih dari 40
IU/l maka memiliki sensitivitas 1 5 -9 0% dan spesifi sitas
80-95% untuk kanker duktus pankreatikus. Perlu
diperhatikan bahwa nilai dari CA 19-9 akan menurun sangat
cepat jika ditemukan ikErus, sedangkan pada penyakit non
neoplasma lainnya yang dapat mengiritasi traktus empedu
(seperti kolangitis atau koledokolitiasis) atau pankreas
(seperti pankreatitis kronis) dapat memicu
peningkatan CA 19-o. Petanda lainnya,^QAVlJ7 1, biasa
dinilai pada penelitian klinis dan nampaknya memiliki
potensi untuk dapat dipakai dalam deteksi kanker
pankreas.
TES KUANTITATIF FUNGSI HATI
Meskipun metode ini sering dipakai dalam penelitian,
namun sebagian besar metode yang digambarkan hanya
memiliki sedikit dampak klinis. Skor Child-Pugh dan
tes darah sebagaiman disebut diatas lebih banyak
dipakai .
Tes kuantitatif biasanya berdasar pada kemampuan
hati untuk membersihkan substansi yang dimasukkan ke
dalam darah. Pada kasus-kasus pemberian obat yang
banyak mengalami metabolisme di hati (seperti lignokain)
maka akan mempengaruhi aliran darah-hati. Oleh sebab
itupembersihan dengan substansi yang sedikit mengalami
metabolisme di hati (seperti ag@jglg) biasanya mer4berikan
hasil yang lebih akurat.
IKTERUS yaitu perubahan warna kulit, sklera mata atau
jaringan lainnya (membran mukosa) yang menjadi kuning
sebab pewar yang meningkat
konsentrasinya . Bilirubin dibentuk
sebagai akibat pemecahan cincin hem, biasanya sebagai
akibat metabolisme sel darah merah. Kata ikterus
Qaundice) berasal dari kata Perarcisjauneyang berarti
kuning. Ikterus sebaiknya diperiksa di bawah cahaya terang
siang hmi, dengan melihat sklera mata. Ikterus yang ringan
dapat dilihat paling awal pada sklera mata, dan kalau ini
terjadi konsentrasi bilirubin sudah berkisar antara 2-2,5
mgldL (34 sampai 43 umol/L) Jika ikterus sudah jelas dapat
dilihat dengan nyata maka bilirubin mungkin sebenarnya
sudah mencapai angka 7 mgYo.
PATOFISIOLOGI
Pembagian terdahulu mengenai tahapan metabolisme
bilirubin yang berlangsung dalam 3 tahap ; prehepatik,
intrahepatik, dan pascahepatik masih relevan, walaupun
diperlukan penjelasan akan adanya tahap tambahan dalam
tahapan metabolisme bilirubin. Pembagian yang baru
menambahkan 2 tahap lagi sehingga tahapan metabolisme
bilirubin menjadi 5 tahap . yaitu tahap l). Pembentukan biliru-
bin,2). Transpor plasma, 3). Liver uptake,4). Konjugasi,
dan 5). Ekskresi bilier.
tahap Prahepatik
l. Pembentukan Bilirubin. Sekitar 250 sampai 350 mg bi-
lirubin atau sekitar 4 mg per kg berat badan terbentuk
setiap harinya; 70-80% berasal dari pemecahan sel
darah merah yang matang. Sedangkan sisanya 20-30%
(early labelled bilirubin) datang dari protein hem
lainnya yang berada terutama cli dalam sumsum tulang
dan hati. Sebagian dari protein hem dipecah menjadi
besi dan produk antara biliverdin dengan perantaraan
enzim hemeoksigenase. Enzim lain, biliverdin reduktase,
mengubah biliverdin menjadi bilirubin. Tahapan ini
terjadi terutama dalam sel sistem retikuloendotelial
(mononuklir fagositosis). Peningkatan hemolisis sel
darah merah merupakan pemicu utama peningkatan
pembentukan bilirubin. Pembentukan early labelled
bilirubin meningkat pada beberapa kelainan dengan
eritropoiesis yang tidak efektif namun secara klinis
kurang penting.
2. tidaklarutdalamair,sebab nya
ni transporbrya dalam plasma
terikat dengan albumin dan tidak dapat melalui membran
glomerulus, sebab nya tidak muncul dalam air seni.
Ikatan melemah dalam beberapa keadaan seperti
asidosis, dan beberapa bahan seperti antibiotika
tertentu, salisilat berlomba pada tempat ikatan dengan
albumin.
tahap lntrahepatik
3. Liver uptake. Proses pengambilan bilirubin tak
terkonjugasi oleh hati secara rinci dan pentingnya
protein pengikat seperti ligandin atau protein Y, belum
jelas. Pengambilan bilirubin melalui transport yang aktif
dan berj alan cepat, namun tidak termasuk pengambilan
albumin.
4 Konjugasi. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam
sel hati mengalami konjugasi dengan asam glukuronik
membentuk bilirubin diglukuronida atau bilirubin
konjugasi atau bilirubin direk. Reaksi ini yang
dikatalisasi oleh enzim mikrosomal glukuronil-trans-
ferase menghasilkan bilirubin yang larut air. Dalam
beberapa keadaan reaksi ini hanya menghasilkan
bilirubin monoglukuronida, dengan bagian asam
634
635PENDEKITTAT{ KIJNIS PADA PASIEN IKTERUS
glukuronik kedua ditambahkan dalam saluran empedu
melalui sistem enzim yang berbeda, namun reaksi ini
tidak dianggap fisiologik. Bilirubin konjugasi lainnya
selain diglukuronid juga terbenhrk namun kegunaannya
tidakjelas.
tahap Pascahepatik
5. Ekskresi Bilirubin. Bilirubin konjugasi dikeluarkan ke
dalam kanalikulus bersama bahan lainnya. Anion
orgurik.-ii-iooyu-otauobatdapatmempengaruhiproses
yang kompleks ini. Di dalam usus flora bakteri
men"dekonjugasi" dan mereduksi bilirubin menj adi
sterkobilinogen.dan mengeluarkannya sebagian besar
ke.dalam tinja yang memberi warna coklat. Sebagian
diserap dan dikeluarkan kembali ke dalam empedu, dan
dalam jumlah kecil mencapai air seni sebagai
urobilinogen. Ginjal dapat mengeluarkan
diglukuronida namun tidak bilirubin unkonjugasi. Hal
ini menerangkan warna air seni yang gelap yang khas
pada gangguan h€p3joselular atau kolestasis
intrahepatik. Bilirubin tak terkonjugasi bersifat tidak
larut dalam air namun larut dalam lemak. sebab nya
bilirubin tak terkonjugasi dapat melewati barier darah-
otak atau masuk ke dalam plasenta. Dalam sel hati,
bilirubin tak terkonjugasi mengalami proses konjugasi
dengan gula melalui enzim glukuroniltransferase dan
larut dalam empedu cair.
PENYAKIT GANGGUAN METABOLISME BILIRUBIN
1. Hiperbilirubinemiatakterkonjugasi
2. Hiperbilirubinemiakonjugasi
Hiperbilirubiemia Tak Terkonjugasi
Ilemolisis. Walaupun hati yang normal dapat
memetabolisme kelebihan bilrubin, namun peningkatan
konsentrasi bilirubin pada keadaan hemolisis dapat
melampaui kemampuannya. Pada keadaan hemolisis yang
berat konsentrasi bilirubin jarang lebih dari 3-5 tng/dl (>
5 I -86 umol/L) kecuali kalau ada kerusakan hati juga.
Namun demikian kombinasi hemolisis yang sedang dan
penyakit hati yang ringan dapat memicu keadaan
ikterus yang lebih berat; dalam keadaan ini
hiperbilirubinemia bercampur, sebab eksresi empedu
kanalikular terganggu.
Sindrom Gilbert. Gangguan yang bermakna yaitu
hiperbilirubinemia indirek (tak terkonjugasi), yang menjadi
penting secara klinis, sebab keadaan ini sering disalah-
artikan sebagai penyakit hepatitis kronik. Penyakit ini
menetap, sepanjang hidup dan mengenai sejumlah 3-5%
penduduk dan ditemukan pada kelompok umur dewasa
muda dengan keluhan tidak spesifik secara tidak sengaja.
Beberapa anggota keluarga sering terkenanamun bentuk
genetika yang pasti belum dapat dipastikan.
Patogenesisnya belum dapat dipastikan Adanya gangguan
(defek) yang kompleks dalam proses pengambilan
bilirubin dari plasma yang berfluktuasi antara 2-5 m{dL
(34-86 umoVl) yang cenderung naik denganberpuasa dan
keadaan stres lainnya. Keaktifan enzim glukuronil-
transferase rendah; sebab nya mungkin ada hubungan
dengan sindrom Crigler-Najj ar tipe II. Banyak pasien juga
memiliki masa hidup sel darah merah yang berkurang,
namun demikian tidak cukup untuk menjelaskan keadaan
hiperbilirubinemia.
Sindrom Gilbert dapat dengan mudah dibedakan dengan
alhati al:tYa
dan Yang
dominan. II"-oliqit dibedakan dengan tidak ada rya
.*"r"lg atau retikulositosis. Histologi hati normal, namun
biopsi hati tidak diperlukan untuk diagnosis. Pasien harus
diyakinkan bahwa tidak ada penyakit hati.
Sindrom Crigler-Najjar. Penyakit yang diturunkan dan
jarang ini disebabkan oleh sebab adanya keadaan
kekurangan glukuro- niltransferase, dan ada dalarrt 2
bentuk. Pasien dengan penyakit put6ggltesc,sillipe I
(lengkap:komplit) memiliki hiperbilirubinemia yang
berat dan biasanya meninggal pada ugttllahun. Pasien
(sebagian:parsial)
angberut(<20m!
dL, < 342 umol/L) dan biasanya bisa hidup sampai masa
dewasa tanpa kerusakan neurologik. Feuobarbital, yang
dapat merangsang kekurangan glukuronil transferase,
dapat mengurangi kuning.
Hiperbilirubinemia sh unl primer. Keadaan yan g jarang,
yang bersifat jinaldan familial dengan ptoduksi early
labeled bilirubin yang berlebihan.
Hiperbilirubiemia Konjugasi
1. Nonkolestasis
2. Kolestasis
Hiperbilirubinemia Konjugasi Non-kolestasis
Sindrom Dubin-Johnson. Penyakit autosom resesif
ditandai dengan ikterus yang ringan dan tanpa keluhan.
Kerusakan dasar terjadinya gangguan skskreilberbagai
?nion organik seperti juga bilinrbjn, namun ekskresi garam
empedu tidak terganggu. Berbeda dengan sindrom Gilbert
hiper-bilirubinemia yang te{adi yaitu bllrubin koniggasi
dan errooedu lerdapat dalam urin.
Hati mengandung pigmen sebagai akibat bahan seperti
melani4, namun gambaran histologi normal. pemicu
iGposisi pigmen belum diketahui. Nilai aminotransferase
dan fosfatase alkali pnrm?l. Oleh sebab sebab yang belum
diketahui gangguan yang khas ekskresi korpoporfirin urin
dengan rasio reversal isomer I; III menyertai keadaan ini.
636 HEPAIIOBILIER
Sindrom rotor. Penyakit yangjarang ini menyerupai sindrom
Dubin-Johnson, namun hati tidak mengalami pigmentasi dan
perbedaan metabolik lain yang nyata ditemukan.
Hiperbilirubinemia Konjugasi Kolestasis
l. Kolestasis intrahepatik
2. kolestasis ekstrahepatik (sumbatan pada duktus bilier,
di mana terjadi hambatan masuknya bilirubin ke dalam
usus).
Kolestasis intrahepatik. Istilah kolestasis lebih disukai
untuk pengertian ikterus qbstruktif sebab obstruksi yang
bersifat mekanis tidak perlu selalu ada. Aliran empedu
dapat terganggu pada tingkat mana saja dari mulai sel hati
(kanalikulus), sampai ampula&ter. Untuk kepentingan
klinis, membedakan pemicu sumbatan intrahepatik atau
ekstrahepatik sangat penting. pemicu paling sering
kolestatik tg!13hgpatlk yaitu Sgpatitis, kr,raclruarlgbat,
penyakit hati sebab alkqlol dan penyakit h€EI{lS
pemicu yang @q_Sqing yaitu sirosis
hatlbitialpruner, kglegLasis pada kehamilan, karsinoma
metastatik dan penyakit-penyakit lain yang jarang
Virus hepatitis, alkohol, keracunan obat(drug induced
hepatilis), dan kelainan autoimun merupakan pemicu
yang tersering. Peradangan intrahepatik mengganggu
transport bilirubin konjugasi dan memicu ikterus.
Hepatitis A merupakan penyakit self limited dan
dimanifestasikan dengan adanya ikterus yang timbul
secara AkUt. Hepatitis B dan C akut sering tidak
menimbulkan ikterus pada tahap awal (akut), namun bisa
berjalan kronik dan menahun dan memicu gejala
hepatitis menahun atau bahkan sudah menjadi sirosis hati.
Tidakjarang penyakit hati menahunjuga disertai gejala
kuning, sehingga kadang-kadang didiagnosis salah
sebagai penyakit hepatitis akut.
{lksbgl bisa mempengaruhi gangguan pengambilan
empedu dan sei<resinya, dan memicu kolestasis.
Pemakaiang@lql secara terus menerus bisa menimbulkan
perlemakan (steatosis), hepatitis, dan sirosis dengan
berbagai tingkat ikterus. Perlemakan hati merupakan
penemuan yang sering, biasanya dengan manifestasi yang
ringan tanpa ikterus, namun kadang-kadang bisa menjurus
ke sirosis. Hepatitis sebab alkohol biasanya memberi
gejala ikterus sering timbul akut dan dengan keluhan dan
gejalayanglebih berat. Jika ada nekrosis sel hati ditandai
dengan peningkatan transaminase yang tinggi.
pemicu yang lebih jarang yaitu hepatitis autoimun
yang biasanya sering mengenai kelompok muda terutama
perempuan. Data terakhir menyebutkan juga kelompok
yang lebih tua bisa dikenai. Dua penyakit autoimun yang
berpengaruhpada sistem bilier tanpa terlalu memicu
reaksi hepatitis yaitu sirosis bilier primer dan kolangitis
sklerosing. Sirosis bilier primer merupakan penyakit hati
bersifat progrgsif dan terutama mengenai perempuan paruh
baya. Gejala yang mencolok yaitu rasa lelah dan glgLl
yang sering merupakan penemuan awal, sedangkan kuning
merupakan gejala yang timbul kemudian.
Kolangitis sklerosis primer (Primary sclerosing
cholangitis IPSG) merupakan penyakit kolestatik lain, lebih
sering dijumpai pada laki-laki, dan sekitar 70'% menderita
penyakit peradangan usus. PSG bisa menjurus ke kolangio-
karsinoma. Banyak obat memiliki efek dalam kejadian
ikterus kolestatik,seperti asetaminofpn, pptruijlin, obat
kg$rasspql_gal, klplplglqazgaTorazin) dan stergid
estrogenik atau anabolik.
Kolestasis ekstrahepatik. pemicu paling sering pada
kolestasis ekstrahepatik yaitu batu duktus koledokus dan
kanker pankreas. pemicu lainnya yang relatif lebih jarang
yaitu striktur jinak (operasi terdahulu) pada duktus
koledokus, karsinoma duktus koledokus, pankreatitis atau
pseudocyst pankreas dan kolangitis sklerosing. Kolestasis
mencerminkan kegagalan sekresi empedu. Mekanismenya
sangat kompleks, bahkan juga pada obstruksi mekanis
empedu.
Efek patofisiologi mencerminkan efek backup
konstituen empedu (yang terpenting bilirubin, garam
empedu, dan lipid) ke dalam sirkulasi sistemik dan
kegagalannya untuk masuk usus halus untuk ekskresi.
Retensi bilirubin menghasilkan campuran hiperbilirubiemia
dengan kelebihan bilirubin konjugasi masuk ke dalam urin.
Tinja sering berwama pucat sebab lebih sedikit yang bisa
mencapai saluran cerna usus halus.Peningkatan garam
empedu dalam sirkulasi selalu diperkirakan sebagai
pemicu keluhan gatal (pruritus), walaupun sebenarnya
hubungannya belum jelas sehingga patogenesis gatal
masih belum bisa diketahui dengan pasti.
Garam empedu dibutuhkan untuk penyerapan lemak,
dan v-ilamin-I(, gangguan ekskresi garam empedu dapat
berakib at s t e at o r r h e a dan hlp_aplglromburcqlia. P ada
keadaan kolestasis yang berlangsung lama Qtrimary
biliary cirrhosis), gangguan penyerapan Ca dan vitamin
D dan vitamin lain yang larut lemak dapat terjadi dan dapat
memicu @prcis atau Steooak€ia. Retensi
kolesterol dan fosfolipid memicu hiperlipidemia,
walaupun sintesis kolesterol di hati dan esterifikasi yang
berkurang dalam darah turut berperan; Konsentrasi
trigliserida tidak terpengaruh. Lemak beredar dalam darah
sebagai lipoprotein densitas rendah yang unik dan
abnormal yang disebut sebagai lipoprotein X.
Manifestasi Klinis Kolestasis lntrahepatik dan
Ekstrahepatik
Tidak jarang kolestasis ekstrahepatik sukar dibedakan
dengan kolestasis intrahepatik, padahal membedakan
keduanya sangat penting dan urgen. Gejala awal terjadinya
perubahan wama urin yang menjadi lebih kuning, gelap,
tinja pucat, dan gatal (pruritus) yang menyeluruh yaitu
tanda klinis adanya kolestasis. Kolestasis kronik bisa
menimbulkan pigmentasi kulit kehitaman, ekskoriasi sebab
637PENDEKIIiTAN KLINIS PADA PASIEN IKTERUS
pruritus, perdarahan diatesis, sakit fulang, dan endapan
lemak kulit (xantelasma atau xantoma). Gambaran seperti
di atas tidak tergantung pemicu nya. Keluhan sakit perut,
gejala sistemik (seperti, anoreksia, muntah, demam atau
tambahan tanda gejala mencerminkan pemicu penyakit
dasarnya daripada kolestasisnya dan sebab nya dapat
memberi petunj uk etiologinya.
DIAGNOSIS
Riwayat penyakit yang rinci dan pemeriksaan jasmani
sangat penting, sebab kesalahan diagnosis terutama
disebab kan penilaian klinis yang kurang atau penilaian
gangguan laboratorium yang berlebihan. Kolestasis
ekstrahepatik dapat diduga dengan adanya keluhan sakit
bilier atau kandung empedu yang teraba. Jika sumbatan
sebab keganasan pankreas (bagian kepala/kaput) sering
timbul kuning yanc ti@i gejala keluhan sakit perut
Qtainless jaundice). Kadang-kadang bila bilirubin telah
mencapai konsentrasi yang lebih tinggi sering warna
kuning skleramatamemberi kesanberbeda di mana ikterus
lebih memberi kesan kehijauan (greenish iaundice) pada
kolestasis q$trahepatik dan ke@]gqan Q't e l l ow i s h i aun-
dice) pada kolestasis ig[phepatik.
TES LABORATORIUM
memiliki keterbatasan diagnosis. Kelainan
laboratorium yang khas yaitu pBqinggian nilai fosfatase
alkali, yang terutama diakibatkan peningkatan sintesis
daripada gangguan ekskresi, namun tetap belum bisa
menjelaskan pemicu nya. Nilai biJiubin juga
mencerminkan heratnya namun bukan pemicu
kolestasisnya, juga fraksionasi tidak menolong
membedakan keadaan intrahepatik dari ekstrahepatik.
Nilui ryl@.ug bergantung terutama pada
penyakit dasamya, namun seringkali pqenmgkut tidaklrygi
Jika peningkatan tinggi sangat mungkin sebab proses
h-epatoselular, namun kadang-kadang terjadi juga pada
kolestasis ekstrahepatik, terutama pada sumbatan akut yang
diakibatkan oleh adanya batu di duknrs koledokus.
Peningkatan alqlase serym menunjukan sumbatan
ekstrahepatik. Perbaikan waktu protrombin setelah
pemberian vitamin K mengarah kepada adanya bendungan
ekstrahepatik, namun hepatoselular juga dapat berespons.
Ditemukannya antibodi terhadap antimitokondria
mendukung keras kemungkinan sirosis bilier primer.
PENCITRAAN
Pemeriksaan saluran bilier sangat penting. Pemeriksaan
sonografi, CT, dan MRI memperlihatkan adanya pelebaran
saluran bilier, yang menunjukkan adanya sumbatan
mekanik, walaupun jika tidak ada tidak selalu berarti
sumbatair intrahepatik, terutama dalam keadaan masih akut.
pemicu adarya sumbatan mungkin bisa diperlihatkan,
umumnya batu kandung empedu dapat dipastikan dengan
ultrasonografi, lesi pankreas dengan CT. Kebanyakan
pusat menggunakan terutama USG untuk mendiagnosis
kolestasis sebab biayanya yang rendah.
Endoscopic Retrograde Cholangio-Pancreatography
(ERCP) memberikan kemungkinan untuk melihat secara
langsung saluran bilier dan sangat bermanfaat untuk
menetapkan sebab sumbatan ekstrahepatk. Percutaneous
Transhepatic Cholangiography (PTC) dapat pula
dipergunakan untuk maksud ini. Kedua cara ini diatas
memiliki potensi terapeutik. Pemeriksaann MRCP dapat
pula untuk melihat langsung saluran empedu dan
mendeteksi batu dan kelainan duktus lainnya dan
merupakan cara non-invasif alternatif terhadap ERCP.
BIOPSI HATI
Biopsi hati akan menjelaskan diagnosis pada kolestasis
intrahepatik; walaupun demikian, bisa timbul juga
kesalahan, terutama jika penilaian dilakukan oleh yang
kurang berpengalaman. Umumnya, biopsi aman pada kasus
dengan kolestasis, namun berbahaya pada keadaan
obstruksi ekstra-hepatik yang berkep anjangan, sebab nya
harus disingkirkan dahulu dengan pemeriksaan pencitraan
sebelum biopsi dilakukan.
Kecuali pasien dalam keadaan kolangitis kolestasis
supurativa, bukan keadaan emergensi. Diagnosis
sebaiknya ditegakkan melalui penilaian klinis, dengan
bantuan alat penunjang khusus jika ada. Jika diagnosis
tidak pasti, ultrasonografi atau CT akan sangat membantu.
Obstruksi mekanis dapat ditegakkan jika ditemukan tanda
pelebaran saluran bilier, terutama pada pasien dengan
kolestasis yang progresif. Pemeriksaan lebih lanjut dengan
kolangiografi langsung (ERCP, PTC, MRCP) dapat
dipertimbangkan. Jika pada pemeriksaan ultrasonografi
tidak ditemukan pelebaran saluran empedu, sangat
mungkin lebih cenderung ke masalahiuJr-ahepallk, dan
Qiggsi sangat dianjurkan.
Jika alat penunj ang ini di atas tidak ada , maka
agnosis harus dipertimbangkan, jika
klinis lebih menjurus ke sumbatan
ekstrahepatik dan kolestasis memburuk pro gresif.
PENDEKATAN KLINIS
Warna kekuningan pada kulit atau telapak tangan
Qtseudoikterus) dapat terjadi sebab memakan terlalu
banyak makanaan yang mengandung beta-carotin (seperti
squash, melon, pepaya, dan wortel); berbeda dengan
638 HEFA'IIOBILIER
ikterus yang sesungguhnya, keadaan di atas (karotenemi)
tidak memicu warna kuning di sklera atau
peningkatan bilirubin.
Ikterus disebabkan oleh gangguan pada salah satu dari
5 tahap metabolisme bilirubin. Ikterus dapat disebabkan oleh
sebab berbagai sebab mulai dari yang bersifatjinak sampai
kepada keadaan yang bisa membahayakan jiwa. Tahap awal
ketika akan mengadakan penilaian klinis seorang pasien
dengan ikterus yaitu tergantung kepada apakah
hiperbilirubinemia bersifat terkonjugasi atau tak
terkonjugasi.
Tes paling sederhana yaitu melihat apakah ada
bilirubin di dalam urin atau tidak, dan kemudian dipastikan
oleh pemeriksaan bilirubin dalam darah. Pemeriksaan
jasmani awal harus memusatkan terhadap keluhan utama
dan perjalanan penyakitnya, kemudian dilihat adanya
tanda-tanda penyakit akut atau kronik. Jika ikterus riugan
tanoa warna air seni yang gg!4p harus dipikirkan
kemungkinan adanya hiperbilirubinemia illslll:ek yang
mungkin disebabkan oleh penyakit sindrom Gilbert dan
bukan oleh sebab penyakit hepatobilier. Keadaan ikterus
yang lebih berat dr4gan disertai warna air seni yang gelap
jelas menandakan penyakit hati atau bil&r.
Pembagian diagnosis banding ke dalam pemicu
prehepatik, intrahepatik, dan posthepatik walaupun
memiliki kekurangan namun masih dapat membuat
penatalaksanaan menjadi lebih mudah. Misalnya
pemicu ikterus yang tergolong prehepatik termasuk
hemolisis dan penyerapan hematom, akan memicu
peningkatanbilirubinlgflerkonjugasi(indirek).Kelainan
intrahepatik dapat berakibat hiperbilirubinemia tak
terkonjugasi maupun konjugasi. Peningkatan bilirubin
konjugasi (@k) bisa diakibatkan hepatitis infeksiosa,
alkohol, reaksi obat dan kelainan autoimun. Kelainan
posthepatik dapat pula meningkatkan bilirubin konjugasi.
Pembentukan batu merupakan keadaan yang paling sering
yang bersifat jinak dalam kelompok kelainan posthepatik
yang memicu kuning.
Diagnosis banding akan mengikutsertakan juga
berbagai keadaan lain seperti infeksi di saluran empedu,
pankreatitis, dan keganasan. Jika ada penyakit
hepatobilier, apakah kondisinya akut atau kronik. Apakah
penyakitnya disebabkan penyakit hati primer atau
diakibatkan penyakit sistemik yang mengikutkan hati.
Apakah penyakit pemicu kuning ini yaitu hepatitis
virus, alkohol atau sebab obat. Jika mengarah ke kolestasis
apakah intra atau ekstrahepatik. Apakah dibutuhkan
tindakan operasi. Apakah ada komplikasi anamnesis.
Riwayat penyakit yang rinci sangat dibutuhkan, sebab
kesalahan diagnosis dapatterladi akibat keputusan klinis
yang kurang tepat dan terlalu mempercayai data
laboratorium.
Jika ada tanda-tanda adanya hjpertenli_pp4al,
agiles, perubahan kulit seyogyanya mengarah ke penyakit
kronis daripada proses akut. Seringkali pasien melihat
gejala warna gelap air seni lebih dahulu dari pada warna
kuning kulit, sebab nya wama gelap urin lebih bisa dipakai
sebagai ukuran awal mulainya penyakit. Jika ada
keluhan mual dan rnglgh yang mendahului terjadinya
warna kuning pada kulit, keadaan ini lebih
menandakan ke arah -f€patitis akut atau s_umbatanduktus
@Ss oleh sebab !gtu. Jika ada qakit perut atau
ryAggi&Ll lebih cenderung yang terakhir. Adanya anqEksia
dan malaise yang timbul perlahan dan tidak begitu nyata
lebih menjurus ke heoatitis kronis.
Penyakit sistemik patut dicurigai, misalnya, jika ada
peninggian tekanan vena jugularis yang menjurus ke
adany a,@rnpC4iasl-kodis atau perikarditis kpnstriktif
pada pasien dan asglqs. Status gizi
kurang yang daan kakeksia dengan
hati yang membesar dan keras dan iregular sering
disebabkan o
Limfaden ada adanya
mononukleosis infeksiosa pada kasus ikterus yang akut
dan leukemia pada penyakit kronis. Adanya
hepatosplenomegali tanpa tanda adanya penyakit hati
kronik bisa diakibatkan oleh penyakit infittratif (seperti
limfoma, amiloidosis), walaupun biasanya ikterus bersifat
minimal atau bahkan tidak ada; dalam keadaan ini perlu
dipikirkan skistosomiasis dan malaria yang sering
memberikan gambaran seperti itu jika te{adi di daerah
endemik.
Jika ikterus berjalan sangat progresif perlu dipikirkan
segera bahwa kolestasis lebih bersifat ke arah sumbatan
ekstrahepatik (batu saluran empedu atau keganasan kaput
pankreas).
PENEMUAN LABORATORIUM
Hiperbilirubinemia dengan nilai aminotransferase dan
fosfatase alkali yang normal menunjukan kemungkinan
proses hemolisis atau penyakit sindrom Gilbert; ini
dipastikan dengan fraksionasi bilirubin. Sebaliknya
beratnya ikterus dan fraksionasi bilirubin tidak bisa
membantu untuk membedakan ikterus hepatoselular dari
keadaan ikterus kolestatik. Peninggian aminotransferase
>500 U lebih mengarah kepada hepatitis atau keadaan
hipoksia akut; peninggian fosfatase alkali yang tidak
proporsional mengarah kepada kolestatik atau kelainan
infiltratif. Pada keadaan yang disebut belakangan biliru-
bin biasanya normal atau hanya naik sedikit saj a. Bilirubin
di atas 25 sampai 30 mgldL (428-513 umol/L) seringkali
disebabkan adanya hemolisis atau disfungsi ginjal yang
menyertai pada keadaan penyakit hepatobilier berat.
Penyakit yang disebut terakhir sajajarang memicu
keadaan ikterus yang berat.
Konsentrasi alb"U_mjnyanegdah dan gbhuliqlqng
tinggi menunjukan adanya penyakit kronis. Peningkatan
waktu protrombin yang membaik setelah pemberian vita-
PENDEKATAN KLINIS PADA PASIEN IKTERUS 639
minK (5-10 mgIM selama2-3 hari) lebihmengarahkepada
keadaan kolestatik daripada proses hepatoselular. Namun
hal ini tidak bisa terlalu dipastikan sebab pada pasien
dengan penyakit hepatoselular pun pemberian vitamin K
bisa juga memberikan perbaikan.
PEMERIKSAAN PENCITRAAN
Pemeriksaan pencitraan (imaging) sangat berharga untuk
mendiagnosis penyakit infiltratif dan kolestatik.
Pemerikasaan sonografi perut, CT, dan MRI sering bisa
menemukan metastatik dan penyakit fokal pada hati dan
telah menggantikan pemeriksaan nuklir scar untuk maksud
ini . Namun demikian pemeriksaan ini kurang
bermanfaat dalam mendiagnosis penyakit hepatoselular
(seperti sirosis) sebab penemuannya bersifat tidak
spesifik.
Pemeriksaanbiopsi hati perkutan memiliki arti yang
sangat penting, namun jarang dibutuhkan pada pasien
ikterus. Pemeriksaan peritoneoskopi (laparoskopi)
memungkinkan untuk memeriksa langsung hati dan
kandung empedu dan bermanfaat untuk pasien tertentu.
Laparatomi diagnostik jarang diperluk4n pada pasien
dengan kolestatik atau hepatosplenomegali yang belum
bisa diterangkan pemicu nya.
PENGOBATAN
Pengobatan ikterus sangat tergantung penyakit dasar
pemicu nya. Beberapa gejala yang cukup mengganggu
misalnya gatal (prwitu$ pada keadaan kolestasis intahepatik,
pengobatan penyakit amya sudah mencukupi. Pruritus
pada keadaaaireversibel (seperti sirosis bilier primEr) biasanya
responsif terhadap e$Jrynm 4-16 glhartPQdalam dosis
.terbagi dua yang akan mengikat gararr. empedu di usus.
Kecuali jika terjadi kerusakan hati yang berat,
hipoprotrombinemia biasanya membaik setelah pembqrian !
mgl hari SK rurtuk 2-3 har,.
kalsium dan vitamin D dalam
keadaan koJestasis yang ireversibel, namun pencegahan
penyakit tulang metabolik mengecewakan. Suplemen vit A
dapat mencegah kekurangan vitamin yang larut lemak ini
dan steqtorrhea yar,g berat dapat dikurangi dengan
pemberian sebagian lemak dalam diet dengan medium
chain trigliceride.
Sumbatan bilier ekstra-hepatik biasanya
membutuhkan tindakan pembedahan, ekstraksi batu
empedu diduktus, atau insersi stent, dan drainase via
kateter untuk striktur (sering keganasan) atau daerah
penyempitan sebagian. Untuk sumbatan maligna yang
non-operabel, drainase bilier paliatif dapat dilakukan
melalui stentyang ditempatkan melalui hati (transhepatik)
atau secara endoskopik. Papilotomi endoskopik dengan
pengeluaran batu telah menggantikan laparatomi pada
pasien dengan batu di duktus koledokus. Pemecahan
batu di saluran empedu mungkin diperlukan untuk
membantu pengeluaran batu di saluran empedu.
KELAINAN ENZIM PADA PENYAKIT HATI
DEFINISI
Enzim yaitu protein dan senyawa organikyang dihasilkan
oleh sel hidup. Enzim merupakan katalisator biologis yang
mempercepat reaksi kimia di dalam sel hidup. Reaksi itu
bisatimbal balik. Enzim ini adayang spesifikuntuk
suatu reaksi namun ada pula satu reaksi yang dapat
dikatalisasi oleh bermacam-macam enzim. Sekarang sudah
dikenal ribuan enzim pada proses kimia dalam tubuh. Berat
molekulnya antara 12.700- 1.000.000.
STRUKTUR DAN KLASIFIKASI
Enzim terdiri atas bagian protesis yaitu bagian yang
atas polipeptida.
E diri atas 6 kelas yaitu : l).Oksidoreduktase
gase misalnya piruvat
Enzim umumnya ada di dalam sel dan bisa berada dalam
Dalam keadaan normal ada ke analtara
pembentukan enzim dengan penghancurannya. Walaupun
ada keseimbangal autara penghancuran dengan
pembentukan enzim, akan selalu ada sedikit enzim
yang keluar ke ruangan ekstraselular. Apabila terjadi
sel apu peningkatan permeabilitas membran sel,
l-=
//
100
enzim akan banyak keluar ke ruang ekstra selular dan dapat
dipakai sebagai sarana untuk membuat diagnosis.
DTAGNOSIS FNZr MATrK PADA PENYAKIT HAT!
Gejala penyakit hati sangat bervariasi dari yang tanpa
gejala sampai pada yang berat sekali. Kadang-kadang
dapat ditemukan keadaan dengan kelainan hati sangatberat
namun gejala yang dikeluhkan sangat sedikit. Untuk
menegakkan diagnosis pasti penyakit hati, kita tidak bisa
hanya melihat salah satu pemeriksaan saja namun harus
dimulai dengan membuat anamnesis yangbaik, melakukan
pemeriksaan fisis yang teliti dan diikuti dengan
Pemeriksaan enzim dapat dibagi dalambeberapa
: 1). Enzim yang berhubungan dengan kerusakan sel yaitu
Pemeriksaan-pemeriksaan lain yang diperlukan untuk
menegakkan diagnosis bisa berrnacam-macam, mulai dari
bilirubin, bromsulfoftalein, indosianin hijau, galaktosa,
pemeriksaan s untuk melihat imunoglobulin
dan juga pemeriksaan untuk penanda virus. Di
samping itu masih diperlukan juga pemeriksaan untuk
amoniak, besi, tembaga, porFrrin, antibodi mitokondria, alfa
feto protein dan sebagainya.
Untuk pemeriksaan penyaring, dari sekian banyak
enzim-enzim itu agaknya yang paling diperlukan yaitu
640
KELAINAN ENZIM PADA PENYAKIT HATI 641
Dalam menilai kelainan enzim kita harus berhati-hati
oleh sebab seringkali tidak ada hubungan antara
tingginya kadar ervim dengan derajat kerusakan yang
terjadi. Sebagai contoh pada keadaan hepatitis akut,
meskipun kerusakan hati yang terjadi sedikit, peninggian
enzimnya sangat hebat. Pada keadaan infeksi akut ini
mitokondria atau kerusakan parenkim sel maka yang terlihat
lebih meningkat dibandingkan dengan SGPT.
KELAINAN ENZIM PADA HEPATITIS VIRAL AKUT
Hepatitis viral akut bisa disebabkan oleh berbagai pemicu
misalnya virus hepatitis A,B,C,D, dan E mungkrn juga F di
samping juga disebabkan oleh virus-virus lainnya seperti
virus mononukleosis infeksiosa, demam kuning, cacat air,
sitomegali, cacar, harpes zoster, morbili dan demam berdarah.
Pada keadaan hepatitis akut tanpa komplikasi, derajat
kerusakan sel parenkimnya relatif ringan akan namun
peradangan sel yang terjadi berat. Pada keadaan hepatitis
akut, transaminase bisa meningkat sampai 2.000 unit/liter,
sedangkan fosfatase alkali dan gamma GT hanya sedikit
meningkat (Tabel 1). Biasanya konsentrasi gamma GT lebih
20 - 50 kali N 20 - 50 kali N 0,7
5-10kaliN 5-10kaliN -1
5-10kali N 5-10kali N
5-10kali N 5-10kali N
2-5kaliN 2- 5kali N
SGOT SGPT
SGOT/ SGOT/
SGPT GGT
Hepatitis akut
Sirosis
hepatis
CPH
CAH
Perlemakan
hati
Kolesistitis 2-5kali N 2 5kali N <1
>1
<1
>1
<1
<1
>1
07
>1
<1
o'tT" cLDH cHE
perjalanan penyakit memburuk dan terjadi
koma hepatik, biasanya disertai oleh
penurunan SGOT dan SGPT yang cepat
sekali, diserlai dengan peningkatan GLDH
dan LDH. Hal ini menandakan akan adanya
kerusakan parenkim hati yang berat.
Kerusakan Hati Toksik
Berbagai obat dan bahan makanan dapat
merupakan zat yar'g toksik serta
memicu kelainan hati. Diagnosis dalam
Apabila
SGOT SGPT
Hepatitis akut
Sirosis hati
Kolesistitis
Hepatitis
164 281
(17-1650) (30-2070)
45 + 22,5 46 + 23
26+ 5 48 + 8
482 + 680 681 + 887
125 6,75 3510
(15-2e1) (1,1-35,5) (1370-5870)
62 + 33 2 +2 3126 + 1341
129+97 2+1 4755+593
114+ 59 '13 + 11 4955 +1550
86
20
3
IJ
rendah daripada konsentrasi SGOT. Kolinesterase akan
menurun sedikit pada minggu kedua dan minggu keempat
untuk kemudian akan meningkat kembali pada masa
penyembuhan. Menurut de Ritis perbandingan antara
SGOT dan SGPT yaitu < dari 0,7.
Kalau kita melakukan pemeriksaan monitoring tiap 2
sampai 4 minggu, akanterlihatbahwa gamma GT dan SGPT
yaitu yang paling akhir kembali menjadi normal (lihat
diagram). Kalau penurunan tidak terj adi dalam waktu 6- I 2
minggu, diagnosis hepatitis kronik akan ditegakkan apabila
kelainan ini masih terjadi setelah 6 bulan.
Pada hepatitis viral akut tipe kolestatik gejalanya
biasanya lebih berat, dengan peningkatan bilirubin,
fosfatase alkali dan gamma GT serta GLDH. Biasanya CHE
juga akan menurun. Pada perjalanan penyakit biasanya
bilirubin akanmenurun lambat sekaliwalaupun SGOT dan
SGPT sudah menurun atau menjadi normal.
keadaan ini sulit sekali dan gejalanya biasanya ditandai
dengan peninggian gamma GT.
Kerusakan pada Hatiyang Disebabkan oleh Obat
Di samping alkohol, diperkirakan ada lebih dari 250 obat
yang hepatoksik. Gangguan hati oleh sebab obat-obatan
ini bisa merupakan toksik langsung yang tergantung
kepada dosis obat atau bisa juga merupakan reaksi alergi
yang tergantun g pada masing-masing individu.
Kelainan enzim yang terjadi tergantung kepada macam-
macam obat ini dan gangguan yang diakibatkannya.
Pada gangguan hati yang disebabkan oleh dL,
kelainan yang terjadi yaitu peninggian GLDH dan SGOT
sedangkan Gatnma GT danAIP nya normal. Kelainan yang
terjadi disini yaitu kerusakan hati nekrosis sentral. Pada
obat yang mensupresi tiroid seperti I akan terjadi
5000
4000
1000
750
s00
250
100
80
60
40
20
Gambar 1. Diagram pola enzim pada hepatitis akut Di RSCM
642 HEPATOBII.JER
penyumbatan saluran empedu yang ditandai oleh
peninggian gamma GT, AIP dan GLDH. Pada kerusakan
hati akibat obat akan terlihat sedikit peninggian
SGOT dan SGPT serta fosfatase alkali. Kolinesterase
seringkali menurun sedangkan GLDH dan gamma GT, ALP
dan GLDHtanpaatau denganpeninggian SGPT dan SGOT
yang ringan merupakan penanda terjadinya hepatitis akibat
obat.
HEPATITIS KRONIK
Walaupun diagnosis hepatitis kronik merupakan d
iagnosis histopatologis pol a enzimyangterjadi dapat pula
membantu untuk menegakkan diagnosis (Tabel I dan2).
Hepatitis kronikterdiri atas : l). Hepatitis kronikpersisten,
2). Hepatitis kronik aktif, 3). Sirosis hati.
Pada kelainan hepatitis kronik persisten biasanya
terlalu hebat. Biasanya SGOT dan SGPT meningkat
kali normal, sedangkan Gamma GT biasanya il
dari SGOT. Fosfatase alkali, GLDH, CHE dan enzim
koagulasi masih dalam batas-batas normal. Prognosis
penyakit ini biasanya baik.
Pada hepatitis kronik aktif kerusakan hepatoselularnya
lebih berat. SGOT dan SGPT dapat meningkat sampai;!
kali atau i di atas angka normal. Gamma GT biasanya
didapatkan lebih rendah dari SGOT. Apabila kerusakan sel
lebih berat dapat pula ditemukan
Pada sirosis hati akan ditemukan peninggian SGOT dan
SGPT yang sangat bervariasi. Umumnya akan didapirtkan
gamma GT lebih tinggi dari SGOT. Perbandingan antara
SGOTdan SGPT atau rasio de Ritis biasanya di atas 1.
Kolinesterase akan menurun apabila kerusakan hati makin
berat. Enzim untuk pembekuan darah juga akan menumn.
Penyakit Saluran Empedu dan Sirosis Bilier
Pada kelainan saluran empedu yang terlihat mencolok
yaitu peninggian fosfatase alkali dan gamma GT.
Peninggian SGOT dan SGPT dapat terlihat pada
penyrmbatan akut atau apabila ada bendungan yang
sudah lama sehingga terjadi kerusakan parenkim hati. Pada
kelainan batu empedu biasanya tidak akan ditemukan
peninggian SGOT dan SGPT.
Kolangitis akan ditandai oleh suhu badan
serta kenaikanAlP, LAP dan gamma GT. Pada
juga akan ditemukan peninggian ALP, LAR gamma GT
serta bilirubin semm. Kolesterol dan fosfolipid juga akan
meningkat Kolinesterase dan enzim pembekuan hanya akan
menurun bila proses sudah lanjut.
- Apabila terj adi sumbatan saluran empedu, komplikasi
yangditakutkanyaitu terjadinya s.Olehsebab
itu perlu segera dilakukan tindakan untuk menghilangkan
pemicu terjadinya bendungan ini .
PERLEMAKAN HATI
Pada perlemakan hati dapat ditemukan peninggian
i normal. Biasanya konsentrasi garam
normal.
Tumor Hati
Pada tumor hati kelainan yang sering ditemukan yaitu
peninggian fosfatase alkali dan gamma GT. Konsentrasi
enzim SGOT dan SGPT pada karsinoma hepatoselularpada
waktu permulaan tidak memperlihatkan kenaikan kecuali
apabila penyakit dasarnya yaitu "sirosis hati. Apabila
tumor makin besar dan kerusakan hati makin hebat dapat
pula ditemukan peninggian SGOT dan SGPT.
Kelainan pada metastasis tumor di hati tergantung pada
luasnya penyebaran dan besarnya massa tumor. Rasio de
Ritis biasanya di atas I dan bisa mencapai 4, GLDH akan
meningkat sehingga rasio antara SGOT dan SGPT
.jpeg)
.jpeg)
