DAFTAR SINGKATAN
Ab antibodi
Ag antigen
ADCC Antibody-dependent cellular cytotoxicity AFP
alpha feto protein
AIDS acquired immunodeficiency syndrome
AMP anti-microbial peptide
ANA anti nuclear antibody
APC antigen-presenting cell
B limfosit B (Bursa)
BALT brachialassociated lymphoid tissues BCDF B cell
defferentiation factor
BCR B cells receprtor
BSF B cells stimulating factor
C complement
CD cluster designation
CGD chronic granulomatous disease
CRP C reactive protein
CSF colony stimulating factor
CTL cytotoxic T lymphocyte;
CTMC conective tissue mast cell
CVID common variable immunodeviciency
DC dendritic cell
DHF dengue hemoragic fefer
DN double negative
DNA deoxyribo nucleic acid
DP double positive
EC epithelial cell
ELAM endothelial cell leukocyte adhesion molecule
ELISA enzyme linked immunoabsorbent assay
ENA extra nuclear antigen
Fab fragmen antigen binding
Fc fragmen crystallized
GALT gut-associated lymphoid tissues
GM-CSF granulocyte-monocyte colony stimulating factor
GvHD graft versus hist disease
GvL graft versus leukemia
H heavy
HAE hereditary angioneuritic edema
HDN hemolytic dsease of the newborn
HEV high endothelial venule
HIV human immuno defisiency virus
HLA human leukocyte antigen
HvGD host versus graft disease
IBD inflammatory bowel disease
ICAM intercellular adhesion molecule
IEL intraepithelial lymphocyte
IFN interferon
Ig immunoglobulin
IL interleukin
i.v. intravenous
LAD leucocyte adhesion defisiency
LAK lymphokine actifated killer celllight
LFA leucocyte function antigen
LGL large granular lymphocytes
LMI leucocyte migration ibhibition
LPS lipo poli sacharidamicrofold
MAF macrophage activating factor
MALT mucosa-associated lymphoid tissues
MCP-1 monocyte chemotactic protein-1
MIS mucosal immune system
MHC major histocompatibility comple
MIF migration inhibitory factor
MLN mesenteric lymph node
MMC mucosal mast cell
MMP matrix metalo proteinase
NALT nasopharyngeal-associated lymphoid tissues
NK nature killer
NLR nod-like receptors
NRNP nuclear rubonucleo protein
PAF platelet activating factor
PALS periarterial lymphatic sheaths
PCA prostat cancer antigen
PECAM Platelet endothelial cell adhesion molecule
PGE prostaglandin E
PMN poly morpho nuclear
PRR Pathogen recognition receptors
RA rheumatoid arthritis
RES reticulo endothelial cell
RIA radio immuno assay
RLR) RIG-I-like receptors
RNA ribo nucleic acid
SCID Severe combined immunodeficiency
sIgA secretory immunoglobulin A
SLE sistemic lupos erythematosus
SP single positive
T limfosit T (timus)
TBC Tuberkulosis
TCR T cells receptor
TGI thyroid growth immunoglobulin
TLR toll like receptor
TNF-α tumor necrosis factor-alpha
Tc T-cytotoxic
TGF transforming growth factor
Th T-helper
Treg T-regulatory
Ts T-supressor
TSAb thyroid stimulating antibody
VCAM vascular cell adhesion molecule
1. SEJARAH PERKEMBANGAN IMUNOLOGI
Imunologi berasal dari bahasa latin yaitu immunis yang berarti
bebas dari beban dan logos yang berarti ilmu. Para ahli mengartikan
imunologi sebagai ilmu yang mempelajari hal-hal yang berkaitan dengan
sistem pertahanan tubuh. Imunologi pada awalnya merupakan cabang
dari mikrobiologi, yaitu kira-kira abad ke XV pada saat berkembangnya
penelitian penyakit infeksi dan bagaimana tubuh memberikan respon.
Pada tahun tahun terkhir ini, cabang ilmu-ilmu dasar seperti biokimia,
anatomi, biologi, genetika, farmakologi dan patologi, maupun ilmu-ilmu
klinis seperti alergi, penyakit-penyakit infeksi, transplantasi, reumatologi,
penyakit defisiensi imun dan onkologi memberi sumbangan yang tidak
sedikit dalam perkembangan imunologi.
Sebelum ilmu kedokteran modern berkembang, yaitu pada abad ke XI
saat terjadi wabah penyakit cacar di Cina, para dokter telah mengamati
bahwa penghisapan kerak cacar dapat mencegah penyakit cacar pada
orang sehat. Cara ini kemudian berkembang di Timur Tengah dengan
pemberian tepung kerak cacar intradermal untuk menjaga kecantikan
kulit para gadis akibat cacar. Cara ini meluas sanpai ke Inggris dibawa
oleh Pylarini dan Timoni pada abad XVIII dan dipopulerkan oleh Lady
Mary Mortley Montague. Cara imunisasi primitif yang disebut variolasi
ini ternyata berbahaya, sebab kadang- kadang memicu kematian,
sehingga cara imunisasi ini dilarang. Cara yang lebih aman dan efektif
untuk penanggulangan penyakit cacar kemudian ditemukan oleh Edward
Jenner tahun 1796. Dari pengamatannya bahwa pemeras susu sapi yang
tertular cacar sapi (cowpox) kebal terhadap infeksi cacar (smallpox)
manusia, kemudian melakukan inokulasi kerak cowpox pada seseorang
dan ternyata dapat, melindungi orang ini dari penyakit cacar.
Jenner kemudian mengembangkan konsep penularan pada studi tentang
trerbentuknya imunitas pada host, yang merupakan awal dari imunologi.
Peningkatan dan pengembangan lebih lanjut cara imunisasi untuk
pencegahan dilakukan oleh Louis Pasteur pada tahun 1881. Istilah
variolasi kemudian berganti dengan vaksinasi yang berasal dari kata
vacca (sapi). Penelitian Pasteur telah dilakukan dengan pendekatan
ilmiah dengan pengembangan teknik-teknik pembiakan mikroorganisme
secara in vitro. Temuan Pasteur menghasilkan vaksin Pasteurella aviseptica
(kolera ayam) yang telah dilemahkan dapat mencegah terjadinya penyakit
kolera pada ayam. Penggunan biakan hidup, biakan yang dilemahkan
atau biakan yang dimatikan dengan panas (heat-killed) sampai sekarang
dipergunakan untuk pencegahan penyakit-penyakit infeksi, dan dikenal
sebagai imunisasi aktif. Robert Koch selain dikenal sebagai penemu basil
tuberkulosis juga mengembangkan vaksin antraks. Hasil karya Pasteur
juga dilanjutkan oleh Pfeiffer (1889) yang merupakan seorang murid
Koch, dengan mencoba Vibrio cholerae untuk mengatasi wabah cholera
pada manusia. Keberhasilan Klebs dan Loeffler (1883) mengisolasi basil
difteri, diikuti dengan penemuan antigen dan toksin difteria oleh Rouxdan
dan Yersin (1888). Toksin ini oleh von Behring dan Kitsato dikembangkan
sebagai toksoid untuk menetralisir toksin dalam serum yang dikenal
sebagai antitoksin.
Dengan makin berkembangnya penelitian dalam bidang pencegahan
penyakit, masyarakat ilmuwan mulai mengungkapkan bagaimana
mekanisme efektor dalam tubuh terhadap benda asing. Fenomena
terlihatnya bakteri-bakteri dalam sel leukosit oleh Koch dan Neisser,
diungkapkan oleh Elie Metchnikoff (1883) sebagai proses fagositosis, dan
sel-sel tubuh yang mempunyai kemampuan untuk memfagosit dinamakan
fagosit. Mekanisme ini merupakan teori imunitas seluler. Teori imunitas
humoral diawali oleh Fodor (1886) yang mengamati pengaruh langsung
terhadap mikroba tanpa peran seluler. Temuan ini didukung oleh Behring
dan Kitsato (1890) yang menunjukkan bahwa serum dapat menetralkan
aktivitas tetanus dan difteri. Jules Bordet (1894) menemukan bahwa
untuk terjadinya lisis mikroba dalam serum diperlukan dua komponen,
yaitu bersifat termolabil yang disebut komplemen dan termostabil yang
kemudian dikenal sebagai antibodi. Dalam periode ini diperkenalkan
istilah antigen untuk nama bagi semua substansi yang memicu
reaksi dalam tubuh terhadapnya.
Perkembangan imunologi selanjutnya yaitu penemuan antigen
golongan darah oleh Landsteiner (1990), struktur polisakharida antigen
secara kuantitatif dengan cara imunohistokimia, penyimpangan respon
imun seperti reaksi anafilaksis oleh Richert dan Portier (1902) dan alergi
oleh von Pirquet (1906)
sesudah periode ilmu pengetahuan tentang imunologi seluler,
perkembangan selanjutnya yaitu imunologi molekuler yang dimulai
pada tahun 1959, yaitu struktur molekul immunoglobulin, identifikasi,
separasi dan karakterisasai molekul-molekul yang penting pada sistem
imun seperti komponen komplemen, interleukin dan reseptor sel.
Penelitian ini didukung oleh teknologi antibodi monoklonal, dimana
teknik produksi antibodi monoklonal ini diperkenalkan oleh Köhler
dan Milstein pada tahun 1975.
Imunologi selalu bergantung kepada teknologi seperti mikroskop,
elektriforesis, radiolabel, imunofluoresen, DNA rekombinan, dan mencit
transgenik. Jadi imunologi bukanlah ilmu yang berdiri sendiri, namun
merupakan ilmu yang mempunyai hubungan erat dengan ilmu kedokteran
yang lain, dari ilmu yang berasal dari mikrobiologi berkembang menjadi
ilmu yang berkaitan dengan ilmu dasar dan klinik.
2. SISTIM IMUNITAS TUBUH
Kemampuan makhluk untuk mempertahankan kehidupan tergantung
kepada banyak faktor, seperti kondisi lingkungan, kecukupan nutrisi dan
kesanggupan untuk bertahan dari invasi organisme predator. Makhluk
hidup tingkat tinggi terutama manusia, memiliki mekanisme pertahanan
yang sudah berkembang dengan baik. Pertahanan ini bertujuan untuk
melindungi manusia dari noxious agents yaitu benda asing yang dapat
bersifat infeksius ataupun tidak.
Lingkungan disekitar manusia mengandung bermacam-macam
unsur yang bersifat patogen misalnya bakteri, virus, fungus, protozoa
dan parasit yang dapat memicu infeksi pada manusia. Infeksi
yang terjadi pada manusia umumnya tidak berlangsung lama, dan
sesudah sembuh jarang memicu kerusakan yang permanen. Hal
ini disebabkan sebab tubuh manusia memiliki sistem pertahanan atau
sistim imun untuk melindungi tubuh dari unsur-unsur patogen ini .
Sistem pertahanan terdiri dari garis pertahanan pertama dan kedua yang
merupakan sistem imun bawaan atau sistem imun alamiah atau innate
immunity, serta garis pertahanan ketiga yang merupakan sistem imun
didapat (aqcuired immunity) atau adaptive immunity. Garis pertahanan
pertama yaitu pertahanan eksternal, merupakan barier anatomis yang
terdiri dari barier fisik dan kimia dan biologis seperti kulit, mukosa,
silia, kelenjar keringat, air mata dan liur, enzim pencernaan dan
bioflora. Garis pertahanan kedua merupakan pertahanan internal yang
terdiri dari fagositosis, inflamasi dan demam. Respon pada sistem imun
alamiah terjadi segera sesudah garis pertahanan kedua teaktivasi akibat
adanya gangguan atau kerusakan pada garis pertahanan pertama. Garis
pertahanan ketiga, merupakan sistem imun adaptif, yang mengambil alih
jika sistem imun alamiah tidak mampu menghancurkan mikroorganisme.
Respon pada sistem imun adaptif terjadi lebih lambat daripada sistem
imun alamiah, sebab mekanisme respon sistem ini membutuhkan waktu
untuk menginduksi sel untuk menghasilkan respon spesifik dan sel yang
memiliki kemampuan untuk “mengingat” patogen yang masuk melalui
pembentukan sel memori (gambar 1.1).
Respon imun seseorang terhadap unsur patogen sangat tergantung
kepada kemampuan sistem imun untuk mengenal molekul asing atau
antigen yang ada pada permukaan unsur mikroorganisme dan
kemampuan dalam memberikan reaksi atau respon yang tepat untuk
mengenal, menetralkan, memetabolisme atau menyingkirkan tanpa
memicu kerusakan pada jaringan sendiri. Mekanisme reaksi
ini ditentukan oleh komponen-komponen sistem imun yang
terorganisasi dalam bentuk sel-sel dan jaringan limfoid.
Sel-sel imun ada beredar dalam sirkulasi dan didalam jaringan
limfoid seperti timus, limpa, limfonodus, Peyer’s patches dari saluran
pencernaan atau intestin dan sum-sum tulang. Prekusor dari seluruh
sel leukosit ada pada sum-sum tulang namun proses pematangan
menjadi sel imunokompeten selain pada sum-sum tulang, terjadi pada
timus dan organ limfoid lain. Limpa, limfonodus, tonsil dan Peyer’s patches
mempunyai struktur yang memungkinkan terjadinya interaksi antara sel
pada tingkat inisiasi dari respon imun.
Apabila tubuh terpapar oleh antigen asing akan terjadi repon imun
yang diklasifikasi menjadi dua kategori yaitu: respon imun non-spesifik
dan respon imun spesifik. Respon imun non-spesifik merupakan imunitas
alamiah atau bawaan (innate immunity). Respon imun ini terjadi bila
pertahanan fisik dan kimia terganggu oleh berbagai sebab. Mekanisme
yang terjadi yaitu proses fagositosis mikroorganisme oleh leukosit
khususnya makrofag, netrofil dan monosit. Dengan mengaktivasi faktor
kemotaktik, komplemen dan opsonisasi terjadi fagositosis, diikuti oleh
penghancuran mikroorganisme ini dengan bantuan enzim lisozim,
proses oksidasi-reduksi dan gangguan metabolisme
Gambar 1.1 : Skema sistem imunitas tubuh dalam memberikan respon
terhadap masuknya mikroorganisme
Selain fagositosis, mekanisme respon imun non-spesifik yaitu
respon inflamasi. Apabila terjadi proses inflamasi disuatu tempat, maka
sel-sel inflamasi yang berada dalam sirkulasi akan terpusat menuju
tempat inflamasi. Pada respon inflamasi terjadi tiga proses penting, yaitu:
peningkatan aliran darah pada area inflamasi, peningkatan permeabilitas
kapiler, marginasi sel-sel kedinding endotel untuk akhirnya bermigrasi
menembus endotel ke jaringan. Proses ini diikuti oleh eksudasi cairan dan
plasma protein.
Respon imun spesifik merupakan respon imun didapat atau
adaptif (aqcuired) yang timbul terhadap unit-unit kecil atau partikel
dari mikroorganisme (misalnya polisakarida dari kapsul atau toksin
mikroorganisme) yang disebut sebagai antigen, dan bukan terhadap
mikroorganisme secara keseluruhan. Berbeda dari respon imun non-
spesifik, respon imun spesifik mempunyai kekhasan yaitu bersifat
spesifik, heterogen dan memori. Spesifik merupakan kemampuan
memberikan respon yang berbeda terhadap antigen yang berbeda
baik individu maupun spesies. Heterogen merupakan kemampuan
berinteraksi dan memberikan respon terhadap produk populasi sel yang
berbeda, misalnya antibodi. Memori merupakan kemampuan untuk
mempercepat dan memperbesar respon spesifik dengan cara proliferasi
dan diferensiasi sel-sel yang telah disensitisasi.
Mekanisme efektor dari respon imun spesifik terdiri dari imunitas humoral
dan imunitas seluler. Imunitas humoral (humoral immunity) ditengahi
oleh sekelompok limfosit yang berdiferensiasi pada sum- sum tulang, dan
disebut sebagai limfosit B. Penamaan limfosit B sebab identik dengan
bursa Fabricius yang merupakan organ limfoid peri intestinal pada burung.
Limfosit B berdiferensiasi menjadi sel plasma yang akan memproduksi
antibodi. Antibodi mempunyai kemampuan untuk bereaksi dengan benda
asing yang merangsang pembentukannya (imunogen atau antigen). Imunitas
seluler (cell-mediated immunity) ditengahi oleh sekelompok limfosit
yang berdiferensiasi dibawah pengaruh timus, sehingga disebut sebagai
limfosit T. Populasi limfosit T terdiri dari subpopulasi yaitu T-helper yang
membantu untuk memicu respon imun, T-regulatory (sebelumnya dikenal
sebagai T-supressor) yang menekan respon imun dan T-cytotoxic yang dapat
membunuh sel lain. Mekanisme respon imun seluler berperan juga pada
penolakan transplantasi yang berasal dari jaringan asing.
Sistim imun dapat membedakan substansi atau partikel asing (non-self)
dan substansi atau partikel dari jaringan tubuh sendiri. Pada beberapa
keadaan patologis sistim imun tidak dapat membedakan self dari non-
self, sehingga sel-sel dari sistim imun membentuk antibodi terhadap
jaringan tubuh sendiri yang disebut autoantibodi. Di bidang klinik konsep
pembentukan autoantibodi akibat kelainan sistim imun dihubungkan
dengan kelompok penyakit autoimun. Malfungsi sistim imun dihubungkan
dengan kelainan yang diamati pertama kali pada anak-anak yang menderita
penyakit defisiensi imun disebabkan oleh gangguan perkembangan sistim
imunnya. Respon imun terhadap antigen non-self, secara individual dapat
memicu keadaan patologis sebab terjadi gangguan keseimbangan
atau homeostasis. Keadaan ini dikenal sebagai reaksi hipersensitivitas.
3. FUNGSI SISTIM IMUN
Dalam pandangan modern sistim imun mempunyai tiga fungsi utama
yaitu pertahanan (defense), homeostasis, dan pengawasan (surveillance).
Fungsi pertahanan yaitu pertahanan tubuh melawan invasi
mikroorganisme, ditengahi oleh elemen seluler dan molekuler. Bila terjadi
disfungsi dari elemen ini , seperti terjadinya respon yang berlebihan
atau hiperaktif, akan timbul hipersensitivitas seperti alergi. Sebaliknya, bila
elemen ini hipoaktif akan terjadi defisiensi imun, yang memicu
peningkatan kerentanan terhadap infeksi seperti terlihat pada penyakit
acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Fungsi homeostasis
memenuhi segala kebutuhan untuk mempertahankan keseragaman dari
jenis sel tertentu. Homeostasis ini memperhatikan fungsi degenerasi
dan katabolik normal tubuh dengan cara menyingkirkan sel-sel yang
rusak seperti eritrosit dan leukosit dalam sirkulasi. Penyimpangan dari
fungsi homeostasis terjadi pada autoimunitas. Fungsi pengawasan yaitu
pengawasan dini untuk memonitor pengenalam jenis-jenis sel yang
abnormal yang secara rutin selalu timbul dalam tubuh. Sel abnormal dapat
terjadi sebab mutasi seperti sel tumor, sel yang berubah secara spontan
disebabkan pengaruh virus tertentu atau zat kimia. Pemusnahan sel- sel
ini dilaksanakan oleh sel imun khusus yang disebut sebagai natural
killer cells (NK cell). Kegagalan fungsi pengawasan menjadi penyebab
berkembangnya penyakit keganasan.
Fungsi sistim imun dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti:
genetik, umur, metabolik, lingkungan dan nutrisi, anatomis, fisiologis
dan mikrobial. Pengendalian respon imun oleh genetik terlihat dari
perbedaan respon imun strain hewan tertentu bila terpapar antigen.
Pada manusia kompleks genetik major histocompatibility complex (MHC)
menentukan kerentanan seseorang terhadap penyakit. Berkaitan dengan
perkembangan timus, umur seseorang berpengaruh pada sistim imun.
Pada kelompok bayi dan orang tua ada hipofungsi sistim imun,
sehingga kelompok ini rentan terhadap infeksi. Penurunan berbagai
fungsi imunologik seperti imunitas humoral dan seluler pada kelompok
orang tua dapat dihubungkan dengan kenyataan tingginya fenomena
autoimun dan keganasan. Gangguan keseimbangan hormon seperti
pada penderita diabetes melitus, hipoadrenal dan hipotiroid merupakan
faktor metabolik yang memicu peningkatan kerentanan seseorang
terhadap infeksi. Struktur anatomis dan fungsi fisiologis, seperti kulit,
membran mukosa, silia pada epitel saluran pernafasan, asam lambung,
enzim dan aliran urin, merupakan barier terhadap invasi unsur-unsur
patogen. Bila ada gangguan pada sistim barier ini, seseorang akan
dengan sangat mudah menderita infeksi.
Pengaruh faktor lingkungan dan nutrisi terhadap sistim imun terbukti
dengan penelitian yang memperlihatkan tingginya angka infeksi pada
anak-anak dinegara berkembang yang mengalami malnutrisi. Kenyataan
ini membuktikan adanya korelasi antara kekurangan nutrisi pada usia
muda dengan kegagalan perkembangan respon imun, terutama respon
imun seluler dengan manifesrasi infeksi berulang akibat defisiensi imun.
Akhir-akhir ini suatu penyakit defisiensi imun didapat yang dikenal dengan
AIDS ditemukan pada kelompok laki-laki homoseksual, kelompok orang
dengan pekerjaan dan gaya hidup yang berhubungan dengan seks bebas
dan pengguna obat intravena. Penyelesaian masalah yang kompleks ini
memerlukan penanganan yang terpadu dari berbagai sektor seperti sosial,
ekonomi politik dan medis.
SEL DAN JARINGAN PADA SISTIM IMUN
Sistem imun terdiri dari berbagai komponen yang bekerja sama untuk
mempertahankan tubuh terhadap masuknya partikel asing. Bagian utama
dari sistem imun yaitu sumsum tulang dan timus, sebab semua sel
darah berasal dari sumsum tulang, termasuk sel limfosit T dan B. Limfosit
B tetap berada di sumsum untuk proses pematangan, sedang limfosit
T bermigrasi ke timus.
Sistim imun pada mamalia terdiri dari sejumlah organ dan beberapa
tipe sel yang berperan pada pengenalan secara non- spesifik dan spesifik
terhadap antigen non-self dari mikroorganisme dan mengeliminasinya.
Hal berbeda terlihat pada makhluk tingkat rendah yang mempunyai
mekanisme pertahanan yang lebih primitif. Mekanisme pertahanan
makhluk tingkat rendah terdiri dari protein dengan spesifisitas
rendah, yang dapat mengenal dan mengaglutinasi bermacam-
macam mikroorganisme, dan sel fagosit yang dapat memfagosit dan
menghancurkan mikroorganisme. Sel fagosit merupakan sel yang penting
pada mekanisme pertahanan. Perkembangan sistim imun ditentukan oleh
perkembangan sel limfoid dan organ limfoid. Fungsi sel limfoid yaitu
meningkatkan spesifisitas dalam pengenalan antigen non-self pada sistim
imun vertebrata
1. JARINGAN LIMFOID
Sel-sel yang terlibat dalam sistim imun ada pada jaringan dan
organ yang spesifik yaitu jaringan limfoid, dan dikenal juga sebagai
jaringan imun. Struktur jaringan limfoid membentuk sistim limfoid yang
terdiri dari limfosit, sel epitelial dan sel stromal. Sel- sel ini tersusun
dalam organ tersendiri yang berkapsul, atau tersusun berkelompok
dalam jaringan limfoid yang difus. Jaringan limfoid tersebar diseluruh
tubuh, dan berdasar fungsinya dibagi menjadi dua yaitu organ limfoid
primer atau organ limfoepitelial sentral dan organ limfoid sekunder
atau organ limfoid perifer. Timus dan sum-sum tulang merupakan organ
limfoid primer, dimana limfosit diproduksi. Organ limfoid sekunder seperti
limfonodus dan limpa merupakan tempat dimana limfosit berinteraksi
dan memberikan respon (Gambar 2.1). Selain limfonodus atau yang biasa
disebut juga sebagai kelenjar getah bening dan limpa, jaringan limfoid
sekunder juga ada pada mukosa yang disebut sebagai mucosa-
associated lymphoid tissues (MALTs), ditemukan di bagian tubuh yang
ada mukosa, seperti mulut, saluran pencernaan, mata, hidung, dan
kulit.
Organ limfoid primer merupakan tempat utama pembentukan limfosit
(limfopoesis), dimana stem sel limfoid mengalami diferensiasi menjadi
limfosit, kemudian berproliferasi dan maturasi menjadi sel efektor
fungsional. Pada mamalia termasuk manusia, timus dan sum- sum
tulang merupakan organ limfoid primer. Timus memproduksi limfosit
T, sedang sum-sum tulang dan hepar janin memproduksi limfosit B.
Pada spesies burung produksi limfosit B ada pada bursa Fabricius.
Mekanisme yang pasti bagaimana stem sel pluripoten didalam sum-
sum tulang mengalami maturasi sehingga menjadi sel imun belum
terungkap dengan jelas. Yang diketahui yaitu bahwa faktor lingkungan
dan pengaruh mediator solubel yang berfungsi sebagai colony stimulation
factors (CSF) berperan penting pada mekanisme ini . Pada organ
limfoid primer limfosit akan membentuk reseptor antigen spesifik untuk
melindungi makhluk dari antigen yang masuk selama kehidupannya.
Limfosit juga akan berkembang kemampuannya untuk membedakan
antigen sendiri (self), yang ditoleransi oleh tubuh dan antigen asing (non
self) yang tidak ditoleransi.
Limfosit matang yang diproduksi oleh organ limfoid primer akan
bermigrasi ke organ limfoid sekunder. Proses migrasi ini merupakan
bagian dari lymphocyte traffic yang terjadi antar organ. Organ limfoid
sender merupakan tempat terjadinya interaksi antara antigen- presenting
cells (APC) dengan limfosit dan antara limfosit dengan limfosit melalui
mediator sitokin. Organ limfoid sekunder meliputi limfonodus, limpa dan
jaringan limfoid pada mukosa seperti tonsil, apendiks dan Peyer’s patches
pada ileum, serta jaringan limfoid agregasi pada saluran pernafasan dari
traktus respiratorius dan saluran dari traktus urogenital.
Timus
Timus yaitu kelenjar yang berlokasi pada mediastinum superior,
dibagian depan pembuluh darah besar. Secara embriologis, timus berasal
dari kantong faringeal ke III dan IV pada minggu ke enam pertumbuhan
janin. Pada saat lahir ukuran timus dibanding berat badan merupakan
ukuran terbesar. Pada manusia ukuran ini berkurang secara
perlahan-lahan sebab mengalami proses involusi mulai usia lima tahun
sampai usia pubertas. sesudah usia pubertas, timus secara perlahan
mengecil, jumlah sel menurun dan digantikan oleh lemak dan jaringan
ikat. Timus bertanggung jawab untuk memproduksi hormon timosin,
yang berperan membantu proliferasi dan diferensisi sel T.
Timus terdiri dari dua lobus, tersusun dari dua jenis jaringan yaitu
jaringan limfoid dan jaringan epithelial. Sel-sel limfoid berasal dari
mesenkhimal dan sel-sel epitel berasal dari endodermal. Sel muda
masuk ke korteks dan berinteraksi dengan sel epitelial dan macrophage-
derived cells dari timus sehingga berdiferensiasi menjadi limfosit T muda
dan akhirnya menjadi limfosit T dewasa. Sel epitelial memproduksi
faktor solubel seperti timosin dan timopoeitin yang berperan penting
pada regulasi dan diferensiasi limfosit T. Proses diferensiasi limfosit
T sampai terjadinya pembentukan gen reseptor limfosit pada limfosit
T dewasa terjadi didalam timus, sehingga prosesnya disebut sebagai T
cell education, sedang timus disebut sebagai school of thymocytes.
Didalam timus selama proses maturasi, limfosit T muda belajar untuk
membedakan antigen self dari non-self. Struktur jaringan dan sel pada
timus terlihat pada gambar 2.2.
Timus dibungkus oleh kapsul yang masuk kedalam lobus, disebut
trabekula sehingga membagi lobus menjadi lobulus-lobulus. Pada
tiap lobulus sel limfoid yaitu limfosit T (timosit) tersusun membentuk
korteks pada bagian luar, dan medula pada bagian dalam. Korteks timus
mengandung sekitar 85% dari total timosit terutama timosit muda imatur
yang mengekspresikan molekul cluster designation-1 (CD-1) pada manusia,
yang berproliferasi dan berdiferensiasi secara intensif. Sebagian besar
timosit kortikal mengekspresikan CD4⁺ dan CD8⁺, dan sebab nya disebut
sel ‘positif ganda’. Pada korteks juga ada makrofag dan sel plasma
dalam jumlah kecil. Sebahagian besar limfosit T dalam timus mati ditempat
dalam proses seleksi melalui proses apoptosis, hanya 1-2% yang menjadi
dewasa dan bermigrasi ke medula dan akhirnya masuk kedalam sirkulasi.
Bagian medula dari timus terlihat lebih longgar dari pada korteks,
terdiri dari limfosit T dewasa dan sel-sel epitel yang tersusun membentuk
Hassal’s corpuscle. Fungsi Hassal’s corpuscle belum diketahui. Medula
timus mengandung limfosit dengan jumlah relatif sedikit, namun sel
yang ada pada area ini merupakan sel T matang, yang akan menjadi
populasi sel perifer dengan mengekspresikan CD4⁺ atau CD8⁺ saja (sel
positif tunggal). Sel epitel pada timus merupakan jaringan yang terdiri
dari APC yang mengekspresikan MHC kelas II dan interdigitating cells
yang berasal dari sum-sum tulang.
Bursa Fabricius
Bursa Fabricius pada burung merupakan organ limfoid primer, tempat
dimana limfosit B berdiferensiasi dan nama sel B berasal. Mamalia tidak
memiliki bursa Fabricius, perannya dilaksanakan oleh sel hemopoeitik
pada hati janin dan sum-sum tulang dewasa. Bursa Fabricius ada
pada ujung saluran pencernaan dekat kloaka, terlihat sebagai modifikasi
intestin yang membentuk lipatan kearah lumen dan dilapisi oleh epitel
bertingkat torak. Pada organ ini ada folikel limfoid yang terdiri dari
korteks dan medula.
Limfonodus
Limfonodus diseut juga sebagai kelenjar getah bening dengan jumlah
ribuan tersebar diseluruh tubuh, biasanya ada pada percabangan
pembuluh limf besar. Pada manusia limfonodus memiliki diameter 1-25
mm, berbentuk seperti kacang, dimana pada bahagian yang mencekung
(hilus) ada pembuluh darah dan limf. Limfonodus berperan penting
dan sangat dinamis pada induksi awal respon imun.
Limfonodus mempunyai dua fungsi, fungsi pertama yaitu untuk
penyaringan bahan-bahan asing seperti partikel sisa fagositik yang
bersifat imunogenik melalui saluran limf, dan fungsi kedua yaitu
sirkulasi limfosit yang dibentuk dalam organ limfoid primer.
Gambaran histologis dari limfonodus tergantung pada aktifitas
limfonodus. Limfonodus yang belum mengalami stimulasi antigen atau
dalam masa istirahat, terdiri dari korteks, area parakorteks dan medula.
Pada korteks limfosit berkelompok membentuk folikel atau nodul yang
disebut dengan folikel primer. Sel-sel yang ada pada folikel primer
yaitu limfosit B, makrofag, sel dendrit dan beberapa limfosit T. Pada
area parakorteks ada venula poskapiler yang dilapisi oleh epitel
kubis dan pada perbatasan antara korteks dengan parakorteks ada
limfosit T, sehingga area ini disebut sebagai T-dependent area. Medula
terdiri dari jaringan ikat yang mengelilingi hilus.
Sel Makrofag atau dendritic cell (DC) yang telah berdiferensiasi
menjadi APC bermigrasi ke limfonodus melalui pembuluh limf aferent dan
mengekspresikan kompleks MHC- antigen patogen termasuk virus, spora
dan bakteri dari tempat infeksi, dan menyajikan antigen ini ke sel T
CD4⁺. Proses ini merupakan permulaan mekanisme respons imun adaptif,
dimana sel T yang teraktivasi akan menstimulasi sel B. Sel limfosit yang
telah berdiferensiasi menjadi sel imunokompeten akan keluar melalui
pembuluh limf eferen pada hilus, untuk akhirnya masuk dalam sirkulasi
darah. sesudah menjalankan fungsinya sel sel kembali ke limfonodus
melalui pembuluh darah yang masuk pada area hilus. Sel bermigrasi dari
pembuluh darah ke jalingan limfonodus melalui high endothelial venule
(HEV). (Gambar 2.3).
Limfonodus yang sudah mengalami stimulasi oleh antigen akan
mengalami pembesaran, diikuti peningkatan jumlah limfosit. Folikel
pada korteks menjadi lebih padat dan dibagian tengahnya ada
germinal center yang terlihat sebagai area yang lebih terang, dan folikel
ini disebut folikel sekunder. Pada germinal center, sel berproliferasi
dan berdifernsiasi dengan cepat, dimana hal ini sangat penting untuk
perkembangan sel B memori yang berperan pada respon antibodi
sekunder. Folikel sekunder mengandung limfosit B yang mengalami
proliferasi dan diferensiasi. Area parakortikal yang mengandung limfosit
T dan sel dendrit menjadi hipertrofi, sedang pada medula ada
sel plasma yang aktif mensekresi antibodi. Limfonodus yang membesar
dapat diraba, biasanya merupakan tanda diagnostik yang berguna untuk
penyakit infeksi dan penyakit keganasan.
Limpa
Limpa terletak dibagian atas kiri rongga abdomen dibelakang lambung.
Limpa dibungkus oleh kapsul yang terdiri dari jaringan kolagen yang
mengandung serat otot polos. Kapsul masuk ke parenkhim limpa
membentuk trabekula, yang bersama-sama dengan jaringan retikuler
menyokong bermacam-macam sel yang ada pada limpa. Fungsi
utama limpa yaitu menyaring darah. Sel darah merah yang sehat
dengan mudah melewati limpa, sedang sel darah merah yang rusak
akan difagosit oleh makrofag. Disamping itu limpa juga berfungsi sebagai
unit penyimpanan trombosit dan leukosit. Limpa membantu sistem imun
dengan mengidentifikasi mikroorganisme yang dapat memicu
infeksi.
Pada potongan segar, limfa terlihat didominasi oleh jaringan berwarna
merah sebab memiliki struktur sinusoid yang berisi darah, disebut pulpa
merah atau pulpa rubra. Diantara pulpa merah ada bercak berwarna
putih yang disebut pulpa putih atau pulpa alba. Pulpa merah terdiri dari
jaringan retikuler dan sinusoid yang dilapisi oleh makrofag fagositik dan
limfosit terutama sel plasma. berfungsi hematologist non-imunologik,
yaitu menghancurkan eritrosit yang sudah tua atau eritrosit yang rusak
dan sebagai filter untuk membersihkan unsur-unsur yang ada pada
aliran darah seperti organisme infeksius. Pulpa putih merupakan organ
limfoid sekunder yang berfungsi menghasilkan limfosit dan sel plasma,
serta berperan sebagai mediator pada proses respon imun spesifik.
Jaringan pulpa putih terdiri dari limfosit T pada area T yang tersusun
mengelilingi arteriol sentralis atau periarteriolar lymphoid sheath (PALS)
dan limfosit B pada area B yang mengelilingi area T. Limfosit B membentuk
folikel primer, bila belum terstimulasi atau folikel sekunder dengan
germinal senter bila sudah tersimulasi. Pada germinal senter, selain
limfosit B ada sel dendrit retikuler dan mekrofaag fagositik.
Periarteriolar lymphoid sheath dikelilingi oleh zona marginalis yang
mengandung limfosit B, limfosit T dan makrofag. Makrofag bersama
dengan sel dendrit folikular dari folikel primer memperkenalkan antigen
kepada limfosit B. Limfosit dapat dengan bebas masuk dan meninggalkan
PALS malalui cabang kapiler dari arteriol sentralis pada zona marginalis.
Beberapa limfosit terutama sel plasma dapat masuk ke pulpa merah
melewati zona marginalis ini (Gambar 2.4).
Jaringan Limfoid Pada Mukosa
Saluran-saluran didalam tubuh ditutupi oleh lapisan mukosa untuk
membatasi lingkungan luar dan dalam tubuh. Lapisan mukosa merupakan
jaringan yang luas (pada manusia ± 400m²) dengan lapisan epitel yang
menutupi saluran didalam tubuh seperti saluran pencernaan, saluran
pernafasan, saluran reproduksi dan saluran kemih. Jaringan mukosa
berperan untuk perlindungan permukaan mukosa yang sangat rentan
terhadap paparan mikroorganisme dan berbagai bahan fisik, kimia dan
biologis. Mikroorganisme yang menginfeksi mukosa termasuk virus flu,
influenza, toksin, keracunan makanan, TBC, penyakit menular seksual,
kolera, difteri dan vaksin oral. Jaringan limfoid pada mukosa memiliki
susunan mekanisme imunitas bawaan dan adaptif yang kompleks, dan
berbeda dari sistem limfoid perifer lainnya, sebab itu disebut sistem
kekebalan mukosa. Pada manusia dewasa yang sehat, sistem imun ini
menyumbang hampir 80% dari semua imunosit. Sel-sel ini terakumulasi
dalam jaringan limfoid, atau dalam perjalanan antara berbagai jaringan
limfoid.
Sel epitel mukosa berperan penting sebagai barier fisik dari sistem
imun bawaan atau alamiah. Silia dari epitel saluran pernafasan dapat
mendorong partikel berbahaya yang terhirup untuk melindungi paru
paru. Sekret mukus dari sel goblet yang ada diantara epitel mukosa
berperan melindungi epitel dengan cara membatasi kontak langsung
antara mikroba dan epitel usus, mencegah translokasi mikroorganisme
dan sifat bakterisida dari mukus akan membunuh mikroorganisme
dipermukaan mukosa.
Gambar 2.5: Imunitas mukosa
Diantara sel epitel mukosa ada intraepithelial lymphocytes
(IELs) yang terdiri dari berbagai subset sel T untuk mempertahankan
homeostasis normal. Sel Paneth di daerah kripti saluran pencernaan
menghasilkan anti-microbial peptides (AMPs), atau α-defensins, dan sel
epitel menghasilkan β-defensins berperan untuk perlindungan host.
Sel dendritik di lamina propria usus dapat memfagosit beberapa
mikroorganisme yang menembus lapisan mukosa dan menyajikannya
kepada sel limfosit T di kelenjar getah bening mesenterika. Sel dendritik
menginduksi limfosit B untuk berdiferensiasi menjadi sel plasma yang
mensekresi sejumlah besar imunoglobulin A (IgA) ke dalam rongga usus
(gambar 2.5)
Jaringan limfoid pada mukosa merupakan agregasi limfoid yang
tidak berkapsul, ada pada lapisan submukosa disebut sebagai
mucosal associated lymphoid tissue (MALT); pada saluran pencernaan
disebut gut-associated lymphoid tissues (GALT); pada saluran pernafasan
disebut brachial lymphoid tissues (BALT); dan pada nasofaring disebut
nasopharyngeal-associated lymphoid tissues (NALT). Jaringan limfoid
tonsil meliputi tonsila palatina, lingualis, palatum, dan faringealis yang
ada didaerah tenggorokan dan leher, juga termasuk jaringan limfoid
pada mukosa.
Gambar 2.6: Gut-associated lymphoid tissues (GALT) dengan Peyer’s
patches pada mukosa saluran pencenaan
Gut-associated lymphoid tissues merupakan jaringan limfoid yang
ada disepanjang saluran pencernaan. Sistem imun mukosa pada
GALT terdiri dari tiga struktur limfoid mukosa yang berbeda yaitu
Peyer’s patches, lamina propria dan epitel. Pada GALT ada daerah
sel T dan sel B, dan daerah subepitel dimana ada APC dan sel
dendritik myang ber akumulasi membentuk folikel pada lamina propria
dari apendiks, Peyer’s patches pada ileum dan pada tonsil, berperan pada
inisiasi respon imun spesifik. Pada permukaan GALT, ada subset
sel mikrofold (sel M) diantara epitel yang berperan sebagai perangkap
antigen dari lumen untuk dieliminasi oleh sel dendrit atau makrofag. Pada
lamina propria ada sel efektor mukosa spesifik, seperti sel T, sel B
memori, sel plasma penghasil IgA terutama IgA2. Imunoglobulin A pada
mukosa merupakan jenis antibodi khusus yang disebut IgA sekretori atau
sIgA yang disekresikan dalam bentuk dimer. Dengan proses eksositosis
sIgA dapat keluar dari lapisan mukosa menuju lumen. Respon imun
mukosa adaptif dihasilkan melalui peran sel T CD4⁺ yang menghasilkan
sitokin untuk proliferasi dan diferensiasi sel limfosit T dan B (Gambar
2.6). Sel epitel mukosa selain berperan sebagai penghalang fisik
dari sistem kekebalan mukosa usus, juga berperan langsung dalam
homeostasis. Rangsangan pada mukosa seperti adanya infeksi patogen
akan mengaktifkan IEL untuk menghasilkan sitokin dan kemokin yang
berperan pada inflamasi sebagai mekanisme pertahanan. Limfosit T pada
lamina propria dengan cepat merespon sinyal dari lingkungan lumen dan
memulai respon inflamasi dan anti inflamasi.
Saluran pencernaan pria dewasa sehat mengandung 3,8×10¹³
mikrobiota seperti bakteri, jamur, virus, protozoa pada, yang bersifat
komensal maupun patogen. Bakteri komensal memodulasi respon sel
imun mukosa, dimana sel imun berinteraksi dengan subset epitel mukosa
untuk mengatur kolonisasi oleh bakteri komensal. Antigen presenting
cell khususnya DC dan makrofag mempertahankan homeostasis saluran
pencernaan dan menjaga toleransi terhadap mikrobiota komensal
dan antigen makanan. Makrofag secara memproduksi dan merespon
IL-10 pengembangan, pemeliharaan, dan perluasan sel Foxp3⁺ Treg.
Sel dendritik mengatur mekanisme homing limfosit ke usus dengan
menginduksi ekspresi reseptor homing mukosa saluran pencernaan.
Disamping itu DC juga merupakan sumber utama IL-23, yang dalam
kombinasi dengan sitokin lain, mempengaruhi diferensiasi sel Th17
dan menginduksi produksi IL- 22, yang merupakan sitokin pelindung
jaringan.
Perubahan komposisi mikrobiota dan respon imun yang menyimpang
terhadap bakteri komensal, yang disebabkan oleh berbagai faktor,
seperti infeksi patogen ataupun stres psikososial, gangguan metabolisme
(obesitas dan diabetes tipe II), gangguan autoimun (multiple sclerosis
dan diabetes tipe I), inflammatory bowel disease (IBD) dapat menurunkan
sistem imunitas lokal terhadap invasi virus atau kolonisasi bakteri pada
saluran pencernaan. Hal ini menginduksi pelepasan sitokin pro-inflamasi,
yang akan memicu inflamasi jaringan mukosa. Pada inflamasi
gastrointestinal kronis akibat timbulnya gangguan seperti kolitis
ulserativa dan penyakit Crohn terjadi peningkatan ekspresi IFN-γ yang
berasal dari Th1 dan sitokin pro-inflamasi lain yang berasal dari Th17
pada jaringan mukosa. Penelitian Darwin dkk tahun 2017 membuktikan
adanya peningkatan aktivitas Helicobacter pylori pada mukosa gaster
dari penderita dispepsia fungsional dengan stres.
Tonsil
Tonsil yaitu jaringan limfoid yang terletak di faring yang berperan
penting dalam pertahanan host terhadap antigen yang menyerang
saluran pernapasan bagian atas. Tonsil terdiri dari tonsil palatina, tonsil
faringealis dan tonsil lingualis. Tonsil palatina ada pada bagian kanan
dan kiri belakang orofaring dapat saat membuka mulut. Tonsila faringealis
ada di belakang atas faring dan tonsil lingualis terletak di permukaan
belakang di dasar lidah. Lokasi tonsil secara bersama membentuk
lingkaran, sehingga sisebut sebagai cincin Waldeyer (gambar 2.7)
Gambar 2.7: Cincin Waldeyer yang dibentuk oleh tonsil palatina, tonsil
faringealis dan tonsil lingualis.
Secara histologis, struktur ini terdiri dari empat kompartemen mikro
yang terdefinisi dengan baik yang semuanya berpartisipasi dalam respon
imun: cryptepithelium, pusat germinal folikel dengan zona mantel dan area
interfollikular. Pada manusia, tonsil mengandung banyak germinal senter.
Folikel limfoid dari jaringan limfoid cincin Waldeyer yang dirangsang
antigen akan memicu ekspansi klonal sel B, pematangan afinitas
reseptor sel B, seleksi positif sel B menurut afinitas reseptor terhadap
antigen, diferensiasi menjadi sel memori B dan sel plasma dan induksi
variabel dari gen rantai penghubung J dari IgA. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa organ limfoid ini menghasilkan sel B pengekspresi IgA
polimerik yang bermigrasi ke mukosa saluran napas bagian atas, kelenjar
lakrimal, dan kelenjar ludah. Dengan demikian, rute vaksinasi melalui
hidung menginduksi imunitas mukosa regional yang bergantung pada IgA
dan juga akan meningkatkan imunitas sistemik.
2. SEL-SEL PADA SISTIM IMUN
Berbagai jenis sel bekerja sama sebagai bagian dari sistem imun
bawaan (non-spesifik) dan adaptif (spesifik). Protein utama dari sistem
kekebalan tubuh sebagian besar yaitu protein sinyal yang disebut
sitokin, antibodi, dan komplemen.
Leukosit merupakan sel yang terlibat dalam pertahanan tubuh
terhadap mikroorganisme dan partikel atau benda asing. Leukosit
terdiri dari neutrofil, basofil, eosinofil dan limfosit, monosit/ makrofag,
dan setiap jenis leukosit ini memiliki struktur dan fungsi tertentu
untuk melawan mikroorganisme dan penyakit yang berbeda. Neutrofil
merupakan jenis leukosit yang datang pertama kali ketempat masuknya
bakteri, untuk menyerang bakteri ini ketika terdeteksi di dalam
tubuh. Basofil dan eosinofil berperan pada inflamasi yang berhubungan
denag alergi dan parasit. Limfosit merupakan sel yang berperan untuk
mengenali dan mendeteksi sel-sel yang berubah dalam tubuh, seperti
sel yang terinfeksi atau kanker. Limfosit terdiri dari sel limfosit T dan B
yang berperan pada sistem imun adaptif. Monosit yaitu leukosit yang
berdiferensiasi menjadi makrofag dan bergerak ke daerah yang terinfeksi
untuk mengeliminasi mikroorganisme. Jenis leukosit yang mengandung
butiran mengandung enzim dalam sitoplasmanya disebut granulosit
seperti neutrofil, basofil, dan eosinofil. sedang jenis sel yang tidak
mengandung granul seperti limfosit, monosit dan sel NK termasuk
agranulosit. Struktur dan fungsi leukosit terlihat pada tabel 2.1
Pada sistim imun dapat berinteraksi dengan sel dari tipe lain dan
dapat menarik sel ini ketempat terjadinya reaksi imun. Sel fagosit
seperti makrofag dan neutrofil bertanggung jawab terutama untuk
memfagosit partikel-partikel patogen maupun yang tidak patogen dan
menghancurkannya dengan enzim fagolisosom. Limfosit bertanggung
jawab untuk mengenal dan membedakan bermacam- macam antigen
pada sistim imun. Walaupun sel fagosit kadang- kadang terlihat sebagai
mediator pada imunitas bawaan dan limfosit pada imunitas adaptif namun
kedua tipe sel ini bekerja sama dan berinteraksi satu sama lain
dalam perkembangan respon imun. Sebagai contoh, dengan cara spesifik
sel fagosit memproses antigen sehingga dapat dikenali oleh limfosit, hal
ini dikenal sebagai antigen presentation. Molekul yang disekresi oleh
limfosit, meliputi sitokin dan antibodi meningkatkan kemampuan sel
fagosit untuk memfagosit material antigenik dan mengeliminasinya.i
Tabel 2.1: Struktur dan fungsi sel leukosit
Produksi sel-sel imun merupakan bagian dari hemopoeisis, yaitu
proses dimana semua sel yang berada dalam sirkulasi darah berasal, dan
mengalami proses maturasi. Sel prekusor dasar yang dapat berkembang
menjadi semua jenis sel yaitu pluripotent haemopoeitic stem cell.
Pluripotent stem cell berkembang menjadi dua jalur keturunan yaitu
progenitor mieloid yang akan menjadi trombosit dan granulosit serta
monosit, dan progenitor limfoid yangnakan menjadi limfosit dan sel
NK. Diferensiasi sel progenitor menjadi sel limfopoietik hatopoietik dan
imunokompeten dari populasi umum sel induk hematopoietik CD34⁺
pluripoten dari sumsum tulang. Prekursor myeloid berdiferensiasi
menjadi garis keturunan eritroid, megakariositik, dan granulositik/
monositik, sedang prekursor limfoid berkembang menjadi sel NK, T,
dan B.
Sel-sel progenitor limfoid umum dapat berdiferensiasi sepanjang dua
jalur tambahan. Perkembangan sel T membutuhkan pengaruh timus,
sedang sel B berkembang di lingkungan mikro yang setara dengan
bursal, atau sumsum tulang pada manusia. sesudah diferensiasi, sel T dan
B masing-masing mengisi daerah sel T dan B yang berbeda di kelenjar
getah bening.
23
a............................................................... b.......................................................
Gambar 2.8: Perkembangan sel-sel pada sistem imun (Sumber: Bellanti,
2012)
Diferensiasi limfoid terdiri dari diferensiasi limfoid sentral dan
diferensiasi limfoid perifer. Pada diferensiasi limfoid sentral (a)
perkembangan sistem imun dari sel punca yang berasal dari sumsum
tulang, kantung kuning telur janin atau hati, dan berdiferensiasi di
jaringan limfoid sentral, yaitu sumsum tulang dan timus yang tidak
bergantung pada kontak antigen. Pada diferensiasi limfoid perifer (b),
migrasi sel ke jaringan limfoid perifer di kelenjar getah bening, limpa,
dan jaringan limfoid terkait mukosa di tempat di mana sel-sel ini dapat
bereaksi dengan antigen disebut diferensiasi tergantung antigen. Sel B
bermigrasi ke daerah luar kelenjar getah bening di pusat germinal center;
sel T bermigrasi di daerah parakortikal bagian dalam limfonodus; sel B
dan T ditemukan di medula. Sel B merespon polisakarida dengan produksi
antibodi IgM, dan limfosit B2 merespon antigen protein dan dengan
bantuan limfosit Th2 memicu produksi berurutan IgM, IgG, IgA, dan
antibodi IgE (Gambar 2.8).
24
Limfosit
Limfosit merupakan tipe sel yang predominan pada sistim imun
adaptif, dengan jumlah 25-35% dari seluruh leukosit. Sel ini berperan
pada reaksi imun melalui kemampuannya untuk berinteraksi secara
spesifik dengan antigen. Kemampuan ini merupakan respon
imun normal, untuk membedakan self dan non-self. Dengan kata lain,
limfosit bertanggung jawab terhadap respon imun adaptif. Sel-sel sistem
imun adaptif disebut juga sebagai sel efektor imun, menjalankan fungsi
imun sebagai respon terhadap suatu stimulus. Misalnya, limfosit T yang
diaktifkan menghancurkan patogen melalui respons yang diperantarai
sel. Sel B yang diaktifkan menghasilkan antibodi yang membantu
meningkatkan respon imun. Aktivitas sel efektor dihambat oleh sel non-
efektor, seperti sel APC, sel dendritik, sel T regulator, makrofag terkait
tumor, dan sel supresor turunan myeloid. Pada perkembangan sel kanker,
sel non-efektor berperan untuk pertumbuhan sel tumor, sedang s sel
efektor terlibat dalam penghancuran sel kanker.
Klasifikasi limfosit secara tradisional dibuat berdasar morfologi,
fungsi dan sifat metaboliknya, yaitu limfosit kecil, limfosit sedang dan
limfosit besar. Dengan perkembangan ilmu molekuler diketahui bahwa
meskipun morfologi limfosit terlihat identik, namun bila dilakukan
identifikasi molekul permukaan selnya terlihat adanya antigen permukaan
yang mempunyai korelasi dengan stadium diferensiasi, sebab itu disebut
sebagai cluster of differentiation antigen atau cluster designation (CD).
berdasar hal ini , limfosit dibagi dalam populasi limfosit T (sel
timus) dan limfosit B (sel turunan bursa) dengan beberapa subpulasi atau
subset.
Kedua populasi ini berhubungan dengan fungsi respon imun adaptif.
Limfosit B yang berkembang menjadi sel plasma, menghasilkan antibodi
yang berperan pada respon imun homoral. Limfosit T berkembang
menjadi sel efektor yang berperan pada respon imun seluler (cel-
mediated immune responses) untuk membunuh sel yang terinfeksi atau
mengaktivasi sel lain. Disamping populasi limfosit B dan T, ada
populasi ketiga yang merupakan limfosit non-B non-T, dikenal sebagai sel
null, disebut juga sebagai nature killer cell (sel NK).
25
Tabel 2.2: Distribusi limfosit T dan B pada manusia
No Jaringan imun
Distribusi Limfosit (%)
Limfosit T Limfosit B
1 Darah perifer 70-80 10-15
2 Duktus torasikus 90 10
3 Limfonodus 70-80 20-30
4 Limpa 30-40 50-60
5 Timus 99-100 <1
6 Sum-sum tulang 5-10 80-90
7 Peyer’s patch 10-20 70
Limfosit T dan B pada manusia ada dalam jumlah yang berbeda
pada masing-masing organ limfoid. Limfosit dalam sirkulasi darah terdiri
dari 90% limfosit B dan T, 10% limfosit non-B dan non-T. Timus yang
merupakan organ limfoid primer tempat dimana limfosit T diproduksi,
mengandung hampir 100% limfosit T (Tabel 2.1)
Limfosit T
Limfosit T berasal dari progenitor sumsum tulang yang bermigrasi
ke timus untuk pematangan, seleksi, dan selanjutnya diekspor ke perifer.
Pada masa embrio, timus terdiri dari jaringan epithelial yang berasal
endoderm dan ektoderm yang dikenal sebagai thymic anlage. Thymic
anlage akan menarik sel yang berasal dari sistim hemopoeitik seperti sel
dendrit, makrofag dan prekusor limfosit T. Sel-sel ini bermigrasi
dari sum-sum tulang ke timus sehingga limfosit T disebut sebagai thymus
dependent lymphocytes atau sel T atau timosit.
Timus yaitu tempat utama perkembangan sel T, dimana
immature T limphocytes atau limfosit T muda mengalami proliferasi
dan diferensiasi menjadi mature T lymphocytes atau limfosit T matang
atau dewasa, melalui berbagai tingkat fenotipe yang dapat diidentifikasi
melalui ekspresi protein dipermukaan selnya. Limfosit T dari sumsum
tulang yang tidak memiliki ekspresi koreseptor CD4⁺ dan CD8⁺, disebut
sebagai double negative (DN) akan berinteraksi dengan sel sel lain yang
berada didalam timus, untuk membentuk reseptor T cell receptor (TCR)
dan menghasilkan sel T yang mengekspresikan CD4⁺CD8⁺, disebut
26
double positive (DP). Sel T DP pada timus manusia berusia lebih dari 70
tahun mengalami penurunan dibanding dengan manusia dewasa berusia
kurang dari 40 tahun. Dari seluruh limfosit T yang berada dalam timus,
hanya sekitar 1% atau kira-kira 10⁶ yang meninggalkan timus dalam
bentuk limfosit T dewasa, sisanya akan mati di dalam timus melalui
proses apoptosis.
Pembentukan reseptor limfosit T terjadi melalui beberapa tahap yang
ditandai oleh perubahan status gen reseptor limfosit T, ekspresi reseptor
limfosit T, co-receptor CD4 dan CD8 dan molekul permukaan sel yang lain.
Sel DP menjalani seleksi yang menghasilkan timosit single positive (SP)
yaitu CD4⁺ atau CD8⁺ yang akan bermigrasi ke medula dan sampai ke
perifer sebagai sel T naïve.
Gambar 2.9: Perkembangan limfosit T dalam timus (Sumber: Ger-
main,2002)
Pada awal kehidupan (bayi dan anak usia dini), sebagian besar sel T
yang dilepaskan oleh timus kedalam sirkulasi yaitu yaitu sel T naïve
dan sel Treg. Selama tahap perkembangan, sel T naïve berperan penting
dalam proteksi terhadap patogen, sedangan sel Treg berperan untuk
mengembangkan toleransi terhadap antigen yang tidak berbahaya, dan
pembentukan cadangan sel T memori jangka panjang. Jumlah sel T naïve
yang beredar dalam sirkulasi dan jaringan limfoid yaitu 20-50% dari
jumlah limfosit T (Gambar 2.9). Kombinasi dari molekul-molekul yang
ada dipermukaan sel dapat dipergunakan sebagai penanda dari
tingkat diferensiasi limfosit T.
27
Peran sel T dalam respon imun berbeda dalam tahap kehidupan
manusia dan dalam fungsinya di berbagai tahap sel. Sebagian besar sel
T dalam tubuh manusia ditemukan dalam jaringan primer dan sekunder
seperti limpa, tonsil, limfonodus, mukosa, organ eksokrin, lemak, otak,
sistem saraf pusat dan kulit, dengan perkiraan 2-3% dari total sel T yang
ditemukan dalam darah tepi manusia.
Sel T perifer terdiri dari subset yang berbeda yaitu sel T naïve, dan sel
T regulator. Limfosit T naïve yaitu sel yang belum menemukan antigen
spesifiknya. Pada organ limfoid perifer, limfosit T naïve dapat berinteraksi
dengan APC, yang memakai molekul MHC untuk mempresentasikan
antigen. limfosit T naïve yang telah mengenali antigen spesifiknya, akan
berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi salah satu dari beberapa
subset limfosit T efektor seperti sel T sitotoksik dan T helper.
berdasar fungsinya limfosit T terdiri dari dua subset utama yaitu
sel yang bersifat sitotoksik atau T cytotoxic, berfungsi sebagai pembunuh,
dan sel yang berfungsi sebagai pembantu atau T helper. Disamping itu
ada subset yang berperan untuk pengatur atau T regulator, yang
diisebut juga sebagai T supressor. Fungsi dari subset sel T yaitu sebagai
berikut:
1. Sel T cytotoxic (Tc) CD8⁺, merupakan sel efektor yang dapat
membunuh sel yang terifeksi virus secara langsung ataupun
sel kanker. Sel ini memiliki protein permukaan sel CD8⁺. Sel Tc
membunuh sel targetnya terutama dengan melepaskan granula
sitotoksik ke dalam sel target. Sel-sel ini mengenali antigen spesifik
seperti fragmen virus yang yang berikatan dengan molekul MHC
Kelas I dari permukaan semua sel berinti.
2. Sel T helper (Th) CD4⁺. memiliki berbagai fungsi efektor dan dapat
berdiferensiasi menjadi banyak subtipe yang berbeda, seperti sel
Th1, Th2, Th17, TfH dan sel Treg. Interaksi CD4 dengan antigen
yang berikatan dg MHC klas II yang diekspresikan pada permukaan
APC akan mengaktifkan sel Th. Fungsi dari sel T CD4⁺ termasuk juga
mengaktifkan sel imun lain, melepaskan sitokin, dan membantu sel
B memproduksi antibodi, membantu membentuk, mengaktifkan
dan mengatur respon imun adaptif.
3. Sel T regulator (regulatory T cel / Treg), merupakan populasi
sel T lain yang berperan mengontrol respon, dimana limfosit T
28
efektor ini berperan untuk mengeliminasi mikroorganisme asing,
dan mencegah sel imun untuk bereaksi dan memberikan repon
terhadap sel-selnya sendiri, yang dikenal sebagai respons autoimun
yang memicu penyakt autoimun. Penelitian Elvira tahun 2016
membuktikan bahwa Treg pada penyakit tiroid autoimun lebih
rendah dari pada kontrol normal. Ekspresi Treg dan peningkatan
kadar antibodi tiroid berperan pata patogenesis penyakit ini,
melalui sitoin yang diproduksi oleh Treg yaitu TGF-β dan IL-10
Pada awal kehidupan, sel Treg dari timus yang masuk kedalam
sirkulasi darah, jaringan limfoid, dan limfoid mukosa dalam jumlah 10-
30% dari semua sel limfosit T CD4⁺, dan akan menurun jumlahnya sesuai
pertambahan usia. Penurunan frekuensi sel Treg pada manusia dimulai
lebih awal pada masa kanak-kanak. Pada manusia dewasa Treg CD4⁺
ada 1-8%. Sel Treg yang matang memiliki penanda CD4⁺CD25⁺ yang
mengekspresikan faktor transkripsi Foxp3. Dari hasil penelitian hal ini
dapat disebabkan sebab induksi perifer, dimana Treg matang kembali ke
timus dan menekan Treg namun tidak mempengaruhi T naive. Frekuensi
sel Treg juga dapat dipengaruhi oleh perubahan populasi sel dendritik.
Dalam penelitian baru- baru ini, DC janin manusia lebih potensial dalam
menginduksi Treg daripada DC dewasa.
Sel T matang keluar dari timus dengan semua komponen genetik yang
diperlukan untuk mengenali antigen, namun sel T tidak dapat mengikat
antigen yang mengambang bebas. Sel T dapat mengikat fragmen protein
asing melalui reseptor yang ada pada permukaan yaitu T-cell receptor
(TCR).
Bergantung pada sifat antigen dan sitokin, sel T diaktifkan dan
berdiferensiasi menjadi berbagai subtipe sel T efektor. Interleukin-2
dan STAT4 menginduksi sel CD4 naive berdiferensiasi menjadi sel Th1,
sedang interleukin-4 dan STAT6 memicu diferensiasi sel T CD4
menjadi sel Th2 yang mengekspresikan gen yang dapat diinduksi TCR.
T cell receptors (TCR)
T cell receptors yaitu kompleks protein yang ada pada
permukaan sel T, bertanggung jawab untuk mengenali fragmen antigen
sebagai peptida yang terikat pada molekul MHC. Berbeda dengan ikatan
antigen pada antibodi, TCR berintaraksi bukan dengan antigen utuh
secara keseluruhan, namun dengan segmen pendek dari asam amino
29
(antigen peptida) yang berasal dari antigen utuh dengan proteolisis, yang
pada antigen tertentu desebut sebagai epitop sel T.
T cell receptors terdiri dari dua rantai protein yang berbeda yaitu, itu
yaitu dimer hetero. Pada 95% sel T manusia, TCR terdiri dari rantai
alfa (α) dan rantai beta (β), masing-masing dikodekan oleh TRA dan
TRB, sedang pada 5% sel T, TCR terdiri dari gamma dan delta (γ/δ),
rantai yang dikodekan oleh TRG dan TRD. Rasio ini berubah selama
ontogeni dalam keadaan sakit. Ikatan TCR dengan antigen peptida bukan
merupakan ikatan langsung, namun melalui suatu “molekul lain” yang
disebut sebagai MHC. Fungsi TCR yaitu untuk mengenali dan mengikat
kompleks antigen spesifik dengan molekul MHC. T cell receptors γ/δ
terlihat pada permukaan limfosit T muda didalam timus sebelum
mengekspresikan TCR αβ. T cell receptors αβ diekspresikan oleh lebih
dari 90% limfosit T perifer.
Gambar 2.10 : Pengenalan kompleks antigen-MHC pada APC oleh T cell
receptor dari sel T helper dan sitotoksik T
Sel T berperan penting dalam imunitas adaptif, namun tidak seperti
antibodi yang dapat mengenali antigen terlarut, sel T tidak dapat
berikatan langsung dengan antigen. Sel T memerlukan penyajian antigen
peptida yang ditampilkan oleh molekul MHC pada APC. Dalam proses ini
APC menelan antigen, mendegradasinya menjadi fragmen peptida yang
berikatan dengan molekul MHC dan menyajikan peptida antigen ini
pada permukaan sel. T cell receptor mengenali dan mengikat kompleks
peptida-MHC yang memicu aktivasi dan pematangan sel T (Tc dan Th).
sel Tc mengenali dan membunuh sel yang terinfeksi virus, sedang sel
Th melepaskan sitokin yang merangsang jenis sel lain dalam sistem imun.
Molekul koreseptor CD4 secara khusus mengenali molekul MHC kelas II,
sedang CD8 mengenali molekul MHC kelas I. Interaksi koreseptor
dengan MHC berfungsi baik untuk meningkatkan aviditas sel T untuk APC
dan untuk mengirim sinyal stimulasi tambahan ke sel T melalui interaksi
dengan tirosin kinase lck (Gambar 2.10).
Sel T berperan sentral dalam sistem imunitas sebagai efektor dan
regulator. Sel ini menjadi aktif sesudah pengenalan antigen oleh TCR.
Repertoar TCR ditetapkan oleh penyusunan ulang gen TCR yang diatur
secara perkembangan dan dibentuk oleh proses seleksi intratimik yang
dominan. Kegagalan sistem ini dapat memicu penyakit autoimun.
Pengetahuan yang meningkat tentang berbagai aspek fungsional fisiologi
TCR berkontribusi pada diagnosis dan pemahaman gangguan sel T
reaktif dan ganas. Hal ini pni pada akhirnya akan mengarah pada konsep
diagnostik baru dan strategi terapi baru.
Limfosit B
Pada manusia limfosit B diproduksi pada hati janin dan pada
minggu ke 12-16 ditransfer ke sum-sum tulang. Limfosit B diproduksi
sepanjang hidup manusia, walaupun jumlahnya menurun seiring dengan
bertambahnya umur. Melalui interaksi dengan sel stroma sum- sum
tulang, limfosit B mengalami perkembangan menjadi limfosit B dewasa
didalam sum-sum tulang. Selama perkembangannya terbentuk dua rantai
molekul imunoglobulin. Limfosit B ada dalam jumlah 5-15% dari
jumlah seluruh limfosit dalam sirkulasi, dengan fungsi utamanya yaitu
memproduksi antibodi.
Sel B menjalani seleksi positif dan negatif di sum-sum tulang sebagai
organ limfoid primer. Seleksi positif membutuhkan pensinyalan melalui
reseptor antigen agar sel dapat bertahan hidup. Sel B yang berkembang
diseleksi secara positif ketika reseptor pra-B mengikat ligannya. Seleksi
negatif berarti bahwa pengikatan pada reseptor mengakibatkan kematian
sel.
Perkembangan sel B dimulai di sum-sum tulang dan berlanjut
di limpa hingga pematangan akhir. Perkembangan perkembangan
berlangsung secara berurutan melalui pensinyalan B cell antigen receptor
(BCR). Gen imunoglobulin yang merupakan rantai Heavy (H) and light (L)
terbentuk pada tahap pro-B dan pra-B yang kemudian pada sel B imatur
akan diekspresikan sebagai IgM. Diperkirakan 1-2×10⁷ sel B imatur
dihasilkan setiap hari, dan setiap sel mengalami enam siklus mitosis,
yang berarti setiap satu sel progenitor akan menjadi 64 sel sesudah 3-4
hari, namun hanya sekitar 3% yang menjadi matang atau dewasa. Sel B
yang gagal gagal menyelesaikan perkembangannya menjadi sel B matang
akan mengalami apoptosis.
Perkembangan stem sel menjadi limfosit B dewasa terjadi melalui empat
tahap seperti terlihat pada gambar 2.11 :
Tahap1 : Pembentukan pro-sel B dini dari sel stem, belum tebentuk
segmen gen imunoglobulin
Tahap 2: Pembentukan pro- sel B lanjut, terbentuk segmen gen
imunoglobulin
Tahap 3: Pembentukan pre-sel B, ekspresi μ heavy chain pada
permukaan dan sitoplasma sel
Tahap 4: Pembentukan B lymphocytes immature atau sel B muda)
dengan light chain dan haevy chain yang akan diekspresikan
sebagai IgM
Gambar 2.11 : Perkembangan limfosit B yang di mulai dari sum-sum tulang
dan berkembang pada organ limfoid (Sumber: Pillai,2005)
Pada perkembangan selanjutnya terbentuk IgD yang menandakan sel B
telah menjadi mature B lymphocytes atau limfosit B dewasa. Limfosit B
dewasa meninggalkan sum-sum tulang dalam bentuk belum teraktivasi
atau dalam tahap istirahat, disebut virgin B cells atau naïve B cells.
Sebahagian besar limfosit B dalam tahap istirahat mengekspresikan IgM
dan IgD. Melalui sirkulasi, limfosit B akan berada pada organ limfoid, dan
dengan stimulasi spesifik oleh antigen, akan berproliverasi dan diferensiasi
menjadi sel plasma yang mampu memproduksi antibodi spesifik. Selama
perkembangannya, IgM dan IgD merupakan antigen-independen process,
sedang IgG, IgA dan IgE diproduksi sesudah stimulasi antigen, dan
disebut sebagai antigen dependen.
Natural Killer Cells (sel NK)
Sel NK merupakan sel sel limfoid dengan populasi 5% sampai 10%
dari limfosit dalam darah perifer manusia. Sel NK mensekresi FIN-γ, mirip
dengan cytotoxic T lymphocyte (CTL), dan memiliki fungsi sitotoksik yang
berperan untuk membunuh sel abnormal, terutama sel yang terinfeksi
virus dan sel tumor melalui proses lisis. memiliki fungsi sitotoksik dan
berdasar pada morfologinya sel NK disebut sebagai large granular
lymphocytes (LGL), dengan glikoprotein spesifik pada permukaan
selnya seperti limfosit T. Sel NK mampu mengenal struktur glikoprotein
dengan berat molekul tinggi yang biasanya ada pada permukaan sel
yang terinfeksi virus, dan mampu membedakannya dengan sel normal.
Pengenalan dapat terjadi melalui reseptor lectin- like (karbohidrat)
yang ada pada permukaan sel NK dengan sel target. Pengenalan
sel NK dari sel yang terinfeksi diatur oleh kombinasi reseptor pengaktif
dan penghambat. Reseptor penghambat mengenali molekul MHC kelas I,
sebab itu sel NK tidak membunuh sel normal namun membunuh sel di
mana ekspresi MHC kelas I berkurang, seperti sel yang terinfeksi virus.
Sel Fagosit Mononukler dan Antigen Precenting Cells (APC)
Sel fagosit mononulear merupakan sel fagosit yang berinti satu yaitu
makrofag dan prekusornya monosit, dan sel dendrit. Makrofag berasal
dari kata Yunani yang berarti big eater. Monosit berasal dari diferensiasi
premonosit di sum-sum tulang yang dilepas ke sirkulasi, dan ada
dalam jumlah 5-10% dari leukosit dalam sirkulasi. Monosit beredar
dalam sirkulasi darah selama 1-3 hari sebelum bermigrasi ke jaringan, di
mana mereka menjadi makrofag atau sel dendritik dan menetap dalam
waktu lama. Monosit mengalami polarisasi oleh sebab rangsangan
eksternal, untuk berdiferensiasi menjadi makrofag M1 yang berperan
menginduksi respon inflamasi dan makrofag M2 yang berperan meredam
atau mengatasi inflamasi (Gambar 2.12).
Gambar 2.12 : Polarisasi monosit menjadi makrofag M1 dan M2
Sel makrofag berperan sebagai sel fagosit untuk menghilangkan
bahan berbahaya seperti zat asing, puing-puing seluler dan sel kanker. Sel
makrofag berukuran 16-22 μm pada sediaan hapus darah, inti berbentuk
ginjal dan terletak eksentris, dan pada sitoplasma teradapat apparatus
golgi, mitochondria dan granul azurofil yang mengandung lisosom.
Makrofag memiliki berbagai nama tergantung pada jaringan tempat
mereka bermigrasi seperti: pada ginjal: sel mesangial intra glomerular
yang merupakan perisit khusus yang memantau kadar glukosa; pada hati:
Sel Kupfer; pada paru-paru: makrofag alveolar; pada limfonodus: histiosit
sinus; pada plasenta: sel Hofbauer; pada kulit: sel Langerhans dan sel
dendritik di kulit atau mukosa.
Sel makrofag memiliki beberapa fungsi pada sistim imun, yaitu fungsi
fagositik, APC dan memproduksi mediator biologis.
1. Fungsi fagositik untuk menelan benda asing atau sel mati, sisa
sel yang sudah rusak, antigen atau kompleks imun. Fungsi
ini dilaksanakan oleh makrofag jaringan yang dikenal sebagai
reticuloendothelial system (RES) yang ada pada beberapa
organ. Proses fagositosis dimulai dengan interaksi benda asing
dengan membran sel yang dipermudah denga proses opsonisasi.
2. Fungsi sebagai penyaji antigen (APC)
Antigen yang masuk kedalam tubuh akan menjalani proses didalam
makrofag (antigen processing) untuk kemudian dipresentasikan
kepada limfosit untuk respon selanjutnya. Sel ini disebut juga
sebagai accessory cells. Proses antigen didalam makrofag terjadi
melalui mekanisme degradasi keutuhan antigen menjadi peptide-
peptida, beberapa diantaranya berikatan dengan molekul MHC.
Kompleks peptida dengan MHC kemudian ditransport kepermukaan
sel dan dipresentasikan kepada limfosit
3. Fungsi sekresi berbagai macam mediator yang aktif secara biologik
untuk mengatur respon limfosit T dan limfosit B seperti komponen
komplemen, prostaglandin, interferon dan monokin seperti
interleukin.
Sel dendritik
Sel dendritik atau dendritic cells (DC) berasal dari sum-sum tulang
dan dinamai sesuai dengan bentuknya yang ireguler dan bercabang-
cabang. Sel dendritik terutama ada pada beberapa jaring
.jpeg)
.jpeg)
