ong. Stimulasi ini terjadi oleh interaksi
langsung dengan sel B atau dengan cara menginduksi sel T atau makrofag
untuk mensekresi faktor-faktor nonspesifik sehingga B terangsang untuk
membentuk autoantibodi. Autoantibodi yang dibentuk pada proses ini
umumnya terdiri atas IgM , dan biasanya menghilang sesudah mikroba atau
produk mikroba penyebab pembentukan antibodi ini disingkirkan.
Teori genetik
Bahwa faktor genetik turut berperan dan memudahkan terjadinya
penyakit autoimun di dukung oleh hasil berbagai penelitian. Penyakit
autoimun cenderung dujumpai pada sejumlah anggota keluarga tertentu.
Tirotoksikosis lebih sering dijumpai pada kembar identik dibanding
kembar non-identik. Walaupun tidak ada faktor genetik tunggal yang
bertanggungjawab terhadap terjadinya autoimunitas, faktor genetik
utama yang berkaitan dengan penyakit autoimun yaitu MHC kelas II.
Telah terbuktikan bahwa ada korelasi yang kuat antara beberapa jenis
penyakit autoimun dengan spesifitas HLA tertentu misalnya : HLA-DR3
dengan penyakit Addison’s HLA-DR4 dengan artritis reumatoid
2. PATOGENESIS PENYAKIT AUTOIMUN
berdasar uraian diatas tampak bahwa sebab terjadinya respons
autoimun bermacam-macam. Walaupun belum ada bukti-bukti yang
memastikan patogenesis penyakit autoimun, namun diduga kerusakan
jaringan terjadi dengan beberapa mekanisme. Pada hekekatnya ketiga
mekanisme yang diuraikan di bawah bekerja sama untuk memicu
keadaan patologik.
1. Kerusakan akibat destruksi sel
Kerusakan jaringan disebabkan reaksi autoantibodi dengan
struktur permukaan sel, baik yang utuh maupun yang telah berubah
atau mengalami modifikasi. Destruksi biasanya terjadi bila ada
komplemen seperti yang terjadi pada anemia hemolitik autoimun,
atau mungkin juga melalui sitotoksisitas selular dengan bantuan
antibodi (antibody dependen cell mediated cytotoxicity/ADCC),
seperti yang terjadi pada tiroiditis hashimoto. Kadang-kadang
autoantibodi terhadap reseptor sel tertentu merangsang atau
menghambat fungsi sel tanpa merusaknya, misalnya autoantibodi
pada tirotokikosis Grave’s yang memicu rangsangan pada
kelenjar sehingga terjadi hipertiroid, atau yang memicu
hambatan mitotik dan mengakibatkan atrofi kelenjar
2. Kerusakan akibat pembentukan kompleks imun
Kerusakan jaringan diawali dengan pembentukan kompleks yaitu
kompleks autoantibodi-autoantigen yang kemudian menyulut
aktivitas komplemen, granulosit dan monosit. Selanjutnya proses
ini memicu kerusakan jaringan sistemik seperti pada SLE
maupun lokal seperti pembentukan arthus pada reumatoid
3. Kerusakan akibat reaksi imunologik seluler
Kerusakan jaringan terjadi sebab sel T sitotoksik yang
tersensitisasi merusak sel atau jaringan secara langsung atau
melalui produksi limfokin oleh sel T yang menyulut respons
inflamasi
3. SPEKTRUM PENYAKIT AUTOIMUN
Penyakit autoimun dapat dianggap sebagai golongan penyakit yang
kalau disusun berututan membentuk spektrum. Pada ujung spektrum
yang satu ada penyakit autoimun yang spesifik organ (organ specific),
misalnya tiroiditis Hashimoto, myxedema primer, anemia pernisiosa.
Pada ujung spektrum yang lain ada penyakit autoimun yang tidak
dispesifikasikan organ, misalnya SLE, sklerodem, dermatomiosifik
artritis reumatoid. Ditengah-tengah yaitu golongan penyakit yang
kerusakanannta cenderung spesifik organ tertentu namun autoantibodi
yang dbentuk tidak spesifik organ ini , misalnya anemia hemolik
autonimun, idiopthia thrombocytopenic purpura (ITP), sirosis bilier
primer. Pada umumnya ada kecendurungan seseorang menderita lebih
dari satu jenis penyakit autoimun, dan biasanya penyakit-penyakit
itu ada dalam spektrum yang sama, misalnya SLE sering disertai
artritis reumatoid. Bhakan seringkali terjadi tumpang tindih antara
hasil pemeriksaan serologis, misalnya pada penderita tiroiditis dengan
antibodi terhadap kelenjar tiroid sering di jumpai antibodi terhadap
perietal lambung. Hal ini bukan merupakan reaksi silang sebab antibodi
terhadap tiroid tidak akan bereaksi dengan sel-sel parietal lambung
demikian pula sebaliknya antibodi terhadap sel parietal tidak dapat
bereaksi dengan sel-sel kelenjar tiroid.
Penyakit autoimun organ spesifik
Beberapa contoh penyakit autoimun yang sering dijumpai dari
golongan spesifik organ, yaitu yang termasik penyakit autoimun
endokin. Diduga autoimunitas diawali dengan proses inflasmasi (mungkin
akibat infeksi) dalam kelenjar endokrin. Sel-sel inflamasi menghasilkan
interferon dan sitokin lain yang mengiduksi ekspresi MHC kelas II pada
permukaan sel endokrin. Kesalahan dalam ekspresi MHC kelas II atau
pengenalan kompleks MHC antigen oleh sel-sel sistem imun secara tidak
tepat mengakibatkan autoantigen dianggap sebagai asing. Sel endokrin
berfungsi sebagai APC bagi protein selnya sendiri yang dikenal dengan
sel T dan sel B autoreaktif yang mengakibatkan destruksi sel-sel sistem
imun. Mekanisme lain yang juga mungkin terjadi yaitu interaksi idiotip
anti-idiotip seperti uraikan diatas.
Penyakit autoimun organ spesifik
Beberapa contoh penyakit autoimun yang sering dijumpai dari
golongan spesifik organ, yaitu yang termasik penyakit autoimun
endokin. Diduga autoimunitas diawali dengan proses inflasmasi (mungkin
akibat infeksi) dalam kelenjar endokrin. Sel-sel inflamasi menghasilkan
interferon dan sitokin lain yang mengiduksi ekspresi MHC kelas II pada
permukaan sel endokrin. Kesalahan dalam ekspresi MHC kelas II atau
pengenalan kompleks MHC antigen oleh sel-sel sistem imun secara tidak
tepat mengakibatkan autoantigen dianggap sebagai asing. Sel endokrin
berfungsi sebagai APC bagi protein selnya sendiri yang dikenal dengan
sel T dan sel B autoreaktif yang mengakibatkan destruksi sel-sel sistem
imun. Mekanisme lain yang juga mungkin terjadi yaitu interaksi idiotip
anti-idiotip seperti uraikan diatasAdanya autoantibodi spesifik organ
tertentu digunakan sebagai parameter untuk menunjang diagnosis. Dari
berbagai jenis penyakit autoimun spesifik organ, dianataranya yaitu :
tiroiditis Hashimoto, tirotoksis Grave’s, dan sindroma mixedema primer
(tiroiditis atrofik.)
Tiroiditis Hashimoto
Gambaran klinik tiroiditas Hashomoto bermacam-macam; mungkin
di jumpai pembesaran kelenjar dan kelainan fungsi. Sebagian besar
penderita menunjukkan eutiroid, namun dapat juga menunjukkan
hipotiroid atau hipertiroid (Hashitoksikosis). Pada penyakit ini di jumpai
berbagai jenis autoantiroksin maupun antibodi terhadap kompleks koloid
non-tiroglobulin
Anti-tiroglobulin dengan titer 1/10 di jumpai pada sekitar 60%
penderita, sedang anti-mikroson dengan titer 1/10 dijumpai pada
94% penderita. Titer yang sangat tinggi, misalnya 1/1280 untuk anti-
tiroglobulin dan 1/6400 untuk anti-mikrosom jarang di jumpai pada
penyakit lain selain tiroiditis hashimoto atau tirotiksikosis Grave.
Disamping itu ada infiltrasi limfosit, makrotag dan sel plasma dalam
kelenjar bahkan sering sering kali infiltrrasi itu mendesak hampir seluruh
struktur jaringan kelenjar, dan sensitisasi terhadap antigen tiroid.
Walaupun autoantibodi tampaknya mempunyai peran penting dalam
memicu kelainan, ternyata bahwa respons imun selularlah yang
terutama memicu keadaan patologik. Telah dibutktikan bahwa pada
keadaan ini terjadi peningkatan aktivitas sel T sitotoksik dan produksi
limfokin oleh limfosit T. besar kemungkinan bahwa autoantibodi dibentuk
sebab adanya kerusakan sel akibat respons imun selular. namun limfosit
T sendiri tidak bersifat sitotoksik terhadap sel kelenjar tiroid; sebab itu
diduga bahwa disini berperan sitotoksisitas dengan bantuan antibodi
(ADCC). Antibodi atau kompleks autoantigen melekat pada sel folikular
dan sel itu selanjutnya dirusak oleh sel K yang mempunyai reseptor untuk
fragmen Fc antibody.
Tirotoksis Grave’s
Penyakit grave’s yang juga dikenal sebagao toxic goiter atau exophtalmic
goiter timbul sebagai akibat produksi antibodi yang merangsang tiroid. Ciri
penting dari penyakit ini yaitu adanya antibodi terhadap antigen tiroid
yang merangsang fungsi tiroid dan berikatan dengan reseptor TSH; ada
ekspresi MHC kelas II pada permukaan thyroid dan tanpa oftalmopati dan
dermopati (LATS) atau thyroid stimulating antibody (TSAb). Antibodi ini
dapat bereaksi dengan reseptor TSH yang ada pada permukaan kelenjar
tiroid. Interaksi antara TSAb dengan reseptor itu memicu aktivitas
yang sama seperti aktivitas yang dihasilkan oleh rangsangan TSH, yaitu
produksi hormon tiroid melalui sistem adenylase. Diduga TSAb berikatan
dengan salah satu bagian reseptor TSH atau molekul yang ada pada
reseptor. Reaksinya analog dengan stimulasi limfosit; limfosit B dengan
reseptor imunoglobulin apabila ada induksi pada reseptor ini oleh
antigen maupun oleh anti – imunnolgobulin. Reaksi ini disebut juga reaksi
hipersensitivitas tipe V. Penelitian Elvira tahun 2021, pada pasien penyakit
Grave’s dengan kadar autoantibodi yang meningkat, berhubungan dengan
gangguan toleransi autoantigen spesifik tiroid dan tingginya kadar IL-17 dan
TGF-β dibanding kontrol normal. hipertiroidi yang berasal dari Ibu itu telah
menghilang sebab katabolisme. Ada dugaan bahwa pembesaran kelenjar
tiroid pada penyakit Grave’s disebabkan reaksi antar antibodi dengan
reseptor pertumbuhan (growth receptor). Hal ini memicu sel kelenjar
berproliferasi yang dapat dinyatakan dengan hiperaktivitas metabolik
Tabel 9.1: Autoantibodi terhadap jaringan pada penyakit autoimun
organ spesifik dan non-organ spesifik
Sindroma mixedema primer (Tiroiditis Atrofik)
Sebaliknya dari tirotoksikosis Grave’s serum penderita mixedema
primer mengandung antibodi yang mampu menghambat aktivitas
mitogenik TSH, sehingga pertumbuhan dan fungsi tiroid terganggu.
Telah diketahui bahwa dalam serum orang normal ada sejenis
imunoglobulin thyroid growth immunoglobulin (TGI). yang mampu
merangsang proliferasi kelenjar tiroid Beberapa peneliti dapat
menunjukkan bahwa dalam serum penderita penyakit tiroid atrofik dapat
di jumpai anti-TBI yang menghambat aktivitas TGI
Dari uraian tampak bahwa ada perbedaan yang jelas antara respons
autoimun pada kelainan tiroid satu dengan yang lain, mulai respons
imun yang memicu kerusakan sel, stimulasi metabolik, peningkatan
pertumbuhan atau hambatan mitotik. Dengan aneka ragam kombinasi
respons imun itu dapat memicu berbagai bentuk kelainan
tiroid. Respons yang melibatkan antigen tiroglobulin dan mikrosom
memicu kerusakan jaringan, sedang respons yang lain dapat
merangsang atau menghambat akitivitas metabolik atau pembelahan
sel tanpa merusaknya. Hashitoksikosis merupakan kombinasi antara
tiroiditis Hashimoto dengan tirotoksikosis
Dinagnosis laboratorium penyakit tiroid
Walaupun respons autoimun dapat terjadi humoral maupun selular,
namun pada saat ini respons imulogik humoral mempunyai arti lebih
penting untuk diagnosis laboratorium. Pada umumnya pemeriksaan
laboratorium untuk mendeteksi antibodi dilakukan dengan cara
aglutinasi, enzyme linked immunosirbent assay (ELISA), imunofluorensi
atau radioimmunoassay
Penyakit autoimun non-organ spesifik
Golongan penyakit autoimun yang tidak spesifik organ dan paling
sering dijumpai yaitu systemic lupus erythematosus (SLE) dan artritis
reumatoid.
Systemic lupus erythematosus (SLE)
Systemic lupus erythematosus yaitu penyakit autoimun sistemik
dengan peradangan multiorgan seperti persendian, kulit, otak, paru-
paru, ginjal, dan pembuluh darah, ditandai dengan produksi autoantibodi
terhadap asam nukleat dan protein pengikatnya, yang mencerminkan
hilangnya toleransi terhadap self. Hilangnya toleransi dengan disregulasi
imun berkaitan dengan faktor genetik, dan lingkungan. Penyebab SLE
belum jelas, namun berbagai faktor seperti faktor genetika bersama
dengan faktor lingkungan terbukti berperan pada kejadian penyakit ini.
Penelitian pada kembar identik, jika salah satu menderita SLE, 24% yang
lain dapat menderita kelainan yang sama yang. Hormon seks wanita,
sinar matahari, merokok, kekurangan vitamin D, dan infeksi tertentu juga
diyakini meningkatkan risiko SLE.
Pada penderita yang secara genetik menunjukkan predisposisi untuk
SLE dapat di jumpai gangguan sistem regulasi sel T dan fungsi sel B, yang
dapat dinduksi oleh berbagai hal. Gejala awal yang menetap yaitu adanya
anergi terhadap antigen yang umum (recall antigen). Diduga hal ini timbul
akibat adanya inti limfosit T yang memicu limfopenia dan kepekaan
terhadap infeksi optunistik. Defesiensi sel T penekan merupakan
gangguan imunitas selular yang paling menonjol. Sebaliknya sel B menjadi
hiperaktif sebab tiadanya pengendalian oleh sel T penekan, atau aktivitas
berlebihan melalui pembentukan B-cell-growth- faktor (BCGF).
Respon imun bawaan yang menyimpang berperan penting dalam
patogenesis SLE, dimana cedera jaringan melalui pelepasan sitokin
inflamasi serta aktivasi sel T dan B autoreaktif yang menyimpang, dengan
yang terakhir memicu produksi autoantibodi. Asam nukleat
autoantigenik dan protein pengikatnya diperlukan untuk aktivasi spesifik
antigen self dari limfosit autoreaktif. Autoantigen yang berikatan dengan
autoantibodi secara langsung dapat mengaktivasi sel imun bawaan
melalui penyerapan kompleks yang dimediasi reseptor Fc.
Hilangnya toleransi sel B pada SLE, memicu produksi ANA oleh
sel plasma. Lebih dari 90% pasien SLE mengalami peningkatan titer
serum ANA, rata-rata 2-3 tahun sebelum onset klinis SLE, dan 30-70%
pasien SLE mengalami penyakit ginjal sebab akumulasi kompleks imun
di glomerulus. Kompleks imun mengaktivasi jalur komplemen alternatif
dan perekrutan makrofag proinflamasi dan sel dendritik ke glomeruli
melalui sinyal kemotaktik yang meningkatkan produksi sitokin inflamasi
dan mengaktifkan subset sel T autoreaktif. melalui presentasi antigen dan
kostimulasi.
Sel T helper CD4⁺ memainkan beberapa peran kunci dalam patogenesis
SLE. Sel T helper 1 (Th1) bertanggung jawab untuk produksi sitokin pro-
inflamasi, seperti interferon-γ (IFN-γ), yang merangsang sel dendritik
dan myeloid untuk memproduksi IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, TNF-α, dan BAFF
yang memicu lingkaran pro-inflamasi secara terus-meneru. Sel Th2
menghasilkan sitokin IL-4 dan IL-5 yang menginduksi pergantian kelas
isotipe antibodi menjadi autoantibodi patogen dengan afinitas tinggi. Sel
Th17 juga menginduksi sel B untuk berdiferensiasi menjadi sel plasma
sel plasma yang memproduksi autoantibodi patogen dan hiperaktivasi sel
myeloid yang mendorong inflamasi sistemik. Sel B dapat mengaktifkan sel T
autoreaktif melalui presentasi antigen dan kostimulasi dan menghasilkan
sitokin termasuk IL-6, suatu sitokin pro-inflamasi yang mampu memicu
inflamasi dengan menghambat pembentukan sel T regulator penekan
autoimun (Treg). Penelitian Elvira dkk pada tahun 2020, mendapatkan
bahwa ada korelasi positif antara sitokin pro-inflamasi IL-17 dan
sitokin anti-inflamasi IL-10 pada penderita SLE peningkatan IL-10 pada
penderita SLE aktif.
Manifestasi klinis SLE umumnya terjadi pada berbagai organ dan
jeringan di seluruh tubuh dan terutama di tandai dengan vaskulitis
sistemik yang tidak diketahui sebebnya. sebab faktor etiologik belum
diketahui pasti, maka diagnosis penyakit ditegakkan berdasar adanya
sejumlah gejala klinik dan data laboratorium. Untuk membakukan cara
penentuan diagnosis, American Rheumatism association, yaitu bahwa
diagnosis SLE dipastikan apabila di jumpai sedikitnya 4 kriteria dari
daftar kriteria diagnostik
Diagnosis laboratorium SLE
Uji serologik yang bermakna untuk diagnosis SLE yaitu :
1. Penentuan anti nuclear antibody (ANA)
Pada penderita dapat dijumpai hasil uji ANA positif, namun hasil
ANA positif tidak spesifik untuk SLE sebab ANA positif dapat pula
di jumpai pada penyakit autoimun lain. Walaupun demikian, ANA
positif dengan titer tinggi merupakan indikasi untuk SLE, dan pada
penderita dengan titer ANA tinggi harus dilakukan pemeriksaan
lanjutan
2. Penentuan antibodi terhadap double stranded DNA (a-ds DNA)
Hasil uji a-ds DNA positif spesifik untuk SLE, namun cara pengujian
ini tidak terlalu sensitif sebab sekitar 20 % penderita SLE aktif
mungkin tidak menunjukkan a-ds DNA. Peningkatan titer a-dsDNA
sesuai dengan progresivitas SLE
3. Penentuan antibodi terhadap extractable nuclear antigen(ENA)
Komponen protein nukleus yang tidak tergolong histone dikenal
sebagai ENA. E extractable nuclear antigen yang terdiri dari
berbagai jenis antigen mempunyai makna klinik sebab dapat
membedakan penyakit reumatoid yang satu dari yang lain.
Antibodi terhadap ENA menunjukkan pola (speckled) bercak
pada pemeriksaan imunofluoresensi, namun frekuensi hasil positif
berbeda-beda tergantung substrat yang digunakan. Beberapa
macam ENA yang dikenal yaitu antigen SM (SM yaitu Inisial nama
penderita pertama yang menampilkan antigen ini), antigen nuclear
ribonucleoprotein (NRNP) dan antigen SS- B. antibodi terhadap SM,
apabila ada, sangat spesifik untuk SLE, namun sayang sekali hanya
25% penderita SLE menunjukkan antibodi ini. Antibodi terhadap
NRNP dijumpai pada 40% penderita anti-NRNP tidak membentuk
anti –DNA dan mempunyai prognosis baik
Artritis Reumatoid
Artritis reumatoid atau Rheumatoid arthritis (RA) yaitu
penyakit autoimun kronis, kompleks, dan heterogen, ditandai Hal
ini ditandai dengan adanya inflamasi yang berlangsung lama pada
sendi diarthrodial, mengakibatkan poliartritis simetris dan hipertrofi
membran sinovial dengan kerusakan sendi yang progresif, destruksi
tulang dan kartilago serta deformitas. Kompromi autoimun bersifat
sistemik, memicu manifestasi ekstra-artikular. Komorbiditas
sering terjadi, oleh sebab itu, kecacatan, gangguan kualitas hidup,
dan kematian dini lebih tinggi dari pada populasi umum. Faktor
genetik human lymphocyte antigen class II (HLA-II) berperan pada
patogenesisi penyakit ini. Prediksi risiko RA yaitu salah satu tantangan
utama pengobatan secara individual, dan memakai interaksi gen-
lingkungan, pengukuran sitokin, dan deteksi autoantibodi.
Kelainan sendi yang dijumpai pada artritis reumatoid terjadi
akibat pertumbuhan sel-sel sinovial yang merusak tulang dan tulang
rawan. Membran sinovial menjadi hiperselular sebab akumulasi
sejumlah besar limfosit dalam berbagai stadium aktivitas, sel plasma
dan makrofag. Semua sel imun menunjukkan aktivitas yang tinggi
dan interaksi antara sel-sel ini memicu pembentukan
imunolgobulin dan faktor reumatoid. Interaksi antara faktor
reumatoid dengan Fc-IgG dan C1q membentuk kompleks, yang bila
ada dalam sendi akan mengawali terjadinya reaksi arthus. Sel-
sel polimorfonuklear akan melepaskan enzim lisozom, termasuk
proteinase dan kolagenase yang dapat merusak tulang rawan
sendi. Kompleks itu juga akan merangsang sel -sel sinovial yang
mirip makrofag untuk melakukan fagositosis. Sebaliknya makrofag
merangsang limfosit T untuk melepaskan berbagai limfokin, salah satu
diantaranya yaitu fibroblast tik yang manarik granulosit ke tempat
terjadinya kerusakan. Makrofag yang teraktivasi melepaskan berbagai
mediator di antaranya plasminogen, interleukin-1 dan prostaglandin
E2 (PGE2) yang dapat mengaktivasi osteoklas sehingga terjadi resorpsi
tulang dan mengakibatkan penyakit lebih parah.
Proses inflamasi kronis pada sinovium memicu hiperplasia
yang membentuk panus, dan peningkatan aktivitas osteoklastogenik.
Peradangan kronis ditandai dengan infiltrasi sel mononuklear
terutama termasuk limfosit, monosit/makrofag, dan sel dendritik.
Membran sinovial berkembangmenjadi organ limfoid sekunder,
dimana pad germinal diproduksi faktor reumatoid dan autoantibodi.
Akibatnya terjadi peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi dan
kemokin, yang berperan pada perekrutan sel baru dan kerusakan
sendi yang progresif. Penelitian Darwin tahun 2004 yang dilakukan
pada hewan coba artritis reumatoid mendapatkan bahwa molekul
adesi ICAM, VICAM dan selektin-L meningkat pada pada tahap inisiasi,
tahap aktif dan tahap kronik dari RA. Sitokin pro-inflamasi TNF-α semua
tahap dari RA, dan IL-1 meningkat paling tinggi pada tahap aktif. Hal
ini mengindikasikan bahwa molekul adesi dan sitokin pro-inflamasi
berperan pada patogenesis RA terutama pada tahap aktf.
Proses perusakan kartilago secara langsung dapat terjadi sebab
peningkatan aktivitas matrix metaloperoteinase (MMPs), yang
dihasilkan oleh fibroblas dan subpopulasi seluler lainnya pada
permukaan pannus-kartilago. Sel-seldalam infiltratinflamasi, terutama
sel T, mengaktifkan proses osteoklastogenesis yang mengarah pada
peningkatan proses resorptif tulang yang memicu osteopenia
juxta-artikular dan munculnya erosi.
Diagnosis laboratorium artritis reumatoid
ada beberapa cara uji laboratorium yang sering digunakan untuk
menunjang diagnosis artritis reumatoid, beberapa diantaranya yaitu :
1. Penetapan faktor reumatoid
Ciri utama yang menentukan artritis reumatoid yaitu adanya
antiglobulin yang disebut faktor reumatoid, yaitu suatu
autoantibodi terhadap fragmen Fc dari IgG. Sebagian besar faktor
reumatoid terdiri atas molekul IgM yang dapat dideteksi dengan
cara aglutinasi lateks. Mungkin juga faktor reumatoid terdiri atas
molekul IgG yang tidak dapat dideteksi dengan cara aglutinasi,
sehingga dianggap seronegatif, namun dapat dideteksi dengan cara
yang lebih sensitif misalnya dengan cara RIA. Hasil negatif palsu
mungkin dijumpai bila binding sites IgM terhalang (blocked)
sehingga reaksi faktor reumatoid IgM dengan IgG membentuk
kompleks yang larut dan tidak memicu aglutinasi. Namun,
kasus yang benar- benar seronegatif juga ada, yaitu bila artritis
reumatoid terjadi agamaglobulinemia.
Terbentuknya anti-G diduga merupakan akibat autosensitisasi
IgG. Anti-imunoglobulin atau faktor reumatoid diproduksi sebagai
reaksi terhadap IgG yang mengalami perubahan konfigurasi.
Perubahan konfigurasi atau struktur IgG telah terbukti disebabkan
glikosilasi abnormal pada fragmen Fc dari IgG. Akibat perubahan
struktur pada fragmen Fc ini maka fragment Fc dan IgG dianggap
asing sehingga pembentukan anti IgG.
2. Penetapan Antibodi antinuklear
Antibodi antinuklear (ANA) seperti yang dijumpai pada SLE juga
dapat di jumpai pada artritis reumatoid. Sebab terbentuknya ANA
belum diketahui pasti, namun beberapa hipotesis menyatakan
bahwa pembentukan ANA disebabkan limfosit B yang hipotesis
dan aktivasi klon yang reutoreaktif baik sebab gangguan limfosit
Ts, maupun stimulasi poliklonal terhadap sel B oleh mikroba atau
virus. Akhir- akhir ini terungkap bahwa dalam serum penderita
dapat di jumpai suatu antibodi yang ditujukan terhadap antigen
nukleus limfosit yang terinfeksi dengan virus Epstein-Barr. Antibodi
ini bereaksi dengan nukleus limfosit normal
REAKSI PENOLAKAN JARINGAN TRANSPLANTASI
Transplantasi yaitu tindakan mentransfer sel, jaringan, atau organ
dari satu tempat ke tempat lain, biasanya antara individu yang berbeda.
Transplantasi diawali oleh Daedalus yang melarikan diri dari penjara
di Crete dengan melakukan transplantasi dengan sayap burung agar
dapat terbang. Ia berhasil melakukan transplantasi xenograft sehingga
dapat terbang dan mendarat di Yunani. namun anaknya Icarius gagal
dengan transplantasinya, sebab perlekatan transplantnya meleleh
akibat temperatur. Keadaan ini dicatat sebagai kasus pertama dari reaksi
penolakan transplantasi hiperakut. Hal yang berbeda yaitu riwayat Mary
pada zaman Bizantium yang mengalami kerusakan lengannya, kemudian
dilakukan perbaikan secara anatomi dan fisiologi. Keberhasilan perbaikan
ini bukan hanya oleh sebab keahlian operator saja, akan namun sebab
jaringan yang dipakai yaitu jaringan sendiri atau autograft.
Tranplantasi organ atau jaringan merupakan tindakan klinik sangat
penting yang bertujuan mengganti fungsi organ atau jaringan yang rusak
sebab proses patologis yang ireversibel seperti kerusakan ginjal, hati,
jantung, paru-paru, atau pankreas). dari donor. Namun, sistem imun
menjadi penghalang untuk transplantasi sebab sestem imun memliliki
mekanisme yang rumit dan efektif untuk menolak agen asing.
Transplantasi yang dilakukan antar manusia dilakukan pada tahun 1950
an, yaitu transplantasi ginjal dari donor manusia pada resipien manusia
lain. Transplantasi pada spesies yang sama tapi genetik berbeda ini
merupakan transplantasi alograft dan dari eksperimen ini diketahui
bahwa kegagalan transplantasi merupakan penolakan atau rejeksi dari
transplantasi yang dapat dikontrol dengan menekan aktifitas sistim
imun mempergunakan obat-obatan yang bersifat imunosupresif. Pada
transplantasi yang dilakukan antara subjek yang identik secara genetik
seperti pada orang kembar monozigot yang disebut syngraft, tidak terjadi
penolakan atau rejeksi organ transplantasi.
Walaupun mekanisme reaksi penolakan jaringan tranplantasi yang
pasti belum di ketahui, banyak kemajuan telah di capai dalam khususnya
identifikasi berbagai jenis antigen yang diduga bertanggung jawab
dalam mengawali respon aloreaktif, disamping menentukan berbagai
strategi untuk mencegah dan mengendalikan reaksi penolakan jaringan
merupakan reaksi imunologik, dan dasar imunologik penolakan ini di
buktikan dengan percobaan binatang. Sel limfoid berperan dalam proses
penolakan, dibuktikan dengan adanya akumulasi sel-sel mononukler
dalam jaringan transplan ditolak. Invasi PMN dan limfosit termasuk sel
plasma terlihat pada jaringan segera sesudah tranplantasi, sedang
trombosis dan destruksi jaringan dapat dilihat dalam waktu 3-4 hari. Di
lain pihak, jaringan tranplantasi mampu mengaktivasi semua unsur yang
terlihat dalam pengaturan respons imun.
1. NOMENKLATUR TRANSPLANTASI
Gambar 11.1 : Jenis-jenis transplantasi
Transplantasi jaringan dari satu bagian tubuh ke bagian lain pada
orang yang sama (autologus) merupakan transplantasi autograft. Organ
atau jaringan yang ditransplantasikan bukan jaringan yang dianggap
asing, sebab itu tidak memicu reaksi penolakan. Jaringan dari
donor yang secara genetik identik dengan resipien (syngeneic), seperti
pada kembar identik atau binatang yang dibiakkan dilaboratorium
merupakan transplantasi isograft. Organ atau jaringan transplant
tidak mengekspresikan antigen asing pada permukaannya yang dapat
membangkitkan respons imun pada resipien, sehingga tidak ditolak.
Dilain pihak, organ atau jaringan yang berasal dari spesies yang sama
tapi genetik berbeda (allograft), merupakan transplantasi allogeneic
yang dapat mengekspresikan alloantigen yang dianggap asing oleh
resipien sehingga bila tidak diberikan imunosupresi dapat memicu
reaksi penolakan. Organ atau jaringan yang berasal dari spesies yang
berbeda (xenograft) yaitu transplantasi xenogeneic, yang memicu
penolakan transplant dengan sangat cepat (hyperacut graft rejection),
proses penolakan dapat terjadi baik melalui interaksi dengan IgM yang
secara alamiah ada dalam darah resipien maupun melalui respons imun
selular yang berlangsung cepat (gambar 11.1).
Berbagai kendala dalam melaksanakan transplantasi terutama
disebabkan ketidak cocokan donor dengan resipien secara genetik. Hal
yang perlu dipertimbangkan pada reaksi penolakan jaringan yaitu
kemungkinan bahwa jaringan transplan mempunyai antigen yang tidak
dimiliki oleh resipien sehingga sistem imun resipien bereaksi dengan
jaringan ini dan mengakibatkan terjadinya reaksi host versus
graft (HvGD). Lain halnya pada transplatasi sumsung tulang alogenik
dimana jaringan sumsum tulang yang ditransplantasikan mengandung
banyak limfosit T yang imunokompeten. Apabila resipien tidak mampu
melawannya, sel-sel imunokompeten yang berasal dari donor akan
merusak jaringan atau sel resipien sehingga terjadi reaksi host versus
graft (HvGD). Ketidakmampuan penolakan jaringan oleh resipien ini
dapat disebabkan hubungan grafik antara donor dengan resipien atau
penurunan imunokompetensi resipien akibat imunosupresi.
2. ASPEK GENETIK TRANSPLANTASI
Antigen yang ada pada bermacam-macam jaringan menentukan
cocok tidaknya jaringan ini satu dengan yang lain. Spesifisitas
antigen yang terlibat dalam reaksi penolakan jaringan dikendalikan
secara genetik. Individu-individu yang secara genetik identik, misalnya
kembar satu telur, dapat saling menukar organ masing-masing tanpa
memicu reaksi penolakan.
Dari berbagai jenis antigen, yang paling penting pada transplantasi
yaitu antigen MHC kelas I maupun MHC kelas II, yang apabila tidak sesuai
satu dengan lain akan memicu penolakan jaringan transplantasi
dengna tingkat kekuatan dan kecepatan yang berbeda- beda. Dari
berbagai penelitian telah dibuktikan bahwa suatu lokus pada kromosom
yang disebut locus-H-2 merupakan bagian dari gen yang mengendalikan
antigen transplantasi MHC. Distribusi MHC tidak merata pada semua sel.
Molekul MHC kelas I biasanya diekspresikan pada sebagian besar sel
berinti, sedang MHC kelas II hanya dijumpai pada APC, yaitu sel-sel
dendritik, makrofag teraktivasi, sel B dan pada beberapa spesies juga
dapat dijumpai pada sel T teraktivasi dan endotel vaskular.
Ekspresi MHC dikendalikan oleh sitokin, di antaranya yang paling kuat
yaitu IFN-gama dan TNF. Sitokin ini dapat merangsang ekspresi MHC
pada sel-sel yang biasanya hanya mengekspresikan MHC secara lemah.
Penemuan terakhir menyatakan adanya antigen transplantasi lain di
luar MHC kelas I dan II, dan tidak tergolong antigen H-2, yang disebut
minor histocompatibility antigens. Pada mencit antigen transplantasi ini
telah ditemukan dalam jumlah tertentu walaupun lokasinya yang tepat
pada kromosom belum diketahui, namun diduga antigen ini tersebat pada
beberapa gen secara random. Diketahui bahwa minor histocompatibility
antigen, dalam fungsinya berinteraksi dengan MHC kelas I dan MHC kelas
II dan dapat dikeal oleh sel T aloreaktif dalam konteks MHC-nya sendiri
(self MHC). Salah satu contoh minor histocompatibility antigen yaitu
antigen H-Y pada pria yang diketahui ada hubungannya dengan molekul
MHC pada permukaan sel T namun tidak pada sel B. Mungkin juga reseptor
insulin dapat bersifat sebagai minor histocompatibility antigen. Walaupun
secara umum reaksi antigen minor itu lemah, istilah ”minor” dalam hal
ini tidak berarti bahwa antigen ini selalu bereaksi lemah. Kombinasi
beberapa antigen minor dapat memicu reaksi penolakan jaringan
yang, bahakan minor histocompatibility antigen merupakan sumber
terjadinya reaksi penolakan jaringan transplantasi yang paling penting
pada manusia, walaupun dilakukan dengan kesesuain MHC.
3. MEKANISME REAKSI PENOLAKAN
Jaringan tranplantasi yang tidak dilalui aliran limfe darah, umumnyja
tidak akan ditolak. Hal ini dibuktikan oleh Medawan pada tahun 1948
yang menyatakan bahwa tranplantasi. Tranplantasi sel-sel neuoro atau
jaringan medula adrenal di otak pada penderita penyakit Parkinson di
harapakan berhasil mengatasi gejala penyakit ini. Walaupun mekanisme
penolakan jaringan tranplantasi belum diketahui secara pasti, banyak
bukti-bukti ytang menyatakan peran limfosit T, baik limfosit CD4+ maupun
CD8+, limfosit B dan berbagai produk yang dihasilkan di antaranya IL-1,
IL-2, IFN dan TNF yang berinteraksi satu dengan lain untuk menghasilkan
reaksi penolakan.
Peran limfosit T
Dari berbagai percobaabn telah terbukti bahwa limfosit T memegang
peran penting pada patogenesis penolakan jaringan transplantasi,
seperti thymectomi pada masa terjadinya pada anak-anak dengan
defisiensi timus. Pemeriksaan terhadap jaringan tranplantasi kulit
yang ditolak, memperlihatkan pola infiltrasi sel yang serupa dengan
infiltrasi yang terjadi pada reaksi hipersensitivitas tipe lambat (delayed
hypersensitivity), di mana sel efektor yan berperan yaitu limfosit T
CD4+. Sel CD4+ diketahui dapat memudahkan terjadainya kerusakan
jaringan bukan saja melalui produksi sitokin IFN- α dan IFN-β, terapi
juga melalui respon imun selalu dengan perantaraan MHC kelas II Ada
beberapa bukti yang menyatakan keterlibatan limfosit T CD4+ dan MHC
kelas II dalam memacu kerusakan jaringan, yaitu :
a. Rekonsilitasi limfosit CD4+ kepada tikus atau mencit pasca-
thymectomi atau pasca-iradiasi, akan mengembalikan kemampuan
reaksi penolakan apabila padanya dilakukan tranplantasi jaringan
alogenik
b. MHC kelas II (H-2-b) ada kalanya menunjukan mutasi pada ekson
pada kedua gen I-A beta. Mutasi ini mengakibatkan perubahan
koformasi A- beta, sehingga dianggap sebagai aloantigen oleh sel T.
Apabila jaringan dengan mutasi MHC kelas II ini di tranplantasikan
ia akan di tolak oleh sel T bersangkutan.
c. Bila antibodi CD8 digunakan secara invivo untuk merusak limfosit
CD8+ pada resipien, maka jaringan tranplantasi yang di tolak
yaitu jaringan yang menunjukkan perbedaan dalam MHC kelas I.
Walaupun liposit CD4+ merupakan ujung tombak reaksi penolakan
jaringan. Liposit CD8 memegang peran penting pada reaksi
penolakan jaringan dengan MHC kelas 1 yang inkompatibel.
Gambar 11.2: Reaksi penolakan jaringan transplant melalui me-
kanisme sitotoksik oleh sel Tc dan makrofag
Beberapa percobaan membuktikan hal itu : a ) umur jaringan
tranplantasi dapat di perpanjang pada binatang percobaan dengan
defisiensi limfosit T CD8+ ;b) Klon limfosit T CD8+ dapat merusak
jaringan atau tumor yang memiliki aloantigen spesifik; c) Limfosit T
CD8+ yang juga memegang peran penting pada penolakan jaringan
seperti disebut di atas, limfosit T CD8+ yang belum tersensitisasi (
naïve) tidak memiliki kemampuan itu.
Untuk melakasanakan fungsinya, sel CD8+ yang belum tersensitisasi
(naïve) tidak memiliki kemampuan itu. Untuk melakukan fungsinya, sel
CD8+ perlu dibantu oleh sel CD4+, namun sekali tersensitisasi, CD8+ dapat
melaksanakan perannya dengan baik. Bagaimana peran limfosit T CD4+
dan CD8+ masing-masing dalam proses penolakan jaringan digambarkan
oleh Waldman dengan percobaan yang membuktikan bahwa pemberian
anti CD8 pada mencit selama 30 hari tidak mampu mempertahankan
jaringan transplantasi. Jaringan transplantasi dapat dipertahankan lebih
lama apabila yang diberikan yaitu anti-CD4, namun pemberian kedua
jenis antibodi bersama-sama ternyata lebih efektif.
Aplikasi antibodi monoklonal terhadap antigen permukaan sel
limfosit telah memperjelas peran limfosit pada reaksi penolakan
jaringan. Dengan memakai antibodi monoklonal dapat dibuktikan
bahwa sebanyak 50-90 % sel limfosit yang ditemukan dalam infiltrat
159
terdiri atas sel-sel dengan penanda permukaan CD3+ dan CD6+, yang
membuktikan bahwa sel-sel ini yaitu sel T. Di antara populasi
limfosit ini perbandingan limfosit CD4+ dalam darah, banyak
peneliti membuktikan bahwa pada reaksi penolakan transplantasi
ginjal terjadi peningkatkan jumlah limfosit CD8+. Pada reaksi
penolakan tranplantasi ginjal yang iriversibel, ada peningkatan
limfosit CD8+ dalam darah maupun di daerah perivaskular jaringan
tranplantasi dengan perbandingan limfosit CD4+/ CD8 +. Rasio CD4+/
CD8+ yang lebih tinggi biasanya di jumpai pada reaksi penolakan yang
revensibel dengan terapi yang tepat.
Peran Sitokin
Walaupun berbagai percobaan telah membuktikan peran limfosit
T CD4+ pada reaksi penolakn reaksi itu melihatkan berbagai proses lain,
di antara APC dan produk produk yang di hasilkanya. APC yang turut
mengaktifasi reaksi penolakan jaringan dapat berasal dari donor ada
daklam jaringan tranplantasi sebagai penumpang berupa sel dendritik
interstisial, yang secara langsung dapat mengatifasi limfosit CD4+
resipen melalui IL-1 yang dilepaskanya. IL-1 tidak hanya penting untuk
mengaktivasi limfosit CD4+, terapi juga merangsang limfosit CD8+ dan
limfosit B. APC yang berasal dari resipien ada dalam pembuluh limfe,
menangkap antigen yang dilepaskan oleh jaringan transplantasi kemudian
mempresentasiakn kepada limfosit T sehingga terjadi aktifasi secara tidak
langsung. Aktivasi langsung limfosit T resipien oleh sel dendritik yang
berasal dari donor lebih efektif di banding aktivasi tidak langsung melalui
APC resipien, sebab dapat limfosit resipien dapat tersensitisasi dengan
MHC donor alogenik. Namun demikian limfosit T dapt memproduksi
sitokin yang diperlukan unutk prolifertasi dan diferensiasikan sel lain yang
terlibat dalam reaksi penolakan. Limfokin yang paling penting dalam proses
rejeksi seluler yaitu IL-2 yang diperlukan untuk aktifasi T-sitotoksin,
dan IFN. Produksi lokal sitokin, seperti IFN-gama, TNF-alfa, dan TNF-
beta sebagai respons inflamasi terhadap jaringan transplantasi dapat
mempengaruhi ekspresi MHC kelas I maupun kelas II pada permukaan
jaringan. Tingkat ekspresi MHC pada permukaan jaringan transplantasi
akan meningkat sehingga memudahkan sel efektor untuk merusaknya.
Sitokin juga memegang peran penting pada proses rekrutmen sel lain
ke daerah inflamasi, aktivasi makrofag dan pengrusakan jaringan secara
langsung melalui reaksi hipersensitivitas tipe lambat
Tidak semua bagian dari jaringan transplantasi perllu dirusak untuk
penolakan. Sel sasaran yang paling penting yaitu sel-sel endotel pembuluh
darah kapiler dan sel-sel parenkim yang khas seperti sel-sel tubuli ginjal, sel
Langerhans dan sel-sel oto jantung. TNF-b dan IFN-g dapat meningkatkan
ekspresi molekul adhesi pada permukaan sel endotel. Hal ini diperlukan
agar leukosit dapat melekat pada dinding pembuluh darah sebelum ia
bermigrasi ke dalam jaringan.
Peran Antibodi
Dahulu dianggap bahwa antibodi tidak memegang peran dalam proses
penolakan jaringan transplantasi, namun hasil berbagai penelitian terakhir
membuktikan sebaliknya. Pada reaksi penolakan jaringa secara hiperakut
yang dapat terjadi dalam waktu beberapa menit sesudah transplantasi
(hyperacute rejection) dapat dibuktikan adanya antibodi spesifikasi
terhadap MHC. Besar kemungkinan bahwa resipien telah tersensitisasi
sebelumnya terhadap MHC donor melalui berbagai cara misalnya transfusi,
kehamilan berulang kali atau penolakan jaringan tranplantasi sebelumnya.
Sehubungan dengan itu, pada setiapresipien saat ini dilakukan uji saring
untuk mendeteksi ada tidaknya antibodi terhadap MHC donor. Antibodi
yang telah dibentuk sebelumnya menyebebkan aktivasi komplemen,
merusak dinding vaskular sehingga memicu sel dan cairan keluar
dari pembuluh darah. Reaksi ini ditandai dengan adanya hemoragi, agregasi
trombosit dalam pembuluh darah, terbentuknya mikrotrombi, dan tanda-
tanda aktivasi komplemen dengan dilepaskannya C3a dan c5a yang dapat
merusak sel yang ditransplantasikan.
Reaksi penolakan dini akut (acute early rejection) yang terjadi
dalam waktu 10 hari sesudah transplantasi, ditandai dengan infiltrasi
sel dan pecahnya kapiler sebagai akibat reaksi hipersensitivitas yang
melibatkan limfosit T. Reaksi penolakan lambat akut (acute late rejection)
terjadi sesudah 11 hari pada resipien yang biasanya telah mendapat obat
imunosupresi. Pada jaringan transplan dijumpai deposit imunoglobulin
yang mungkin memicu kerusakan sel melalui reaksi ADCC. Kedua
jenis reaksi akut ini terutama disebabkan aktivasi primer limfosit T disusul
oleh aktivasi mekanisme efektor yang lain.reaksi penolakan kronik (late
rejection) umumnya memakan waktu beberapa bulan hingga beberapa
tahun. Reaksi ini dapat terjadi akibat beberapa hal, misalnya reaksi selular
yang lemah atau akibat reaksi kompleks imun. Yang terakhir dibuktikan
dengan adanya deposit kompleks antigen- antibodi pada permukaan
jaringan transplantasi yang ditolak.
berdasar hal-hal diatas, terbukti bahwa aksi dan interaksi antara
respons imun seluler dan humoral perlu dipertimbangkan dalam
memperlajari reaksi penolakan jaringan trasnplantasi.
Proses Penolakan
Proses penolakan jaringan dapat dibagi dalam 3 tahap : yaitu:
1. tahap aferen.
Selama tahap aferen partikel antigen yang dilepaskan oleh jaringan
transplantasi masuk ke dalam pembuluh limfe dan mengsensitisasi
limfosit T. Partikel-partikel antigen ini ditangkap oleh fagosit
lalu diproses dan dipresentasikan melalui MHC kelas II kepada
limfosit CD4+. Cara sentiasa yang lain yaitu melalui sel donor
yang menggekspresikan MHC kelas II, khususnya sel dendritik,
yang erupakan sel APC yang sangat poten. Sel-sel ini dapat masuk
kedalam kelenjer limfe dan merangsang respons aloreaktif.
2. tahap sentral.
tahap ini melibatkan aktivasi sel-sel efektor. Pada tahap ini terjadi
aktivitas migrasi limfosit yang meningkat melalui endotel,
proliferasi limfosit T dalam daerah parakorteks dan pembentukan
folikel limfoid primer. Limfosit Tc yang spesifik terhadap antigen
jaringan transplantasi dapat ditemukan dalam waktu 48 jam
sesudah tindakan transplantasi. Pada tahap ini juga dijumpai aktivasi
limfosit T dan sel B dalam limpa dan kelenjar limfe.
3. tahap eferen.
sesudah aktivasi dalam kelenjar-kelenjar limfoid, maka limfosit
T, B dan monosit masuk kedalam jaringan transplantasi melalui
pembuluh darah dan merusak jaringan dengan bebagai cara,
bergantung pada sifat inkompatibilitas, jenis jaringan dan apakah
jaringan itu merupakan jaringan transplantasi primer atau
sekunder.
4. APLIKASI KLINIS TRANSPLANTASI Transplantasi sum-sum tulang
Tranplantasi sumsum tulang saat ini merupakan tindakan medis
yang banyak dilakukan untuk mengatasi penyakit-penyakit tertentu,
misalnya keganasan hematologik, defisiensi imun dan kelainan genetic
yang melibatkan system hemopoetik. Pada transplantasi sumsum
tulang kita memindahkan sel-sel hemopoetik pluripoten dari donor
yang mempu membentuk semua unsur selular darah dan sistem imun.
Transplantasi sumsum tulang, seperti hal jaringan transplantasi yang
lain, dpat membuktikan respons yang berkibat penolakan sumsum tulang
yang ditransplantasikan. namun perbedaan utama antara transplantasi
sumsum tulang dengan transplantasi organ lain yaitu bahwa jaringan
trasplantasi mengandung sel T imunokompeten yang dapat bereaksi
dengan antigen resipien dan memicu reaksi graft versus host (GvH
disease).
Relevansi MHC dengan transplatasi sumsum tulang sama dengan
relevansinya dengan transplantasi organ lain, yaitu interaksi antara sel-
sel resipien yang imunokompeten dengan sel-sel transplan melalui MHC
yang diekspresikan. Pada transplantasi sumsum tulang juga ada peran
minor histocompatability antigen pada reaksi penolakan. Inkompatibilitas
dalam antigen eritrosit ABO memicu reaksi hemolitik, namun
tidak terlalu mempengaruhi keberhasilan transplantasi sumsum tulang,
kecuali kalau resipien mempunyai titer anti-ABO terhadap eritrosit donor
yang tinggi.
Pada transplantasi sumsum tulang untuk mengatasi keganasan hema-
tologik, seperti leukemia, sejak beberapa tahun terakhir dikenal istilah
graft versus leukemia (GvL) yang merupakan reaksi yang menguntung-
kan pada terapi leukemia. Berbagai percobaan telah mengungkapkan
beberapa hal penting, misalnya bahwa relaps lebih sering terjadi sesudah
transplantasi singenik dibanding transplantasi alogenik, dan bahwa
GvHD ada hubungannya dengan penurunan resiko relaps sehingga GvHD
dianggap mempunyai dampak anti-leukemia. Upaya mengurangi risiko
terjadinya GvHD dengan menyingkirkan limfosit T dari sumsum tulang
donor ternyata meningkatkan kemungkinan relaps. Ada bukti bahwa
berbagai mekanisme anti- leukemik terjadi sesudah transplantasi sumsum
tulang pada leukemia, baik yang melibakan interaksi MHC maupun yang
tidak.11 Reaksi yang tidak melibatkan MHC terutama diperankan oleh sel
NK (CD3- CD16+/CD56+TcR-), dan sel LAK (hyphokine activated killer
cells).; efek sitotoksik terjadi akibat dilepaskannya granula sitotoksik sel
NK kepada sel sasaran, atau secara tidak langsung melalui IFN-α, IFN-g
dan TFN-α yang diperkuat dengan IL-2 jumlah sel NK meningkat dalam
darah penderita sesudah transplantasi sumsum tulang dan pembentukan
sel-sel LAK juga meningkat. Reaksi yang melibatkan MHC, seperti halnya
reaksi aloimun yang ain diperkirakan oleh limfosit T CD4+ dan CD8+. Ada
juga kemungkinan bahwa inkompatibilitas minor turut memegang peran
pada reaksi GvL.
Percobaan-percobaan di atas membuktikan bahwa respon imun
merupakan mekanisme yang penting bagi keberhasilan eradikasi
leukemia.
Seleksi Donor
Sumsum tulang yang digunakan dapat merupakan sumsum tulang
autolog, singenik, atau alogenik, tergntung keadaan. Sumsum tulang
dapat berasal dari penderita sendiri (transplantasi autolog) yang biasanya
dilakukan pada penderita keganasan hematologik. Pada keadaan ini
sum-sum tulang diperoleh dari penderita dalam remisi. Sumsum tulang
dapat diberi obat anti-neoplastik ex vivo atau antibodi monoclonal untuk
mencegah atau mengurangi risiko relaps.
Sumsum tulang dapat diperoleh dari kembar identik (transplantasi
singenik). Sumsum tulang ini merupakan sumber jaringan transplan
yang paling ideal, sebab tidak ada kemungkinan disparitas genetic dan
tidak ada kemungkinan terjadi aloreaksi yang mengakibatkan penolakan
jaringna transplantasi maupun graft versus host disease (GvHD), selain
itu kemundkinan adanya keganasan pada donor sangat kecil. Walaupun
demikian, sumsum tulang kembar identik tidak dapat digunakan untuk
transplantasi pada penyakit tertentu.
Sumsum tulang dapat berasal dari donor yang mempunyai MHC dengan
genotip atau haplotip yang sama dengan resipien (transplantasi alognik).
Kecocokan genetic MHC kelas I dan MHC kelas II dapat dijumpai pada
saudara sekandung dengan kemungkinan 25%. Transplantasi sumsum
tulang dengan donor yang sesuai secara genotip mengurangi risiko reaksi
aloimun, seperti GvHD, dan respons imun sesudah transplantasi biasanya
optimal. Bila tidak ada donor dengan genotip sama, dapat digunakan
donor dengan haplotip yang cocok. Tingkat disparitas donor-resipien
yang haplo-identik bergantung pada kesesuaian non-shared haplotype,
misalnya bila alel HLA-A, HLA-B dan HLA-Dw dari non-shared haplotype
ternyata identik, maka disparitasnya yaitu 0-antigen, namun bila
ketiganya berbeda, maka disparitasnya yaitu 3-antigen.
Disparitas donor-resipien juga bergantung pada apakah MHC donor
dan resipien homozigot atau heterozigot. Bila MHC donor dan resipien
keduanya keterozigot, maka ada disparitas dua arah, baik untuk rejeksi
maupun GvHD. Bila donor mempunyai MHC homozigot dan resipien
heterozigot, maka ada disparitasnya untuk GvHD namun tidak untuk
rejeksi, sedang bila donornya yang heterozigot dan resipien homozigot
yang terjadi yaitu rejekai dan bukan GvHD.
Transplantasi sumsum tulang juga dapat dilakukan dengan donor
tanpa hubungan keluarga. Pada keadaan ini kemungkinan disparitas
MHC lebih tinggi, sehingga resiko GvHD juga lebih besar, sebab itu donor
dan resipien sebaiknya diuji kecocokannya dalam sebanyak mungkin
antigen MHC termasuk yang minor untuk mencegah reaksi GvH. Peran
inkompatibilitas minor dalam memicu GvH dibuktikan dengan
meningkatnya insidens GvH bila jenis kelamin donor dan resipien tidak
sama, dan didaptnya klon sel T spesifik terhadap H-Y pada resipien pria
yang mendapat sumsum tulang donor wanita.
Graft versus host disease (GvHD)
GvHD trejadi khususnya bila resipien tidak memiliki kemampuan untuk
menolak transplantasi, sehingga sel-sel donor yang imunokompeten
tetap hidup dan mempunyai cukup waktu tersensitisasi dengan sel-sel
resipien, kemudian teraktivasi dan merusak sel-sel resipien.
Beberapa jenis jaringan lebih sering terkena GvHD, diantaranya
sisa sel hemopoetik resipien, sel-sel epitel kulit, mukosa, saluran cerna
dan hepar. Kematian dapat terjadi akibat aplasi sumsum tulang, gagal
hati, enteritis, imunodefisiensi progresif atau infeksi sekunder. Pada
percobaan binatang telah dibuktikan bahwa resiko GvHD dapat dikurangi
dengan pemberian obat-obat imunosupresif pasca transplantasi, atau
menyingkirkan limfosit T dari sumsum tulang donor dengan antibodi
monoklonal terhadap limfosit T.
5. PEMANTAUAN TRANSPLANTASI SECARA IMUNOLOGIS
Penetapan subset limfosit pada transplantasi ginjal dilakukan untuk
memantau dampak terapi imunosupresif terhadap sistem imun dan
menunjang evaluasi ada tindaknya penolakan jaringan transplantasi.
Pad umumnya dilakukan penetapan jumlah sel T dengan memakai
pan-T marker, yaitu CD3, serta CD4 dan CD8. harus pula dilakukan
perhitungan jumlah dan hitung jenis leukosit untuk menentukan jumlah
absolut subset lilmfosit ini . Penetapan jumlah limfosit biasanya
dilakukan beberapa hari sekali, terutama bila mekanisme kerja obat
imunosupresif yaitu menekan limfosit pada tranplsntasi diperlukan
untuk mengetahui apakah penolakan transplantasi disebabkan oleh
respons imun seluler. hal ini dapat diketahui bila dilakukan penetapan
jumlah sel CD4+ dan CD8+ secara periodik. Bila rasio CD4/CD8 relatif
tinggi dari pada 1 dan pada biopsi dijumpai kerusakan intertisial, dapat
diduga bahwa terjadi penolakan jaringan transplantasi oleh sistem imun.
Hal ini dapat diatasi dengan pemberian steroid. Sebaliknya bila rasio
CD4/CD8 rendah < 0.5 dan biopsi menunjukkan kerusakan glomerular
dan vaskular, maka penolakan jaringan mungkin disebabkan oleh hal lain,
misalnya infeksi, dan untuk mengatasinya dilakukan pengurangan dosis
obat imunosupresif. Pada keadaan-keadaan itu penbetapan CD4 dan CD8
digunakan sebagia pedoman untuk memberikan terapi.
Penetapan subset limfosit sebelum transplantasi sumsum tulang
dilakukan untuk menentukan ada tidaknya sel dalam sumsum tulang
donor yang mungkin memicu reaksi GvH. sesudah transplantasi,
yaitu 1,2,3,6 bulan pasca transplantasi penetapan subset diperlukan
untuk mengetahui apakah transplantasi berhasil memperbaiki sistem
imun penderita. Populasi limfosit pertama yang muncul pasca-
transplantasi yaitu sel NK yang mengekspresikan CD8+ dan CD16+
namun tidak mengekspresikan CD3. Kemudian muncul sel T dengan
penanda CD3+ CD4+ atau CD3+ CD8+. Sel-sel ini fungsional aktif dan
berfungsi menggantikan limfosit resipien.
IMUNOLOGI TUMOR
Imunologi tumor perlu dipelajari dan diteliti dengan tujuan untuk
mengetahui hubungan respon imunologi antara host dan tumor atau
kanker, dan memakai pengetahuan tentang respon imun terhadap
tumor dalam diagnosis, profilaksis, dan pengobatan. Hal-hal yang
menunjukkan adanya peranan sistem imun pada kanker ditunjang oleh
beberapa pengamatan sebagai berikut :
1. Beberapa tumor tertentu dapat sembuh spontan.
2. Dari pemeriksaan otopsi ditemukan insiden keganasan tertentu,
kali lebih tinggi dibanding dengan kejadian dalam klinik.
3. Pada penderita dengan defisiensi imun atau yang mendapat
pengobatan imunosupresi, ditemukan keganasan 200 kali daripada
yang diperkirakan.
4. Tumor terjadi lebih sering pada orang dengan supresi sistem imun
dibanding dengan orang normal. Kebanyakan tumor dalam hal ini
berupa keganasan limfoproliferatif.
5. Prevalensi tumor pada orang yang mendapat radiasi yaitu 100
kali lebih besar dibanding dengan orang normal dan orang dengan
supresi sistem imun.
1. ANTIGEN TUMOR
Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan
fenotipik sel normal dan hilangnya komponen antigen permukaan
atau timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal atau
perubahan lain pada membran sel. Perubahan-perubahan ini dapat
memicu respon sistem imun.
Ada tumor yang tidak banyak memicu perubahan pada antigen
sel sehingga pejamu tidka memberikan respon imun yang diharapkan.
Disamping itu ada pula tumor yang tidak memicu respon imun sama
sekali, yang disebut imunological escape. Antigen spesifik tumor kadang-
kadang sulit untuk diketahui sebab antigen ini tidak ditemukan
pada sel asalnya, namun dibentuk sel yang lain.
Pembagian antigen tumor
a. berdasar penanda serologis, antigen tumor terdiri dari:
1. Antigen kelas I yaitu antigen yang hanya ditemukan pada tumor
yang bersangkutan dan tidak pada sel normal atau keganasan lain.
2. Antigen kelas II yaitu antigen yang juga ditemukan pada tumor
lain. Sekarang antigen ini juga ditemukan pada beberapa sel
normal dan oleh sebab itu antigen ini disebut diferensiasi
autoantigen.
3. Antigen kelas III yaitu antigen yang ditemukan pada berbagai
sel normal dan ganas. Antigen kelas III lebih sering ditemukan
dibanding dengan antigen kelas I dan kelas II.
b. berdasar penyebabnya
1. Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia atau fisik yang
karsinogen.
Antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia, mempunyai
spesifisitas antigen masing-masing. Jadi tumor-tumor yang
timbul dari sel tunggal yang ditransformir memiliki antigen sama,
sedang berbagai tumor yang ditimbulkan oleh bahan karsinogen
yang sama, mempunyai antigen yang berbeda satu dari yang lain.
Demikian pula dengan tumor yang ditimbulkan akibat radiasi. Oleh
sebab antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia dan fisik
tidak menunjukkan reaksi silang, maka cara-cara yang berdasar
respon imun dalam diagnosis dan pengobatan tumor ini sulit
diterapkan atau tidak mungkin.
2. Antigen tumor yang dicetuskan virus
Tumor yang ditimbulkan virus onkogenik DNA atau RNA
menunjukkan reaksi silang yang luas. Setiap virus ini
mencetuskan ekspresi antigen yang sama yang tidak bergantung
atas asal jaringan atau spesies.
Bukti bahwa limfoma Burkitt, karsinoma nasofaring dan leukemia
sel T yang ditimbulkan virus yaitu ditemukannya tumor associated
antigen (TAA) yang berbeda dari antigen virion. Antigen ini
biasanya shut off selama pematangan, namun diekspresika kembali
akibat deregulasi gen pejamu atau pengaruh virus onkogenik.
3. Antigen onkofetal
Banyak tumor mengekspresikan dirinya melalui permukaannya
atau produknya yang dilepas kedalam darah yang mungkin ada
dalam kadar rendah sekali yang tidak ada pada jaringan/orang
normal. Produk ini dapat ditunjukkan dengan antisera
spesifik yang dibuat dalam binatang yang allogeneic atau
xenogeneic.
Contoh antigen onkofetal ini yaitu carcinoembryonic
antigen (CEA) yang ditemukan dalam serum penderita dengan
kanker saluran cerna, terutama kanker kolon. Antigen CEA dapat
dilepas kedalam sirkulasi dan ditemukan dalam serum penderita
dengan berbagai neoplasma. Kadar CEA yang meningkat (diatas
2,5 mg/ ml) ditemukan dalam sirkulasi penderita dengan kanker
kolon, kanker pankreas, beberapa jenis kanker paru, kanker
mammae dan lambung. CEA telah pula ditemukan dalam darah
penderita non-neoplastik seperti emfisema, kolitis ulseratif,
pankreatitis, peminum alkohol dan perokok. Antigen onkofetal
lainnya ialah alpha-fetoprotein (AFP) yang ditemukan dengan
kadar tinggi dalam serum fetus normal, eritroblastoma testis dan
hepatoma.
4. Antigen tumor spontan
Tumor spontan yaitu tumor yang timbul dengan sebab yang
belum diketahui. Sampai sekarang antigen permukaan pada
kebanyakan tumor spontan hanya dapat ditemukan dengan
bantuan serum allogeneic atau xenogeneic. Dengan adanya
teknik canggih, antibodi telah dapat ditemukan pada beberapa
tumor antara lain melanoma
2. RESPON IMUN TERHADAP TUMOR
Efektor imun humoral dan selular yang dapat menghancurkan sel
tumor in vitro. Pada umumnya, destruksi sel tumor melalui mekanisme
ini lebih efisien bila sel tumor ada dalam suspensi. Destruksi tumor
sulit dibuktikan pada tumor yang padat.
Respon imun alamiah pada tumor
Imunitas alamiah terhadap sel tumor terjadi dengan kemampuan sel
untuk melisis sel tumor secara spontan, tanpa melalui proses sensitisasi
sebelumnya. Sel efektor pada repon alamiah terhadap sel kanker atau sel
tumor yaitu sel fagosit mononuklear, sel PMN dan sel NK. Sel-sel ini
berbeda dengan sel Tc yang memiliki memori dan memerlukan presentasi
MHC sebagai mediator. Proses sitolisis terjadi terhadap bermacam-
macam sel sasaran. Mekanisme yang terjadi yaitu dengan mengaktivesi
makrofag, sel PMN dan sel NK yang akan memicu sitostasis, sel
menjadi lisis, dan menghambat pertumbuhan sel. Pada respon imun
alamiah terhadap sel tumor tidak terbentuk antibodi terhadap antigen
tumor spesifik (gambar 12.1).
Gambar 12.1 : Imunitas alamiah terhadap sel tumor (Sumber: Bellanti, 2012)
Peranan antibodi pada imunitas tumor
Meskipun pada tumor, imunitas selular lebih banyak berperanan
daripada imunitas humoral, namun tubuh membentuk juga antibodi
terhadap antigen tumor. Antibodi ini ternyata dapat menghancurkan
sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen, atau melalui
sel efektor ADCC yang memiliki reseptor Fc misalnya sel K dan makrofag
(opsonisasi) atau dengan jalan mencegah adhesi sel tumor. Pada penderita
kanker sering ditemukan kompleks imun, namun pada kebanyakan kanker
sifatnya masih belum jelas.
171
Gambar 12.2 : Pendeteksian antigen tumor dengan bantuan antibodi
(Sumber: Delves et al, 2017)
Dengan bantuan antibodi monoklonal terhadap leukosit dan
subpopulasinya, sifat seluler dari infiltrat inflamasi dapat dianalisa lebih
baik. Antibodi dapat ditemukan dalam serum penderita kanker atau pada
binatang yang distimulasi dengan sel tumor atau sel kanker (gambar 12.2)
Antibodi diduga lebih berperanan terhadap sel yang bebas (leukemia,
metastase tumor) terhadap tumor yang padat, mungkin dengan membentuk
kompleks imun dan dengan demikian mencegah sitotoksisitas sel T.
Peranan selular pada imunitas tumor
Perkembangan sel limfoid yang tidak terkendalikan dapat mengakibat-
kan kelainan limfoproliferatif, yang ada pada umumnya tergolong kegana-
san, misalnya leukemia, limfoma dan diskrasia sel plasma. Perkembangan
mutakhir dalam imunologi telah meningkatkan pengetahuan dan memper-
luas wawasan kita tentang diferensiasi leukosit dan asal-usul sel leukemik.
Pada saat ini telah dimungkinkan untuk menentukan stadium diferensiasi
limfosit dan granulosit dengan memakai antibodi monoklonal spesi-
fik yang dapat mengidentifikasi imunofenotip atau penanda permukaan
sel leukosit yang dikelompokkan dalam berbagai clusters of differentiation.
Selain itu perkembangan bioteknologi dan penggunaan probe molekuler
memungkinkan identifikasi rearrangement DNA imunoglobulin maupun
reseptor sel TCR yang juga dapat digunakan sebagai penanda diferensiasi
serta mendeteksi adanya transformasi sel di tingkat molekuler
Pada pemeriksaan patologi-anatomik tumor, sering ditemukan infiltrat
sel-sel yang terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit sel
plasma dan sel mastosit. Meskipun pada beberapa neoplasma, infiltrat
sel mononuklear merupakan indikator untuk prognosis yang baik, namun
pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis.
Sistem imun yang nonspesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor
tanpa sensitisasi sebelumnya. Efektor sistem imun ini yaitu sel Tc,
fagosit mononuklear, polimorf, sel NK.
Sel T yang diaktifkan dapat diketahui dengan pemeriksaan laborato-
rium seperti :
1. Proliferasi sel T yang diukur dengan H thymidin
2. Produksi limfokin yang diuji dengan leucocyte migration inhibition
(LMI)
3. Fungsi efektor dengan uji sitotoksisitas
Aktivasi sel T melibatkan sel Th, Ts, dan Tc. Sel Th penting pada
pengerahan dan aktivasi makrofag dan sel NK. Limfokin-limfokin
yang penting yaitu : MIF, MAF, CFM, LT, TF, IFN, dan TNF yang dapat
membunuh sel tumor.
Destruksi sel tumor in vitor oleh sel T spesifik dapat terjadi baik pada
tumor yang padat maupun yang tidak. Banyak bukti-bukti yang menunjukkan
bahwa yang berperanan disini yaitu sel Tc. Meskipun sel Th berpartisipasi
dalam induksi dan regulasi sel Tc, destruksi tumor terjadi atas pengaruh
sel Tc yang memiliki spesifisitas terhadap antigen permukaan sel tumor.
Interleukin, interferon dan sel T mengaktifkan pula sel NK.
Reaksi makrofag terhadap tumor terjadi melalui dua cara, yaitu dengan
pengenalan antigen sel target oleh antibodi dan ikatan terjadi melalui Fcg
receptor (FcgR) dari makrofag. Beberapa sel tumor kehilangan faktor
inhibisi yang memicu aktivasi sitotoksik yang non-spesifik dari
makrofag (gambar 12.3).
Makrofag biasanya tidak menunjukkan sitotoksisitas yang jelas,
kecuali bila diaktifkan limfokin, endotoksin, RNA, dan IFN. Aktivasi
ditandai dengan adanya perubahan morfologik, biokimiawi dan fungsi
sel. Makrofag yang diaktifkan biasanya menjadi sitotoksik nonspesifik
terhadap sel tumor in vitro. Makrofag dapat pula berfungsi sebagai efektor
pada ADCC terhadap tumor. Disamping itu makrofag dapat memicu
efek negatif berupa supresi yang disebut makrofag supresor. Hal ini
dapat disebabkan oleh tumor itu sendiri atau akibat pengobatan.
Makrofag menunjukkan pula interaksi dengan sel NK.
Gambar 12.3 : Aktivasi makrofag terhadap sel tumor. A: Ikatan FcgR
dengan antigen tumor mengaktifkan faktor sitolisis, dan
B: Faktor inhibisi yang mengaktifkan faktor sitotoksik,
proteinase sitolisis dan H₂O₂
Kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun tubuh bila timbangan
faktor-faktor yang menunjang pertumbuhan tumor lebih berat dibanding
dengan faktor-faktor yang menekan tumor.
Faktor-faktor yang mempengaruhi luputnya tumor dari pengawasan
sistem imun tubuh yaitu sebagai berikut:
1. Kinetik tumor (sneaking trough)
Pada binatang yang diimunisasi, pemberian sel tumor dalam
dosis kecil akan memicu tumor, namun yang besar akan
ditolak. Sel tumor ini dapat menyelinap (sneak trough)
yang tidak diketahui tubuh dan baru diketahui bila tumor sudah
berkembang lanjut dan diluar kemampuan sistem imun untuk
menghancurkannya.
2. Modulasi antigenik
Antibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa
menghilangkan determinan permukaann
3. Masking antigen
Molekul tertentu, seperti sialomusin, yang sering diikat permukaan
sel tumor dapat menutupi antigen dan mencegah ikatan dengan
limfosit. Sialomucin ini dapat dihancurkan dengan
neuraminidase V. cholerae.
4. Shedding antigen/pelepasan antigen
Antigen tumor yang dapat dilepas dan larut dalam sirkulasi, dapat
mengganggu fungsi sel T dengan mengambil tempat pada reseptor
antigen. Hal itu dapat pula terjadi dengan kompleks imun antugen
antibodi.
5. Toleransi
Virus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya,
namun bayi tikus yang disusuinya toleran terhadap tumor
ini . Infeksi kongenital oleh virus yang terjadi pada
tikus-tikus ini akan memicu toleransi terhadap
virus ini dan virus sejenis.
6. Limfosit yang terperangkap
Limfosit spesifik terhadap tumor dapat terperangkap didalam
kelenjar limfe. Antigen tumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe
yang letaknya berdekatan dengan lokasi tumor, dapat menjadi
toleran terhadapa limfosit setempat, namun tidak terhadap limfosit
kelenjar limfe yang letaknya jauh dari tumor.
7. Faktor genetik
Kegagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh
sebab faktor genetik.
8. Faktor penyekat
Antigen tumor yang dilepas oleh sel dapat membentuk kompleks
dengan antibodi spesifik yang dibentuk pejamu. Kompleks ini
dapat menghambat efek sitotoksisitas limfosit pejamu melalui
2 cara, yaitu dengan mengikat sel Th sehingga sel ini tidak
dapat mengenal sel tumor dan memberikan pertolongan sel Tc.
9. Produk tumor
Prostaglandin yang dihasilkan tumor sendiri dapat mengganggu
fungsi sel NK dan sel K. Faktor humoral lain dapat mengganggu
respon inflamasi, kemotaksis, aktivasi komplemen secara
nonspesifik dan menambah kebutuhan darah yang diperlukan
tumor padat.
10. Faktor pertumbuhan
Respon sel T bergantung pada interleukin. Gangguan pada makrofag
untuk memproduksi IL-1, kurangnya kerjasama diantara subset-
subset sel T dan produksi IL-2 yang menurun akan mengurangi
respon imun terhadap tumor.
3. IMUNODIAGNOSIS
Untuk menunjang diagnosis dan klasifikasi keganasan limfoprolifera-
tif perlu ditentukan asal-usul sel (apakah sel itu sel B atau sel T) dan sta-
dium diferensiasinya dengan identifikasi fenotif (immunophenotyping),
dan membuktikan bahwa sel itu berproliferasi secara monoklonal. Pem-
buktian ini dilakukan dengan menentukan monoklonalitas sel maupun
imunoglobulin yang disekresikan.
Limfosit B dapat membentuk berbagai antibodi dengan jenis dan spesi-
fisitas yang terbatas. Hal ini dimungkinkan sebab variasi dalam penyusu-
nan gen imunoglobulin juga tidak terbatas. Pada saat perkembangan cikal
bakal limfoid menjadi sel B, gen pembentuk imunoglobulin yang potensial
harus melakukan rearrangement DNA imunoglobulin untuk menghasilkan
produk atau imunoglobulin sesuai dengan yang dibutuhkan. Pada mulanya
gen yang menentukan pembentukan imunoglobulin terdiri atas beberapa
segmen yang letaknya terpisah satu dari yang lain sepanjang kromosom
14 untuk lokus rantai-H, pada kromosom 2 untuk lokus rantai kappa dan
kromosom 22 untuk rantai lambda. Penyusunan gen imunoglobulin yang
fungsional terjadi di tingkat DNA dengan melakukan rearrangement seg-
men-segmen yang terpisah itu menjadi gen yang pada akhirnya bertanggu-
ng jawab dalam pembentukan imunoglobulin yang disekresikan.
Pada gene-rearrangement ini khas untuk satu sel dan diturunkan kepa-
da sel-sel keturunannya. Rearrangement gen imunoglobulin berlangsung
menurut urutan tertentu; rearrangement gen ratai-H mu mendahului
rearrangement rantai-L,d an rearrangement rantai-L kappa mendahului
176
rantai-L lambda. Rearrangement gen rantai-H kadang-kadang dijumpai
pada sel non-B namun rearrangement gen rantai-L khas dan hanya di-
jumpai pada sel B, sehingga rearrangement klonal rantai-L merupakan
indikator yang paling sensitif untuk keganasan sel B.
Proliferasi sel secara monoklonal akan menghasilkan sel-sel yang
menunjukkan pola rearrangement gen yang sama dan selanjutnya
memproduksi imunoglobulin dengan struktur dan sifat yang identik dalam
hal susunan rantai-H dan rantai-L, spesifisitas, kecepatan migrasi dan sifat-
sifat lain. Imunoglobulin ini dikenal sebagai protein-M atau paraprotein
dan biasanya tersusun atas satu kelas rantai-H baik rantai gama, alfa,
mu, delta atau epsilon maupun subkelasnya, dan satu jenis rantai-L yaitu
kappa atau lambda, sehingga merupakan imunoglobulin yang homogen.
Monoklonalitas imunoglobulin dapat diidentifikasi baik dengan
mengevaluasi L-chain pada sel B dengan imunophenotyping, maupun
imunoglobulin serum dengan elektroforesis dan imunoelektroforesis.
Penentuan monoklonalitas sel T tidak dapat dilakukan dengan
imunophenotyping, namun dengan menentukan pola rearrangement gen
reseptor sel T (TcR) dengan teknik Southern blot atau teknik biologi
molekuler yang lain. Imunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan
dua tujuan yaitu menemukan antigen spesifik terhadap sel tumor dan
mengukur respon imun hospes terhadap sel tumor.
Sel tumor dapat ditemukan dalam sitoplasma. Ciri-ciri suatu tumor
dapat ditentukan dari sitoplasma, permukaan sel atau produk yang
dihasilkan/dilepasnya yang berbeda baik dalam sifat maupun dalam
jumlah dari orang normal. Petanda tumor mempunyai sifat antigen yang
lemah, dan adanya antibodi monoklonal telah banyak membantu dalam
imunodiagnosis sel tumor dan produknya. Sampai dengan sekarang,
imunodiagnosis kanker belum dapat dipraktekkan untuk menemukan
tumor dini, namun mungkin mempunyai arti penting diklinik dalam
memonitor progresi atau regresi tumor tertentu.
Pemeriksaan laboratorium
1. Penentuan monoklonalitas sel
Proliferasi monoklonal limfosit B dapat dinyatakan dengan
adanya sIg dan cIg monoklonal, namun mungkin juga dijumpai
imunoglobulin yang tidak lengkap yang hanya terdiri atas satu jenis
rantai-H atau satu jenis rantai-L. Identifikasi ini dapat dilakukan
dengan cara imunofluoresensi. Cara ini cukup sensitif dan mudah
dilakukan dan penafsiranpun tidak sulit, namun ada kalanya
hasilpenentuan monokolonalitas dengan cara ini meragukan atau
tidak memberikan kepastian. Dalam hal demikian diperlukan cara
lain yang lebih sensitif; salah satu diantaranya yaitu penentuan
DNA dengan rearrengement gen imunoglobulin monoklonal.
Penentuan DNA ini mempunyai kelebihan di atas pemeriksaan
lain sebab proliferasi monoklonal dapat dideteksi sekalipun tidak
ada penanda fenotip yang khas pada permukaan sel seperti
rantai-L kappa atau rantai L-lambda monokloonal.
2. Menentukan monoklonalitas imunoglobulin
Imunoglobulin monoklonal atau protein-M dapat dijumpai dalam
serum atau urin. Untuk identifikasi protein-M dalam cairan tubuh
umumnya diperlukan beberapa jenis test laboratorium, sebab
tidak ada uji tunggal yang dapat mendeteksi dan mengidentifikasi
semua kelainan imunoglobulin sekaligus.
Salah satu sifat protein-M yaitu mobilitas elektroforetik
yang sama dan terbatas dari molekul-molekulnya sehingga pada
elektroforesis molekul-molekul itu memupuk pada satu tempat dan
pada carik elektroforesis tampak sebagai pita yang sempit dengan
densitas yang tinggi. Pada scanning dapat dilihat suatu puncak
yang runcing dengan dasar sempit di daerah gamaglobulin yang
disebut M-spike. Elektroforesis dapat dilakukan sebagai penyaring
ada tidaknya protein-M pada penderita-penderita yang dicurigai.
Ada kalanya elektroforesis tidak memberikan hasil yang
diharapkan, misalnya M-spike kecil yang mungkin tertutup oleh
kadar komponen beta dan gamaglobulin yang meningkat. Rantai-L
monoklonal seringkali tidak tampak pada elektroforesis. IgD
dan IgE monoklonal jarang memicu M-spike demikan pula
protein-M pada heavy chain disease. sebab itu perlu dilakukan
pemeriksaan lanjutan. Identifikais protein-M harus dilanjutkan
dengan menentukan kelas imunoglobulin dan tipe rantai-L
dengan cara imunoelektroforesis dengan memakai antiserum
monospesifik. Pada imunoelektroforesis protein-M tampak
menunjukkan penebalan setempat, scooping, bulging, bifurkasi
atau distorsi pada garis presipitasi salah satu kelas imunoglobulin
dan salah satu rantai-L, kappa atau lambda. Distorsi semacam ini
tidak pernah tampak pada beberapa kelas imunoglobulin atau
rantai kappa dan lambda secara bersamaan. Penetapan kelas
imunoglobulin maupun tipe rantai-L perlu sebab masing-masing
kelas maupun tipe rantai-L menunjukkan prognosis yang berbeda.
Bila pada imunolektroforesis tampak distorsi pada rantai-L tanpa
distorsi pda IgG, IgA maupun IgM, IEP hendaknya dilakukan untuk
menetapkan adanya protein-M kelas IgD atau IgE. Cara yang sama
dapat diterapkan untuk menentukan protein-M dalam urin. Bila
elektroforesis menunjukkan M-spike namun imunoelektroforesis
dengan anti-kappa dan anti-lambda tidak menyatakan adanya
rantai-L monoklonal, perlu dipertimbangkan kemungkinan
adanya rantai-H monoklonal yang ada pada heavy chain
disease. Imunoelektroforesis kemudian dapat dilakukan dengan
memakai anti serum terhadap rantai-H
3. Imunofluoresensi dan flowcytometry
Imunoglobulin monokonal pada permukaan sel dalam sumsum
tulang atau darah tepi perlu dtentukan terutama bila diduga
ada mieloma nonsekretorik Protein-M non- sekretorik dapat
ditentukan dengan teknik imunofluoresensi mikroskopik maupun
flowcytometry. Dengan teknik ini dapat ditentukan monoklonalitas
populasi sel yang berproliferasi, dengan menentukan rasio
kappa/lambda. Pada keadaan normal rasio kappa/lambda
menetap sekitar 2:1. Pada proliferasi monoklonal terjadi produksi
berlebihan dari salah satu rantai-L, sehingga rasio kappa/lambda
berubah. Teknik flow cytometry lebih sensitif dan dapat mengukr
rasio rantai-L lebih tepat sebab jumlah sel yang dievaluasi dapat
beberapa ribu bahkan beberapa puluh ribu sekaligus. Barlogi
dan kawan-kawan yang melakukan teknik flowcytometry dengan
pewarnaan imunofluoresensi untuk mengevaluasi sel-sel dengan
Ig intrasitoplasmik monokoonal menyatakan bahwa metode ini
mampu mendeteksi sel plasma yang jumlahnya hanya 1% dari
populasi sel yang dihitung.
Penafsiran
Fenotip yang ditampilkan pada sel menyatakan asal-usul sel dan
stadium maturasinya. Penampilan PCA-1 pada permukaan sel menyatakan
limfosit B pada stadium diferensiasi lanjut seperti yang dijumpai pada
makroglobulinemia Waldenstrom. Sel yang mnampilkan PC-1 dapat
dipastikan sebagai sel plasma.
Monoklonalitas dipastikan dengna penampilan hanya salahs atu
rantai-L, yaitu kappa atau lambda menetap sekitar 2:1. Pad proliferasi
monoklonal terjadi produksi berlebihan dari salah satu jenis rantai-L
sehingga rasio kappa/lambda ini berubah.
Beberapa bentuk gemopati monoklonal dapat dijumpai. Pada mieloma
IgG, sekitar 75% penderita memproduksi rantai-L berlebihan yang
kemudian dieksresikan melalui urin sebagai protein Bence Jones, atau
dirombak. Protein-M dijumpai pada 99% penderita mieloma multipel. Pada
sebagian kecil penderita tidak dijumpai protein-M dalam serum walaupun
gejala klinik jelas menunjukkan gejala penyakit ini. Pada keadaan ini
mungkin sel plasma dapat membentuk imunoglobulin namun tidak mampu
mensekresikannya. Bentuk ini dikenal sebagai bentuk nonskretorik.
Sebanyak 50% protein-M merupakan IgG, 20% IgA sedang IgD kurang
dari 1%, dan sangat jarang dijumpai protein-M kelas IgE. Kira-kira 5%
protein-M merupakan krioglobulin yang bersifat mudah mengendap pada
suhu rendah dan larut kembali bila suhu ditingkatkan.
Jenis protein-M seringkali turut menentukan prognosis. Berbagaipene-
litian membuktikan bahwa penderita dengna IgG monoklonal mempu-
nyai prognosis yang lebih baik dibandingkan penderita dengan IgA mo-
nokonal. Penderita dengan protein Bence Jones dalam urin menunjukkan
keadaan lebih parah dibandingkan penderita tanpa protein Bence Jones,
dan dalam hal ini penderita dengna rantai-L lambda prognosisnya lebih
buruk dibandingkan penderita dengan rantai kappa. Pada 10-15% pen-
derita timbul amiloidosis yang dapat memicu gagal ginjal. Fibril
amiloid ternyata mengandung rantai-L sebagai komponen utama.
4. PENCEGAHAN
Imunisasi terhadap virus onkogenik diharapkan dapat mencegah
tumor yang diinduksi virus ini . Hal ini telah berhasil dilakukan
pada kucing untuk mencegah leukemia dan sarkoma. Pada manusia telah
pula banyak dilaporkan percobaan-percobaan imunisasi dengan dosis
subletal sel tumor yang replikasinya sudah dihambat, sel tumor yang
sudah diubah dengan enzim, ekstrak antigen dari permukaan sel tumor.
Hasilnya masih memerlukan evaluasi lebih lanjut.
5. IMUNOTERAPI
Dalam 20 tahun terakhir berbagai usaha telah dilakukan untuk
mengobati tumor dengan cara imunologik. Sampai sekarang cara itu
belum menunjukkan hasil efektif, baik yang diberikan sendiri atau yang
diberikan bersamaan dengan kemoterapi, radioterapi atau operasi.
Usaha ini diatujukan untuk memperoleh imunitas terhadap tumor
secara spesifik dengan memakai berbagai preparat antigen tumor
atau secara nonspesifik untuk membantu respon imun terutama
makrofag dengan berbagai limfokin seperti interferon, IL-2, dan tumor
necrosis factor (TNF) yang ditujukan terhadap regresi tumor.
Akhir-akhir ini telah digunakan lymphokine activated killer cells
(LAK). Sel ini diproduksi in vitro dengan jalan membiakkan sel
limfosit dari penderita (atau yang diperoleh dari tumor) dengan IL-2.
Selanjutnya limfosit ini diinfuskan kebali kepada penderita.
Usaha lain yang telah dilakukan antara lain dengan toksin seperti ricin
atau isotop radioaktif yang diikat dengan antibodi monoklonal tumor
spesifik yang dapat menghantarkan toksin atau bahan radioaktif ke sel
tumor. Efek imunotoksin ini masih perlu dibuktikan lebih lanjut.
.jpeg)
.jpeg)
